Системная склеродермия (ССД) - одна из частых причин легочной артериальной гипертонии (ЛАГ), которая обнаруживается у 10-15% больных ССД [1-4]. ЛАГ, возникающая при ССД, характеризуется существенно более неблагоприятным прогнозом, чем при идиопатическом варианте [5-9], и служит одной из основных причин смерти при ССД [10]. Терапия ЛАГ в настоящее время основывается на применении препаратов 3 группах, воздействующих на одно из основных звеньев патогенеза ЛАГ - дисфункцию эндотелия. К ним относятся простаноиды [11-13], ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа [14] и антагонисты рецепторов эндотелина (АРЭ) [15-17].

Бозентан, неселективный АРЭ типов А и В, в 3 рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) продемонстрировал свою эффективность у пациентов с ЛАГ [15, 16]. Бозентан был первым препаратом для лечения ЛАГ, зарегистрированным для применения у пациентов с ССД. При оценке долгосрочного прогноза на фоне терапии бозентаном показано существенное повышение выживаемости и увеличение времени до клинического ухудшения. Пероральный прием бозентана имеет существенное преимущество в способе введения по сравнению с внутривенными вариантами лечения и подтвержденную эффективность в монотерапии [18]. Кроме того, недавние исследования показали, что начало терапии ЛАГ с бозентана с добавлением в дальнейшем других препаратов не оказывало негативного влияния на долгосрочную эффективность лечения у пациентов с идиопатической ЛАГ [14, 19].

В Российской Федерации специфическая для ЛАГ терапия начала применятся с 2009 г., в отечественной периодике приводятся данные оценки ее эффективности у пациентов с идиопатической ЛАГ [20-22], однако длительных наблюдений пациентов с ЛАГ, ассоциированной с ССД (ЛАГ-ССД), получавших терапию бозентаном, в нашей стране в настоящее время нет [23]. В Российских рекомендациях по диагностике и лечению ЛАГ отсутствует алгоритм использования специфических для ЛАГ препаратов при тяжелых вариантах заболевания, ассоциированных с ССД [24, 25].

Целью настоящего исследования является оценка краткосрочной эффективности бозентана при ЛАГ, ассоциированной с диффузными болезнями соединительной ткани (ДБСТ), а также его влияние на выживаемость как при монотерапии, так и в сочетании с другими специфическими для ЛАГ препаратами.

В исследование включили 20 пациентов с ассоциированной с ДБСТ ЛАГ, госпитализированных в ФГБУ «НИИР им. В.А. Насоновой» РАМН в 2009-2013 гг. У всех пациентов были достоверные диагнозы ССД (n=18) или системной красной волчанки - СКВ (n=2). У 19 больных бозентан в качестве монотерапии был препаратом первого ряда. У одной пациентки с СКВ бозентан комбинировали с силденафилом, назначенным за 14 мес до включения в исследование. Перед включением все пациенты подписали информированное согласие, исследование одобрено ученым советом ФГБУ «НИИР им. В.А. Насоновой» РАМН. Бозентан назначали после проведения катетеризации правых отделов сердца (КПОС) в период, не превышающий 7 дней до включения в исследование.

Все пациенты получали стандартную терапию, включая диуретики, антикоагулянты и другие симптоматические препараты. Бозентан назначали в начальной дозе 62,5 мг/сут 2 раза в течение 4 нед, а затем 125 мг/сут 2 раза в день. Уровень трансаминаз оценивали каждые 2 нед в течение первых 2 мес, затем ежемесячно. Дозу бозентана при увеличении уровня трансаминаз уменьшали в соответствии с текущими рекомендациями [26].

Все пациенты с ССД были распределены в зависимости от кожных изменений на 3 группы (диффузную, лимитированную, висцеральную), согласно классификации Le Roy [27]. Кроме того, анализировали длительность заболевания с начала синдрома неРейно, с момента начала первого синдрома Рейно, длительность течения ССД до начала ЛАГ. У всех пациентов проводили оценку функциональных легочных тестов, включая определение форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ), общей емкости легких (ОЕЛ), диффузионной способности легких (ДСЛ), согласно общепринятым протоколам. Данные представлены в виде процента от ожидаемого значения [28]. Всем пациента проводили компьютерную томографию легких для исключения текущего интерстициального поражения легких, согласно принятым критериям [29]. Функциональный класс ЛАГ оценивали по шкале Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA) [28], тест с 6-минутной ходьбой (ТШХ) выполняли согласно рекомендациям Американского торакального общества с оценкой тяжести одышки по Боргу [30]. КПОС также выполнена с использованием стандартного протокола [31].

Исследования в динамике включали клиническую оценку, определение ФК по классификации NYHA, расстояние, пройденное при ТШХ, а также повторную КПОС после 16 нед терапии бозентаном.

Для сопоставления выживаемости между пациентами ЛАГ, получавшими и не получавшими терапию бозентаном, а также пациентами с ССД без ЛАГ использовали ранее описанную когорту из 20 пациентов с ЛАГ-ССД и группу из 70 больных ССД без ЛАГ, наблюдавшихся нами в период, когда терапия бозентаном в Российской Федерации была недоступна [32].

Все результаты представлены в виде абсолютных значений со стандартным отклонением при правильном распределении показателя и медианой с интерквартильным разбросом при неправильном. Сравнения между группами до и после лечения проводили с использованием критерия Вилкоксона. Различия признаков в двух группах анализировали с использованием непараметрических методов (критерия Манна-Уитни). Статистически значимыми считали различие при р<0,05. Для оценки выживаемости использовали метод Каплана-Майера. Результаты представлены в абсолютных значениях и процентах.

В исследование включили 20 пациентов с ДБСТ (18 - ССД, 2 - СКВ), у которых диагноз ЛАГ был подтвержден при КПОС. Средний возраст пациентов составил 49,1 года, преобладали женщины - 17. Клиническая характеристика и гемодинамические показатели на момент включение в исследование представлены в табл. 1.

Оценка эффективности бозентана после 16-недельной терапии. К 16-й неделе терапии исследование завершили 18 человек. Одна пациентка с ЛАГ-ССД IV ФК умерла через 10 нед лечения в связи с прогрессированием ЛАГ (легочный гипертонический криз), еще у 1 больной ССД бозентан был отменен через 4 нед из-за значительного повышения активности печеночных ферментов.

У 7 (35%) пациентов через 16 нед терапии отмечалось снижение ФК, по крайней мере на один класс, у 11 ФК остался прежним, без ухудшений. На этапе включения в исследование у 4 пациентов имелся IV ФК, у 10 - III ФК, у 6 - II ФК (рис. 1, а).

Динамика результатов ТШХ имела сходную тенденцию к увеличению с 298±140 до 375±94 м (р<0,002). Тяжесть одышки по шкале Борга за 16 нед терапии снизилась с 6,1 до 4,2 балла. У 14 из 18 пациентов увеличилось расстояние, пройденное при ТШХ, у остальных 4 (пациенты со II ФК осталось неизменным или уменьшилось (рис. 1, б).

Оценка гемодинамики через 16 нед проведена у всех 18 пациентов, окончивших исследование. В целом отмечалась достоверная положительная динамика по большинству показателей, оцениваемых при КПОС: снижение СрДЛА с 48,2±15,0 до 42,8±12,0 мм рт.ст. (p=0,002) (рис. 1, в) и ЛСС с 819±539 до 529±220 дин/с/см^–5 (p=0,003) (рис. 1, г).

Уровень биомаркеров также изменялся на фоне лечения больных ЛАГ. До лечения средний уровень мочевой кислоты (МК) составил 562±254 мкмоль/л, но после 16-недельной терапии бозентаном снизился до 469±194 мкмоль/л (р=0,006) (рис. 1, ж).

На фоне 16-недельной терапии только у 1 пациентки после 4-недельного приема отмечалось повышение уровней трансаминаз более чем в 10 раз, в связи с чем препарат отменен и пациентка исключена из исследования. После отмены препарата активность трансаминаз нормализовалась в течение 7 дней, АРЭ более не назначались. У 3 пациентов отмечалось эпизодическое повышение уровней трансаминаз не более чем в 2 раза, что не потребовало изменения дозы или отмены препарата.

У 5 пациенток отмечены «приливы», характеризующиеся гиперемией кожи лица, скуловых областей, спинки носа, носогубного треугольника и губ. Коррекция дозы препарата не потребовалась. Других нежелательных явлений за время 16 нед терапии не выявлено.

Исследование влияния бозентана на выживаемость пациентов с ЛАГ-ССД. Выживаемость пациентов, получающих терапию бозентаном, оценивалась с момента появления первых симптомов заболевания, как и в исторической контрольной группе, когда специфическая для ЛАГ терапия была недоступна. Анализировались годичная, 3- и 5-летняя выживаемость. Средняя длительность наблюдения достигала 45,4±26,3 мес, минимальная - 12 мес, максимальная - 99 мес. У 11 пациентов длительность наблюдения составила менее 5 лет (60 мес), из них 5 умерли. Из 5 умерших пациентов у 4 смерть наступила в результате прогрессирования ЛАГ, у одного развилась внезапно спустя 6 дней после хирургического вмешательства с общей анестезией.

Анализ выживаемости показал, что в группах пациентов с ССД без ЛАГ, исторического контроля ЛАГ-ССД без терапии специфическими для ЛАГ препаратами, ЛАГ-ССД на фоне терапии бозентаном годичная выживаемость составила 98,6, 87 и 100% соответственно. Достоверных различий выживаемости между группами не получено. При анализе 3-летней выживаемости различия были более очевидными: 81,7, 30,4 и 93,3% соответственно. Различия 3-летней выживаемости между группами больных исторического контроля ЛАГ-ССД без терапии специфическими для ЛАГ препаратами и ЛАГ-ССД на фоне терапии бозентаном были достоверными. Более существенными различия получены при анализе 5-летней выживаемости: 77,5, 4 и 72% соответственно. Достоверные различия выявлены между группами больных исторического контроля ЛАГ-ССД без терапии специфическими для ЛАГ препаратами и больными ССД без ЛАГ (р<0,001), а также ЛАГ-ССД на фоне терапии бозентаном (р<0,001). Различий по годичной, 3- и 5-летней выживаемости между группами больных ССД без ЛАГ и ЛАГ-ССД на фоне терапии бозентаном не было (рис. 2).

При анализе особенностей клинической картины и гемодинамики умерших пациентов обращает внимание, что все они в отличие от выживших страдали ССД и имели достоверно более высокий ФК до назначения терапии (p=0,02). Кроме того, у умерших пациентов прослеживалась тенденция к более низкой ДСЛ, расстоянию, пройденному при ТШХ, более высокому уровню МК, ДПП до начала терапии и ЛСС после проведения 16-недельного курса терапии. При этом СрДЛА и ЛСС до начала терапии бозентаном в двух группах больных не различались (табл. 2).

Неселективный АРЭ бозентан одобрен и широко используется в качестве лечения и препарата первого ряда при ЛАГ, обусловленной ДБСТ. Предшествующие краткосрочные РКИ [14, 33] подтвердили эффективность бозентана у пациентов с ЛАГ-ССД. Однако применение плацебо в длительных (более 1 года) РКИ рассматривается неэтичным, поэтому все исследования долгосрочной эффективности и влияния на выживаемость являются наблюдательными [18]. Применение препарата в них приближено к реальной клинической практике и не ограничивается критериями включения/исключения. В отечественной медицинской периодике имеются лишь единичные публикации о влиянии бозентана на клинико-гемодинамические показатели идиопатической ЛАГ [20-22], наблюдения за пациентами с ЛАГ-ССД сводятся к описанию единичных случаев [23]. Наше исследование - первое в Российской Федерации, подобное зарубежным наблюдательным программам. Нужно отметить, что учитывая сложности с обеспечением дорогостоящими препаратами в регионах проживания пациентов, при перебоях выдачи бозентана пациент госпитализировался в ФГБУ «НИИР им. В.А. Насоновой» РАМН для получения беспрерывного лечения. Это обусловлено тем, что при перерывах в специфической ЛАГ-терапии возможно резкое ухудшение состояния, вплоть до смерти, и реально оценить эффективность терапии в таких случаях не представлялось бы возможным.

В нашем исследовании мы наблюдали существенное улучшение ФК, СИ и ЛСС после 16 нед терапии бозентаном. Подобные результаты имелись в схожих исследованиях А. Joglekar и соавт. [34] у 23 пациентов с ЛАГ-ССД и М. Williams и соавт. [35] у 45 пациентов. Незначительное увеличение расстояния в ТШХ на 12 м, наблюдаемое после 4 мес лечения, было сопоставимо с увеличением на 3 м, наблюдавшееся в предшествующем РКИ после 16 нед терапии [33]. Действительно, достоверность увеличения расстояния в ТШХ обусловлена сокращением его на 40 м в группе плацебо [33]. Данный феномен авторы объясняют низкой специфичностью изменения расстояния в ТШХ у пациентов с ССД [36] и низкой чувствительностью при анализе краткосрочных исследований [37]. По нашим данным, изменения расстояния в ТШХ были более наглядными и достоверными (+77 м; р<0,002). Возможно, это обусловлено включением в исследование пациентов с ФК IV и тяжелым ФК III, при которых на фоне терапии увеличение расстояния более выражено, чем у пациентов с низким ФК.

Обращает внимание отсутствие достоверного уменьшения ДПП, что также может быть обусловлено преобладанием пациентов с более тяжелым течением заболевания и недостаточной для оценки этого показателя длительностью терапии (16 нед).

Нами оценена выживаемость пациентов с ЛАГ на фоне ДЗСТ при использовании АРЭ бозентана через 1, 3 и 5 лет. В данной работе не ставилось задачи определения клинических ухудшений, что подразумевает комбинацию других специфических для ЛАГ препаратов с бозентаном. Анализировалась общая выживаемость на фоне терапии, в которую входил бозентан, поэтому сравнивать наши результаты с результатами РКИ в данном случае реальной клинической практики неправомочно. Однако в литературе имеются современные данные о выживаемости пациентов с ЛАГ-ССД на фоне специфической для ЛАГ терапии. По данным французского регистра пациентов с ЛАГ-ССД [38], годичная, 2- и 3-летняя выживаемость составила 81, 64 и 52% соответственно. Американские исследователи приводят другие данные. Так, по результатам исследования PHAROS годичная, 2- и 3-летняя выживаемость достигала 93, 88 и 75% соответственно [39]. Различия связаны с методическими подходами и отбором пациентов: в первом исследовании представлены результаты реальной клинической практики, когда установление диагноза и назначение препарата не всегда происходит вовремя; второе исследование более было «рафинированным» - диагноз устанавливали на ранних стадиях с использованием скрининговых методик. По нашим данным, годичная, 3- и 5-летняя выживаемость составила 100, 93 и 72% соответственно. Различия с зарубежными исследованиями обусловлены тем, что выживаемость оценивалась с момента первых признаков заболевания, поскольку диагноз и соответственно терапия «запаздывали» в среднем на 21 мес, а разброс составил от 1 до 75 мес. Поскольку контрольная группа не получала специфическую для ЛАГ терапию, наша задача состояла в том, чтобы показать роль лечения АРЭ, назначенного на любом этапе заболевания. Некоторое возможное завышение выживаемости связано также с наличием в выборке 6 цензурированных случаев, в которых длительность наблюдения составила менее 5 лет.

Несмотря на кажущиеся оптимистичные результаты выживаемости, на момент выборки данных умерли 25% пациентов. Это были пациенты с тяжелым течением заболевания, преимущественно IV ФК со значительно меньшим исходным расстоянием при ТШХ и худшими гемодинамическими показателями (см. табл. 2). Ответ на 16-недельную терапию у них был менее адекватным, о чем свидетельствуют близкие к достоверным различия по снижению ЛСС в процессе лечения бозентаном. Обращает внимание, что, помимо полового диморфизма (из 18 больных ССД только 2 мужчин), мужской пол пациентов, как и при ССД [40], является фактором риска неблагоприятного прогноза - оба мужчины к моменту проведения выборки умерли.

У всех включенных в исследование пациентов продемонстрированы клиническая эффективность, улучшение гемодинамических показателей и уровня биомаркеров на фоне 16-недельной терапии бозентаном.

Спектр нежелательных явлений узок, отмена препарата вследствие гепатотоксичности проведена только у 1 пациентки. Необходим ежемесячный мониторинг уровней трансаминаз и проведение тестов на беременность у женщин репродуктивного возраста.

Оценка гемодинамики, особенно изменение ЛСС, после 16-недельной терапии имеет прогностическое значение; для уточнения параметров необходимы дальнейшие исследования.

Общая годичная, 3- и 5-летняя выживаемость пациентов с ЛАГ на фоне ДБСТ с момента начала ЛАГ составляет 100, 93 и 72% соответственно при лечении АРЭ и достоверно различается с исторической группой контроля - 87, 30 и 4% соответственно, в которой специфическая для ЛАГ терапия была недоступна. Исследование продемонстрировало, что выживаемость больных с ССД с ЛАГ и без нее при применении бозентана становится сходной.

Случаи смерти связаны с поздними диагностикой и назначением терапии, что обусловливает необходимость активного внедрения скрининговых программ для улучшения выживаемости пациентов с ЛАГ на фоне системных ревматических заболеваний.