Шкала прогнозирования неблагоприятных исходов у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, подвергшихся неотложному чрескожному коронарному вмешательству

В отношении больных с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST на электрокардиограмме - ЭКГ (ИМпST), современная тактика лечения которых четко определена, стратификация риска помогает корректировать тактику лечения в кратко- и долгосрочном периодах наблюдения. В настоящее время широкое применение в клинической практике нашли следующие шкалы оценки риска смерти у больных ИМпST: TIMI ST elevation (Thrombolysis In Myocardial Infarction) [1], CADILLAC (Controlled Abciximab and Device Investigation to Lower Late Angioplasty Complications) [2] и PAMI (Primary Angioplasty in Myocardial Infarction) [3]. Однако продолжается поиск новых факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений для больных данной категории. Помимо клинических показателей в современных исследованиях все чаще анализируют ангиографические особенности коронарного русла и различные факторы неспецифического воспаления и дисфункции эндотелия как прогностические факторы (ПФ) неблагоприятного прогноза ИМпST [4-6].

Цель исследования состояла в создании прогностической шкалы на основании комплекса клинических и лабораторных ПФ, обладающей высокой способностью прогнозировать развитие неблагоприятных исходов (НИ) в течение года наблюдения больных с ИМпST, подвергавшихся чрескожному коронарному вмешательству (ЧКВ).

В исследование включили 154 больных ИМпST, поступивших в клинику Кемеровского кардиоцентра. Исследование осуществляли после подписания информированного согласия пациента. Протокол исследования одобрен локальным Этическим комитетом учреждения. Диагноз ИМпST устанавливали согласно критериям ВНОК (2007 г.) и Европейского общества кардиологов (2007 г.) на основании клинических, электрокардиографических и биохимических характеристик этого заболевания. Критерием диагноза являлось повышение уровня биохимического маркера некроза миокарда в сыворотке крови (кардиоспецифичный тропонин Т) более 99-го процентиля эталонной контрольной группы, а также подъем сегмента ST с амплитудой >0,2 мВ в 2 или более соседних отведениях с V1 по V3 и с амплитудой >0,1 мВ в других отведениях на ЭКГ. Для оценки тяжести сердечной недостаточности (СН) использовали классификацию Killip. Среди нарушений ритма учитывали пароксизм фибрилляции-трепетания предсердий, частую желудочковую экстрасистолию, пароксизм желудочковой тахикардии, идиовентрикулярный ритм.

В анализ включали атриовентрикулярную блокаду II и III степени, полную блокаду левой или правой ножки пучка Гиса.

Согласно протоколу исследования критериями включения являлись реваскуляризация миокарда посредством имплантации стента в артерию, кровоснабжающую ишемизированную область («симптомосвязанную артерию» - ССА), в 1-е сутки развития симптомов ИМ; возраст 70 лет и моложе; отсутствие психических, тяжелых хронических (хроническая обструктивная болезнь легких, гепатит и цирроз печени, онкологические заболевания) и инфекционных заболеваний в анамнезе; при наличии сопутствующих хронических заболеваний - фаза ремиссии; подписание пациентом информированного согласия на участие в исследовании.

К критериям исключения относились отсутствие формирования ИМ к 1-м суткам наблюдения; многососудистое поражение коронарного русла; запланированное коронарное шунтирование.

Критерием деления на группы послужило наличие в течение 12±4 мес наблюдения коронарных осложнений (КО), таких как смерть, развитие повторного ИМ, повторные госпитализации по поводу нестабильной стенокардии. В 1-ю группу вошли 52 пациента, у которых наблюдалось развитие указанных НИ, во 2-ю группу - 102 пациента с ИМ без таковых.

В 1-е и 10-е сутки определяли уровни интерлейкинов (IL): IL-1α, IL-6, IL-8, IL-10, а также уровень α-фактора некроза опухоли (TNF-α), sP-селектина и sE-селектина количественным методом твердофазного иммуноферментного анализа с помощью набора Invitrogen Biosource («Invitrogen Corporation», США). Концентрации исследуемых показателей измеряли на иммуноферментном планшетном ридере Униплан («ПИКОН», Россия). С целью определения референтных уровней цитокинов исследовали кровь 20 добровольцев соответствующего возраста без признаков инфекционных и сердечно-сосудистых заболеваний.

Эхокардиографию проводили на ультразвуковом сканере ACUSON 128 XP/10 (США).

В 1-е сутки госпитализации проводили коронарографию на аппарате INNOVA 3100 (США). Все пациенты, включенные в исследование, подвергались чрескожной транслюминальной баллонной ангиопластике с имплантацией металлического сетчатого эндопротеза без лекарственного покрытия (стент «Driver») в ССА. Во всех случаях после имплантации стента регистрировалась проходимость артерии, соответствующая TIMI III.

Статистический анализ данных осуществляли с помощью пакета прикладных программ Statistica 6.0. Использовали проверку нормальности распределения количественных признаков. Для описания признаков с нормальным распределением применяли среднее (M) с указанием стандартного отклонения (s), для признаков с распределением, отличным от нормального, указывали медиану (Me) и квартильный размах (25-й процентиль; 75-й процентиль). Сравнительный анализ проводили с помощью непараметрического метода сравнения количественных признаков в двух несвязанных группах по критерию Манна-Уитни, а сравнение качественных признаков - по таблицам сопряженности с использованием критерия &khgr;² Пирсона и точного критерия Фишера. Для оценки влияния признака применяли однофакторный анализ с определением отношения шансов и 95% доверительного интервала (ДИ), а также логистический регрессионный анализ. Для выделения групп риска и сравнения прогностической эффективности новой шкалы использовали анализ с построением характеристических кривых (ROC-анализ, от англ. receive operative curve). Различия считали статистически значимыми при р<0,05.

Сравнительная характеристика групп пациентов по клиническим критериям представлена в табл. 1.

В качестве независимых факторов развития НИ в течение года при регрессионном анализе определены симптомы СН III-IV класса по Killip, курение в анамнезе, НРиП в 1-е сутки заболевания, уровень TNF-α в 1-е сутки заболевания, а также уровни IL-1α и sP-селектина на 10-е сутки заболевания, указанные в табл. 2.

Для расчетов использовали качественные признаки, поэтому количественные показатели кодировали по уровню медианы. Прогностически значимым признаком считали уровень TNF-α ≥4,5 пг/мл в плазме периферической крови на 1-е сутки развития ИМпST, уровень sP-селектина ≥152,8 нг/мл и IL-1α ≥0,69 пг/мл в плазме периферической крови на 10-е сутки заболевания.

В результате регрессионного анализа для каждого независимого прогностического признака получены значения относительного риска (ОР) с 95% ДИ. На основании полученных значений ОР каждому независимому прогностическому признаку присвоен вес, равный величине его ОР, деленному на 7, и разработана балльная система для подсчета риска развития КО (табл. 2).

Для практического использования шкалы определены пограничные значения суммы баллов, разделяющие пациентов на группы низкого, промежуточного и высокого риска развития КО с помощью ROC-анализа. В табл. 3 представлены чувствительность и специфичность оценки прогноза по новой шкале риска развития НИ у пациентов с ИМпST в течение года.

Признак с высокой специфичностью чаще дает истинный результат при наличии отрицательного исхода (обнаруживает отрицательные примеры, т.е. НИ). Специ­фичный диагностический тест выявляет больных с высоким риском развития КО при специфичности более 50%. Если специфичность приближается к 100%, то риск развития НИ считается очень высоким. Таким образом, при использовании приведенных выше независимых ПФ получены 3 группы риска развития НИ: I - группа низкого риска развития КО: 0-4 балла; II - группа среднего риска развития КО: 5-10 баллов; III - группа высокого риска развития КО: 11-18 баллов.

Частота развития НИ (в том числе случаи тромбоза стента, смертельные исходы - так называемые конечные точки) в течение года в зависимости от суммы баллов по новой шкале представлена на рис. 1.

В дальнейшем в ходе исследования проведена проверка работоспособности модели на независимой выборке 50 больных ИМпST.

Критерий &khgr;² полученной модели составил 46,9 при р<0,0001. Вероятность правильной классификации модели составила 89,6%. Для сравнения прогностической эффективности новой шкалы и известных шкал PAMI, CADILLAC и TIMI ST elevation построены ROC-кривые с оценкой площади под ними. У новой прогностической шкалы площадь под ROC-кривой составила 0,915 (0,829; 0,966), что превышает таковой показатель шкал PAMI (0,532), CADILLAC (0,658) и TIMI ST elevation (0,591) (рис. 2).

Полученная в ходе исследования шкала обладает высокой прогностической способностью для стратификации риска КО в течение года у пациентов с ИМпST, подвергавшихся экстренному ЧКВ. Ранее созданные шкалы для стратификации риска смерти и развития повторного ИМ у больных ИМпST - TIMI ST elevation [1] и шкала PAMI [2] включают только клинические прогностические признаки: возраст, наличие факторов риска развития ишемической болезни сердца или клинических проявлений стенокардии в анамнезе, показатели гемодинамики, класс СН по Killip, масса тела и изменения на ЭКГ, а также время от начала клинических проявлений до реваскуляризации миокарда менее 4 ч. Недостатком шкалы TIMI ST elevation является возможность определения только краткосрочного (30-дневного) прогноза течения заболевания у больных с ИМпST, в то время как оценка риска с помощью шкалы PAMI позволяет прогнозировать 30-днев­ную и 6-месячную смертность у пациентов после первичной ангиопластики ССА. Наиболее сходной с созданной в нашем исследовании шкале является шкала CADILLAC [3], разработанная для краткосрочного и долговременного прогнозирования смертельного исхода у больных ИМпST, подвергшихся ЧКВ. Помимо клинических данная шкала учитывает лабораторные ПФ (уровень гемоглобина крови и скорость клубочковой фильтрации) и ангиографические особенности коронарного русла (кровоток в ССА после процедуры и трехсосудистое поражение коронарных артерий).

Преимущество разработанной в нашем исследовании шкалы видится в повышение точности прогнозирования развития КО в течение года после оцениваемого события за счет введения таких ПФ, как уровни TNF-α, sР-селектина и IL-1α, неблагоприятная прогностическая роль которых доказана во многих исследованиях. Так, TNF-α и IL-1α - провоспалительные цитокины, способные усиливать экспрессию молекул адгезии, прокоагулянтную активность, индукцию синтеза цитокинов эндотелием [4, 5]. В ряде исследований показано, что TNF-α в основном продуцируется воспалительными клетками в периинфарктной зоне, а его повышенная экспрессия у больных с ИМ служит ПФ высокого риска развития КО [6]. IL-1α может способствовать дестабилизации атеросклеротической бляшки (АСБ) за счет увеличения прокоагулянтной активности эндотелия и нарушения метаболизма липидов, что ассоциируется с риском развития в стационаре КО у больных ИМ [7, 8]. Увеличение уровня sР-селектина в плазме крови наиболее выражено при тромботических состояниях, ассоциированных с массированной активацией тромбоцитов и повреждением эндотелия [9]. Предполагается, что повышенный уровень sР-селектина может быть связан с активацией эндотелиальных клеток в момент развития ИМ, а концентрация sP-селектина остается повышенной на протяжении 72 ч после возникновения острого КО. Указанная закономерность обусловлена активными процессами тромбообразования в месте дестабилизации АСБ, что не позволяет использовать уровень sP-селектина, определенный на 1-е сутки заболевания, для стратификации риска развития КО [10]. В нашей работе выявлен не только высокий уровень sP-селектина в острую фазу заболевания у всех больных с ИМпST, но и сохранение его на 10-е сутки после ЧКВ в группе больных с НИ.

Помимо лабораторных ПФ в разработанную шкалу вошли клинические факторы, зарекомендовавшие себя как факторы неблагоприятного прогноза в других шкалах оценки риска: курение, высокий класс СН по Killip III-IV, НРиП сердца, протекающие со значительным изменением частоты сердечных сокращений [11-14]. В шкалу не вошли показатели, характеризующие особенности коронарного русла, потому что, на наш взгляд, у большинства пациентов имелось однососудистое поражение коронарного русла, которое подверглось процедуре первичного ЧКВ.

При проверке работоспособности новой шкалы на независимой выборке больных с ИМпST нами установлена высокая прогностическая способность, которая была значительно выше, чем у сравниваемых шкал. Несмотря на высокую прогностическую способность, эта шкала имеет ряд ограничений для введения в широкую клиническую практику по сравнению с разработанными в последнее время прогностическими шкалами по данным российских исследований [15, 16]. Определение лабораторных показателей методом иммуноферментного анализа возможно не во всех клиниках, поскольку данный метод исследования является дорогостоящим и весьма затратным по времени, однако создание тест-систем для быстрого определения цитокинов и sP-селектина может решить эту проблему.

Для оценки риска развития НИ в течение последующего года у пациентов с ИМпST можно использовать разработанную нами прогностическую шкалу, включающую 6 прогностических клинических и лабораторных признаков: наличие СН по Killip (II-IV), курение в настоящее время и анамнезе, наличие НРиП в 1-е сутки заболевания, уровень TNF-α в 1-е сутки заболевания ≥4,5 пг/мл, уровни IL-1α и sP-селектина на 10-е сутки заболевания ≥0,69 и ≥152,8 нг/мл, соответственно.

Проведена балльная оценка каждого прогностического критерия. Для практического использования шкалы определены пограничные значения суммы баллов, разделяющие пациентов на группы низкого, промежуточного и высокого риска развития КО. Выполнена проверка работоспособности модели на независимой выборке больных ИМпST. Проведена сравнительная оценка прогностической эффективности новой шкалы и известных шкал PAMI, CADILLAC и TIMI ST elevation посредством построения ROC-кривых с оценкой площади под ними, которая продемонстрировала высокую прогностическую способность новой шкалы.