Зуд - неприятное ощущение, которое связано с желанием расчесывания. Он затрагивает поверхностный слой кожи, слизистые оболочки, верхние дыхательные пути и конъюнктиву [1]. Зуд может быть острым и, если продолжается дольше 6 мес, хроническим. Значение этого симптома для клинической практики, несмотря на то что он не угрожает жизни пациента, велико, так как зуд - одно из самых мучительных ощущений, которое можно сравнить только с болью. Даже небольшой, но хронический зуд может существенно осложнять жизнь пациента, приводить к нарушению сна, психическим расстройствам.
Для клинической оценки зуда и выбора терапии важно представлять его патогенез. Диффузный зуд вызывается стимуляцией специфических немиелинизированных С-волокон, в то время как в развитии ограниченного зуда участвуют нервные A-δ-волокна [2]. Нервные окончания, ответственные за зуд, имеют множество конечных ветвей на границе дермы и эпидермиса и располагаются над болевыми нервными окончаниями. Дистальные ветви этих немиелинизированных волокон оканчиваются в нижнем слое эпидермиса, возможно, в области дермоэпидермального соединения, где предположительно находятся «рецепторы зуда», однако их строение пока не установлено. Такие многофункциональные, т.е. реагирующие на механическое, термическое и химическое раздражение, рецепторы обнаружены только в коже, слизистых оболочках и роговой оболочке [3]. Ни в одной из других тканей организма человека зуд не возникает. Несмотря на схожее строение немиелинизированных С-волокон, отвечающих за зуд и боль, эти ощущения передаются различными C-волокнами, поэтому ощущение зуда не переходит в боль даже при интенсивной стимуляции рецепторов зуда. Кроме того, раздражение одних С-концевых волокон провоцирует зуд, других - боль; удаление эпидермиса приводит к невозможности вызвать зуд, но не боль; зуд вызывает расчесывание, а боль - щажение пораженной области; опиоиды провоцируют зуд, но устраняют боль. Иными словами, «боль всегда остается болью, а зуд - зудом» [4, 5].
Импульсы зуда передаются через С-концевые окончания в спинальные ганглии, где они посредством синапсов соединяются с зудоспецифическими вторичными нервными волокнами. После перекреста эти волокна продолжаются в переднебоковом спиноталамическом тракте и, проходя через таламус, заканчиваются в соматосенсорном участке коры головного мозга, в области постцентральной извилины [6]. Установлено, что зуд, провоцируемый гистамином, активирует участки коры головного мозга, обеспечивающие не только его ощущение и эмоциональные аспекты, но и дополнительную двигательную область, которая, как полагают, участвует в формировании расчесывания. Формирующийся при этом спинномозговой рефлекс, приводящий к расчесыванию, очень стоек, так как его происхождение аналогично врожденному сухожильному рефлексу. Эти данные о патофизиологии зуда объясняют, почему после устранения его причины, например дерматита, ощущение зуда может сохраняться длительно [7].
В развитии зуда участвует множество биологически активных веществ. Наиболее изучено значение гистамина. Принято считать, что он высвобождается тучными клетками и, воздействуя на С-концевые окончания нервных волокон, вызывает аксон-рефлекс, т.е. стимулирует высвобождение нейропептидов - «виновников» зуда. Однако гистамин - лишь один из нескольких химических медиаторов зуда, которые представлены далее [8].
Медиаторы зуда
1. Биогенные амины: гистамин, серотонин, допамин, адреналин, норадреналин, мелатонин.
2. Нейропептиды: субстанция P, нейротензин, вазоактивный интестинальный пептид, соматостатин, α- и β-меланоцитстимулирующий гормон, кальцитонин-ген-зависимый пептид, брадикинин, эндотелин, нейрокинины A и B, холецистокинин, бомбезин.
3. Эйкозаноиды: простагландины E1, E2, H2, лейкотриен B4.
4. Цитокины: интерлейкин-2, α- и β-фактор некроза опухоли, эозинофильные белки.
5. Опиоиды: мет-энкефалин, лей-энкефалин, β-эндорфин, морфин.
6. Протеолитические ферменты: триптазы, химазы, калликреин, папаин, карбоксипептидазы.
Для определения эффективной антимедиаторной противозудной терапии важно знать, какими биологически активными веществами вызывается зуд при том или ином заболевании. Например, гистамин в основном вызывает зуд при аллергических болезнях, в связи с чем блокаторы гистаминовых рецепторов являются неотъемлемой частью их терапии. Серотонин - ключевой компонент зуда при истинной полицитемии, уремии, холестазе и лимфоме; он также участвует в развитии зуда, вызванного применением морфина. Противозудное лечение при этих состояниях состоит из препаратов, подавляющих действие серотонина: ципрогептадина, пизотифена, пароксетина и ондансетрона [7].
В настоящее время не существует единой, общепризнанной классификации зуда. Наиболее известна классификация, предложенная в 2003 г. R. Twycross и соавт. [9] и основанная на учете нейропатофизиологических механизмов. Авторы классифицировали зуд в зависимости от его происхождения: кожный (пруритоцептивный - кожные нервы активируются пруритогенами в их сенсорных окончаниях); нейропатический, при котором зуд вызывается активацией соответствующих нейронов при их повреждении; нейрогенный (вызывается медиаторами, воздействующими на центры зуда в отсутствие повреждения нервов) и психогенный. Однако эта классификация имеет ограниченное значение для клинической практики, так как, во-первых, подразумевает определение зуда уже после того, как его причина, т.е. диагноз, установлена; во-вторых, при некоторых заболеваниях, например, атопическом дерматите (АД), холестазе в генезе зуда участвуют разные патогенетические звенья. В связи с этим в итоговом документе Международного форума по изучению зуда предложено различать зуд, используя клинические критерии. Выделяют 3 группы пациентов: 1- имеющие заболевания кожи (в том числе воспалительные); 2 - страдающие зудом в отсутствие поражения (воспаления) кожи; 3 - с зудом при тяжелых хронических зудящих дерматозах (например, prurigo nodularis). Кроме того, авторы документа выделяют 6 категорий болезней, сопровождающихся зудом: I - болезни кожи; II - системные заболевания (включая заболевания беременных и лекарственную болезнь); III - заболевания нервной системы и IV - психические. При наличии у больного нескольких причин зуда предложено обозначать его как V - смешанный и если причина не установлена - относить к категории VI - «другие» [10].
Наиболее часто зуд является одним из симптомов четко очерченной клинической картины различных заболеваний кожи, основные характеристики которых представлены в табл. 1.
Диагноз этих заболеваний должен устанавливаться совместно с дерматологом, однако представленная в табл. 2 краткая характеристика диагностических критериев помогает врачу определить начальный дифференциально-диагностический ряд болезней.
Особое внимание при обследовании больных с зудом кожи следует уделить детальному изучению анамнеза и тщательному физическому обследованию. При наличии у больного дерматита причина зуда очевидна, однако при этом необходимо обратить внимание на то, в каких областях кожи располагается воспаление, оценить возможность воздействия внешних факторов на кожу пациента. Данные анамнеза, которые позволяют предположить местную или внешнюю причину зуда, являются острое, в течение нескольких дней, начало, его ограниченность, наличие подобного у других членов семьи пациента, недавняя смена обстановки (например, путешествие), появление в окружении каких-либо новых химических веществ и т.д.
Существенное значение в диагностике имеет тщательное исследование кожи пациента. Отсутствие выраженных изменений кожи при наличии зуда всегда дает основание для поиска «системного» заболевания. Вместе с тем при наличии дерматита не следует однозначно полагать, что зуд связан с поражением кожи, поскольку оно может быть следствием расчесов, последующего инфицирования, применения наружных медикаментов. Более того, вторичные изменения кожи, связанные с ее расчесыванием и инфицированием, могут существенно изменять картину болезни, делая ее, на первый взгляд, нетипичной. Ярким примером служит осложненное течение чесотки, когда пациенты иногда неделями и даже месяцами наблюдаются и получают лечение с диагнозами: пиодермия, аллергический дерматит и т.д. Поэтому очень важно точно установить, что появилось вначале - зуд или сыпь? У пациентов с генерализованным зудом кожи при осмотре особое внимание нужно уделить пальпации лимфатических узлов, печени, селезенки.
Среди пациентов, обращающихся за помощью в связи с зудом кожи, у 10-50% при обследовании обнаруживают то или иное «системное» заболевание [11, 12]. К ним относятся хроническая почечная недостаточность (ХПН), различные болезни печени и желчевыводящих путей, истинная полицитемия и другие гематологические заболевания. Нередко зудом сопровождаются болезни, связанные с нарушением обмена веществ, эндокринопатии, злокачественные новообразования (табл. 3).
Правильная оценка зуда может стать ключом к диагностике некоторых заболеваний, симптомом которых он является [13]. При этом всегда следует помнить о том, что иные симптомы этой болезни могут быть слабо выраженными или отсутствовать. Особенно внимательно необходимо обследовать пациента, когда причина для зуда существует, например ксероз кожи, но этот зуд постоянен и рефрактерен к терапии. Таким образом, любой нетипичный зуд обязательно должен стать основанием детального обследования пациента и проведения дифференциального диагноза. В качестве иллюстрации этого положения можно привести следующие данные. До установления диагноза лимфомы Ходжкина у 30% пациентов отмечается выраженный, генерализованный, постоянный кожный зуд [14]. Такой зуд может также предшествовать появлению Т-клеточной лимфомы [15]. У ВИЧ-инфицированных пациентов часто отмечается зуд, который до установления диагноза расценивают как проявление нередко имеющихся при этом заболевании ксероза, себорейного дерматита, кандидоза, эозинофильного фолликулита [16]. У 25% пациентов с ХПН и у 86% больных, находящихся на гемодиализе, причиной приступов выраженного зуда, особенно летом, является уремия [17]. Определить круг дифференциального диагноза заболеваний, сопровождающихся зудом, помогут ключевые симптомы, представленные в табл. 4.
При подозрении на наличие у пациента «системного» заболевания целесообразно провести начальное лабораторное обследование в следующем объеме: общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и определением числа тромбоцитов, времени свертывания и кровотечения; биохимические показатели функции печени, включая определение концентрации альбумина в сыворотке крови; биохимические тесты функции почек; определение уровня глюкозы в крови; определение функции щитовидной железы; определение антител к ВИЧ; рентгенография грудной клетки; анализ кала для выявления скрытой крови и паразитов.
Дальнейшее обследование, если диагноз окончательно не установлен, проводится в зависимости от результатов начального исследования, клинической симптоматики при обязательном консультировании соответствующими специалистами.
Особым видом зуда является так называемый невропатический. В качестве модели «невропатического» зуда можно рассматривать зуд, который наблюдается в продромальном периоде опоясывающего лишая. Некоторые идиопатические виды локализованного зуда связаны с периферической невропатией. Ярким примером служит так называемый брахиорадиальный зуд, который связан с поражением спинного мозга. Это редкое заболевание, при котором отмечается зуд латеральной поверхности предплечья. С «невропатией» связывают также природу nostalgia paresthetica, при которой зуд ограничивается серединой спины. От тяжелого зуда страдают пациенты с опухолями спинного мозга и рассеянным склерозом [7, 18, 19]. Наиболее часто встречающиеся заболевания нервной системы, сопровождающиеся зудом, представлены в табл. 5.
Местное лечение зуда эффективно только при повреждении кожи, воспалении или ее сухости. Обычно используют наружные увлажняющие и смягчающие средства, восстанавливающие барьерную функцию кожи, в состав которых входят церамиды (керамиды), вода и жирные кислоты в определенном соотношении. Целесообразно использовать не обычное мыло, а специальное (для сухой кожи) или очищающие гели, муссы. Эти средства следует использовать так часто, чтобы полностью устранить сухость кожи. Следует также ограничить пребывание в воде (достаточно 15-20 мин), температура воды для купания должна быть не выше 35° С. При зуде не следует надевать синтетическую или шерстяную одежду (лучше использовать хлопковую), необходимо исключить вазодилататоры (например, напитки, содержащие кофеин, алкоголь). При недостаточной влажности воздуха можно использовать его увлажнители (особенно в зимнее время): оптимальная относительная влажность воздуха при сухости кожи составляет 50-60%. Пациентам следует также напомнить, что потоотделение, как правило, усиливает зуд.
К симптоматическим наружным противозудным средствам относятся охлаждающие (содержащие ментол и камфору) лосьоны, болтушки. Местные анестетики и антигистаминные средства для наружного применения в виде эмульсии, геля, крема или мази должны использоваться с осторожностью в связи с риском развития контактного дерматита. При наличии воспаления (дерматита) наиболее эффективными противовоспалительными препаратами являются наружные кортикостероиды и иммуномодуляторы (пимекролимус, такролимус). В этих случаях устранение воспаления помогает избавить пациента от зуда [20, 21].
Для лечения зуда при конкретных заболеваниях существуют специальные схемы, которые основаны на результатах доказательных исследований. Противозудное лечение входит в комплекс терапии, назначаемой соответствующим специалистом, поэтому детальное освещение его нюансов выходит за рамки данной лекции, однако знание некоторых подходов к лечению могут быть полезны всем врачам.
Установлено, что опиоидные антагонисты облегчают зуд, вызванный опиоидами, холестазом и, возможно, уремией. Селективный блокатор серотониновых рецепторов 5-HT
Зуд часто сопровождается психосоматическими расстройствами, тревогой, нарушением сна. В этом случае наряду с противозудной терапией применяются препараты, восстанавливающие психоэмоциональное состояние пациента. Так, доказано, что дневной анксиолитик адаптол в дозе 500 мг 2 раза в сутки на протяжении 3 нед эффективен для коррекции психоэмоциональной сферы и тревожных расстройств у больных с зудящими дерматозами, он также улучшает засыпание и нормальную продолжительность ночного сна, часто нарушенного у пациентов с хроническим зудом [23].
Терапевту наиболее часто приходится сталкиваться с зудом, обусловленным аллергическими и/или инфекционными заболеваниями, сопровождающимися поражением кожи и слизистых оболочек. При этих болезнях среди противозудных средств наиболее эффективны антигистаминные препараты (АГП), избирательно блокирующие гистаминовые рецепторы 1-го типа (Н
Особо следует отметить существование «мифа» о тахифилаксии в отношении всех АГП первого поколения. Считается, что их длительное применение сопровождается снижением терапевтического эффекта. Такое убеждение широко распространено среди врачей и пациентов и служит основанием для замены одного АГП другим спустя 1-2 нед терапии. Вместе с тем это мнение не имеет научно обоснованных доказательств, что установлено при углубленном исследовании описаний феномена тахифилаксии в литературе. Авторы полагают, что постулат о снижении эффективности АГП первого поколения при их длительном применении сформулирован много лет назад на основании результатов недостаточно контролируемых клинических исследований [30].
Выбор наиболее эффективного и безопасного АГП для лечения зуда представляет сложности, поскольку при сравнительном анализе эффективности и безопасности терапии не удается обнаружить АГП ни первого, ни второго поколений, который бы выделялся профилем эффективности и безопасности, превосходящим все остальные АГП. Это кажется удивительным, если учитывать большое число исследований, посвященных проблеме терапии зуда, существование препаратов различных химических групп и довольно выраженные различия в их фармакокинетике и фармакодинамике. Таким образом, в настоящее время выбор АГП остается эмпирическим. На него влияют научно обоснованные данные об эффективности и безопасности препарата при том или ином заболевании, стоимость терапии, приемлемость режима дозирования. Немаловажным критерием выбора АГП является также индивидуальное предпочтение препарата врачом и пациентом, основанное на собственном опыте [31].
Среди АГП особое место занимают производные хинуклидина: хифенадин (фенкарол) и сехифенадин (гистафен). Эти АГП формально относятся к АГП первого поколения, но по сути их нельзя строго отнести ни к первому, ни ко второму поколению. Обладая высоким сродством к рецепторам Н
Примером препарата, эффективного в лечении зуда как при респираторных, так и при кожных проявлениях аллергии, может служить хифенадин (фенкарол). Обычно фенкарол применяется у взрослых по 25-50 мг 2-4 раза в день. Его высокая противозудная активность доказана при лечении больных аллергическим ринитом (риноконъюнктивитом), хронической рецидивирующей и острой крапивницей, с отеками Квинке, кожными проявлениями пищевой и лекарственной аллергии, в том числе у детей (от 3 до 7 лет по 10 мг 2 раза в день; от 7 до 12 лет - по 10-15 мг 2-3 раза в день; старше 12 лет - по 25 мг 2-3 раза в день) [37, 38]. Более того, установлено, что при проведении длительных (до 30 дней) клинических исследований не наблюдалось тахифилаксии - снижения терапевтической эффективности фенкарола у пациентов, страдавших АД, хронической крапивницей. Это еще раз подтверждает спорность положения о формировании тахифилаксии при длительном лечении АГП [39]. Следует отметить, что хифенадин (фенкарол), в отличие от некоторых АГП второго поколения, не оказывает кардиотоксическое действие.
Другой препарат из группы хинуклидилкарбинола - сехифенадин (гистафен), который при приеме в дозе 50-100 мг 2-3 раза в день является высокоэффективным в лечении зудящих дерматозов, в том числе АД, неатопическом нейродермите, псориатической эритродермии, псориазе, микробной экземе, аллергическом дерматите, пруриго узловатом, красном плоском лишае, эксфолиативном дерматите, хронической рецидивирующей крапивнице. При этом, как и для хифенадина, не выявлено тахифилаксии при длительном (до 4 нед) применении препарата [28, 40-42]. Авторами этих исследований отмечен не только противозудный эффект сехифенадина, но и противовоспалительный - уменьшение выраженности лихенизации, везикуляции, эритемы, мокнутия. Есть также данные о том, что у больных, устойчивых к другим АГП, отмечался четкий эффект лечения гистафеном [38]. Благодаря выраженному противозудному эффекту сехифенадина он успешно применяется при сенильном зуде, который связан с атрофией и сухостью кожи, обусловленными возрастными изменениями обменных процессов и нейровегетативной регуляции ее функций [25].