Рожа относится к числу широко распространенных стрептококковых инфекций и занимает четвертое место в структуре общей инфекционной заболеваемости после острых респираторных, кишечных инфекций и вирусных гепатитов [1-3]. В последние годы исследователи регистрируют прогрессивное увеличение развития частоты геморрагического синдрома при первичном варианте рожи в сочетании с сопутствующей патологией.

Традиционно ведущая роль в осуществлении первичного гемостаза в инфекционной патологии отводится тромбоцитам, хотя известно, что в процессе агрегации тромбоцитов активно участвуют и эритроциты [4, 5]. Особое внимание уделяется дисфункции эндотелия и повышению активности фактора Виллебранда (ФВ) [3, 6]. Биохимические исследования состава крови при рожистом воспалении отличаются узконаправленным характером работ. Обнаружено следующее: умеренное повышение синтеза оксида азота (NO) при буллезно-геморрагической роже нижних конечностей, повышение концентрации NO в эритроцитах в острой стадии болезни, активация перекисного окисления липидов при частых рецидивах [7-14]. Поскольку рожа нижних конечностей наблюдается значительно чаще (67%), чем рожа лица (24%), то доминирующим объектом исследований служит воспалительный процесс на ногах [15-18].

Как показывает опыт, работа адаптационных биохимических механизмов (синоним: ферментативный гомеостаз) невозможна без участия белков системы гемостаза, которые на первом этапе помогают отграничить воспалительный процесс путем стаза кровеносных сосудов и микротромбирования, а на последующих этапах за счет фибринолиза способствуют утилизации из кровеносного русла продуктов воспаления. Известно, что биохимические ферменты и факторы свертывания работают синхронно, а некоторые индукторы гемостаза (фибриноген, α2-макроглобулин, гепарин) одновременно являются биохимическими ферментами и субстратами [19-21].

Из изложенного следует, что в современных условиях изучение биохимических сдвигов в крови целесообразно проводить с одновременным исследованием состояния плазменного, клеточного и сосудистого звеньев гемостаза. В нашем исследовании особый интерес уделен пациентам с первичной формой болезни и локализацией рожистого воспаления на голове.

Обследованы 23 пациента (15 женщин и 8 мужчин) в возрасте от 31 года до 78 лет с диагнозом «рожа лица, среднетяжелое течение». У 12 больных диагностирована эритематозная форма заболевания, у 6 - эритематозно-буллезная, у 2 - эритематозно-геморрагическая, у 3 - буллезно-геморрагическая. Эритематозная форма рожи лица встречалась чаще других форм - 52%. Первичная рожа лица диагностирована у 21 из 23 больных. Воспалительный очаг локализовался на лице у 9, на лице и ушной раковине - у 9; на лице, ушной раковине и волосистой части головы - у 5 больных. Рожа лица несколько чаще встречалась у женщин (65% случаев), чем у мужчины.

Фоновыми заболеваниями при роже лица были кожные болезни (заушный дерматит, стрептодермия, псориаз) у 9, хронические заболевания ЛОР-органов (отит, тонзиллит, ринит) у 7, сахарный диабет 2-го типа у 4 и хронический пародонтит у 4.

Пациенты находились на стационарном лечении в Инфекционной клинической больнице №2 Департамента здравоохранения Москвы. Проводились общепринятая антибактериальная и десенсибилизирующая терапия, местная обработка рожистой поверхности и физиопроцедуры (местно) согласно стандартам оказания медицинской помощи. Средний срок пребывания больных рожей лица в стационаре составил 8,4±1,6 дня.

Исследование биохимических показателей, белков сыворотки крови и системы гемостаза (плазменное, клеточное и сосудистое звено) проводили в начале заболевания (1-3-й день), в динамике (4-6-й; 7-9-й) и в периоде реконвалесценции - на 10-12-й день болезни. Агрегационную способность тромбоцитов и эритроцитов оценивали на агрегометре SOLAR AP 2110 (Беларусь) по методу G.V.R. Born (1962). В качестве индуктора агрегации тромбоцитов применяли аденозин-5'-дифосфат динатриевую соль (АДФ) фирмы «Reanal» (Венгрия) в концентрации 2·10–5 М; агрегации эритроцитов - 1% раствор протамина сульфата (ПС) «Эллара» и водный раствор лантанхлорида трехвалентного (150 мг LaCl3, на 100 мл Н2О). ФВ определяли мануальным методом (1982), реактив Ренам.

Содержание биохимических субстратов (общий белок, альбумин, мочевина, креатинин, глюкоза, холестерин; липопротеиды высокой и низкой плотности, триглицериды, прямой и непрямой билирубин, кальций, магний, фосфор, железо) и активность ферментов сыворотки крови (лактатдегидрогеназа - ЛДГ, гидроксибутиратдегидрогеназа - ГБД, креатинфосфокиназа - КФК и ее фракция МВ - MB-КФК, γ-глутамилтранспептидаза - ГГТ, щелочная фосфатаза - ЩФ, аспартатаминотрансфераза - АсАТ, аланинаминотрансфераза - АлАТ, α-амилаза) определяли спектрофотометрическим способом на анализаторe Beckman Coulter (США). Белковые фракции в сыворотке крови изучали электрофоретическим способом на агарозном геле (анализатор HYDRASYS, «Sebia», Франция). Концентрацию С-реактивного белка (СРБ), трансферрина, церулоплазмина и гаптоглобина (иммунотурбодиметрическим методом) в сыворотке крови определяли на анализаторе HITACHI 902 («Roche», Япония). Содержание в плазмы крови фибриногена по методу Клаусса, D-димера (DД) и антитромбина III (АТ-III); показатели коагулограммы (протромбиновое время - ПТ, международное нормализованное отношение - МНО, протромбиновый индекс (ПИ) по Квику, активированное частичное тромбиновое время - АЧТВ, тромбиновое время - ТВ) оценивали турбодиметрическим способом на автоматическом коагулометре ACL ELITE PRO («Instrumentation Laboratory», США).

Контрольную группу составили 30 здоровых лиц в возрасте от 24 до 50 лет в равном соотношении мужчин и женщин.

Для статистической обработки полученных данных использована программа PASW Statistics 18. В таблицах используются следующие обозначения: M - среднее арифметическое значение; s - стандартное отклонение; min - наименьшее; max - наибольшее значение исследуемого показателя.

Самый чувствительный и простой в техническом исполнении тест оценки степени воспалительного процесса при роже был и остается СРБ. Его динамика четко коррелирует со скоростью обратного развития клинической картины рожи и меняется не на проценты, а в разы (рис. 1).

Повышение уровня в сыворотке крови других белков острой фазы воспаления (фибриноген, орозомукоид) хронологически запаздывает, менее наглядно и убедительно, чем СРБ.

При роже развивается синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС). Клинические проявления синдрома ДВС - геморрагические элементы по васкулитно-пурпурному типу кровоточивости (согласно классификации З.С. Баркагана) в области воспалительного очага на лице, ушной раковине и волосистой части головы выявляются как геморрагические формы рожи лица в каждом пятом случае (22%). Модулятором развития синдрома ДВС при роже служит сосудистая стенка и эритроцитарное звено (табл. 1).

ФВ увеличен на 30% в течение всего периода наблюдения: при поступлении - 190,6%, в динамике - 181,8 и 174% (контроль 150,4%). Этот показатель остается высоким в течение всего периода наблюдения, что отмечают и другие исследователи [3, 6].

При поступлении в 2,5 раза увеличен уровень фибриногена в плазме, он нарастает в динамике (4-6-й день) с 5,9 до 6,62 г/л. Синхронно с ним увеличивается содержание в плазме DД со 118 до 337 нг/мл. Укорочено ТВ на 1-й неделе болезни (12,2 - 11,2 с, контроль - 15 с). Тромбоцитарное звено тоже задействовано в патологическом процессе, но характер изменений в нем быстропроходящий. Агрегационная активность тромбоцитов на 1-3-й день болезни снижена до 53%, затем быстро восстанавливается.

Только у 1 пациентки с эритематозно-буллезной рожей лица в динамике 4-6-го дня болезни отмечалась более грубая картина синдрома ДВС: существенное изменение характеристик гемостаза с удлинением показателей свертывания (фибриноген 1,29 г/л; DД 2000 нг/мл; МНО 1,81; АЧТВ 51,2 с), снижением числа тромбоцитов до 191·10⁹/л и агрегации до 18%. Лабораторные признаки уменьшения количества (51·10⁹ и 206·10⁹/л) и функциональной способности тромбоцитов (25,9 и 14,6%) наблюдались в этот же период еще у 2 пациентов с эритематозной и у одного - с эритематозно-геморрагической формой рожи лица. Лабораторные признаки дисфункции тромбоцитов: число тромбоцитов (184; 51; 206·10⁹/л), агрегационная способность (18,3, 25 и 14,6%) благополучно разрешались к 12-му дню болезни.

В группе больных рожей лица в отличие от тромбоцитарного звена регистрировались снижение агрегационной активности эритроцитов на индукторе ПС (46,5 и 45,6%, контроль - 60%) и существенное повышение агрегации на индукторе LaCl3 до 97,2 и 90,5% (контроль 73%). Одновременно повышалась скорость оседания эритроцитов (до 60 и 85 мм/ч у отдельных пациентов) и в сыворотке увеличился уровень общей ЛДГ, в отличие от фракций ЛДГ1-2 (ГБД), богато представленной в эритроцитах (см. табл. 1; табл. 2).

Снижение уровня фибриногена до 4,74 г/л, DД до 117 нг/мл и нормализация показателей гемостаза совпадает по срокам с биохимическим начала реконвалесценции - 7-й день болезни.

В динамике исследуемых показателей сыворотки крови (стандарт биохимического паспорта) наблюдается заимствование аминокислот из тканей через канал ГГТ: увеличивается активность фермента с 24,8 МЕ/л (в начале заболевания) до 42,2 и затем до 62,9 МЕ/л в динамике 4-6-й и 7-9-й дни болезни соответственно. Заимствование аминокислот необходимо для устранения белковой диспротеинемии и активации метаболических процессов (в первую очередь усиления переаминирования). Организм удерживает общий белок у нижней границы нормы: 73,2- 2,7 г/л. Только к 10-12-му дню (период реконвалесценции) уровень белка достигает нижней границы нормы - 74,7 г/л. Картина тотального угнетения метаболизма (гипоферментемия по АсАТ, АлАТ, КФК, ЩФ) резко меняется на 7-9-й день болезни (см. табл. 2).

На фоне достаточного количества субстратов (стабильные уровни общего белка и альбумина) запускается глюкозоаланиновый шунт: уровень АлАТ с 7,0 МЕ/л (1-3-й день) и 12,7 МЕ/л (4-6-й день) увеличивается в 2 с лишним раза - 28,4 МЕ/л на 7-9-й день болезни. Усиление глюконеогенеза проявляется закономерным повышением содержания глюкозы в крови. Клиницистам, знакомым с рожей, такая гипергликемия в биохимических анализах известна. Повышение уровня глю­козы с 4,9 ммоль/л (1-3-й день) при поступлении; 5,7 ммоль/л в динамике (7-9-й день), 5,7 ммоль/л (10-12-й день) в фазе реконвалесценции отличается кратковременностью, обратимостью и отсутствием связи с развитием сахарного диабета. При переключении обменных потоков с катаболической направленности на процессы анаболической направленности увеличивается метаболическая составляющая синтеза: в первую очередь глюкозы, а затем и высокоспецифичных белков. Таким образом, при роже лица адаптационная гипергликемия является следствием «переключения» метаболических потоков на процессы синтеза, а двукратный рост активности АлАТ на 7-9-й день болезни (что составляет 223% от уровня 4-6-го дня) - биохимическим индикатором точки начала выздоровления. Этот же механизм объясняет транзиторное повышение уровня мочевины в крови в конце 1-й и в начале 2-й недели болезни. Одновременно с активностью АлАТ в эти же сроки в крови в 5 раз увеличивается содержание церулоплазмина: с 25,7 до 135 мг/л. Церулоплазмин оказывает мощное антиоксидантное действие и его повышение по времени совпадает с началом выздоровления на 7-9-й день болезни (см. табл. 2).

Уровень ЛДГ при поступлении повышен - 160% от нормы, на 4-6-й день - 220%, на 7-9-й и 10-12-й дни - 178% от контрольных значений. Поражение эритроцитарного звена при роже лица прослеживается не только по динамике активности ЛДГ. Повышенная «хрупкость» эритроцитов и склонность к спонтанному гемолизу проявляется лавинообразной реакцией разрушения и склеивания эритроцитов с образованием крупных конгломератов при добавлении LaCl3 в специальных агрегационных тестах (рис. 2).

Механизм агрегации, индуцированной LaCl3, основан на образовании мостиков между отрицательными зарядами карбоксильных групп сиаловой кислоты на мембране эритроцитов и положительными зарядами молекулы агреганта. Наблюдается конформационная перестройка эритроцитов: они утрачивают дисковидную форму, превращаются в стоматоциты, легко «склеиваются» друг с другом и образуют крупные конгломераты, быстро оседающие на дно пробирки. В то же время введение другого индуктора - 0,1% раствора ПС вызывает образование меньшего количества эритроцитарных «хлопьев» в пробирке (см. рис. 2). Растянутый во времени, линейный профиль ПС - индуцированной агрегационной кривой, заметно отличающийся от профиля LaCl3 агрегации, можно объяснить механизмом «конкурентного вытеснения» белками ПС «воспалительных белков», ранее адсорбированных на мембране клеток и как шубой облепивших эритроциты.

Нейраминидаза β-гемолитического стрептококка (β-ГС), лишая поверхность эритроцита отрицательного заряда, изменяет его морфологические свойства и функциональные способности. Клинические проявления этого процесса - множественные геморрагии в очаге рожистого воспаления. Геморрагические высыпания у больных рожей соответствует васкулитно-пурпурному типу кровоточивости (согласно классификации З.С. Баркагана, 1980) и развиваются при наличии синдрома ДВС. Лабораторные признаки синдрома ДВС установлены у всех больных рожей, хотя клинические геморрагические проявления имелись всего в 22% случаях. Снижение числа и агрегационной способности эритроцитов при роже лица менее заметно, чем при роже нижних конечностей [22]. Выраженное снижение числа (3,87·10¹² и 3,4·10¹²/л) и агрегационных свойств эритроцитов (до 20% на ПС и до 18% на LaCl3) с одновременным увеличением COЭ до 26 мм/ч в динамике 4-6-го, 7-9-го дней болезни наблюдалось всего у двух больных, что достоверно реже, чем при роже нижних конечностей [22].

Название возбудителя - β-ГС, указывает на основной вектор его патогенности, и если «нейраминидазный» эффект β-ГС реализуется на уровне мембраны эритроцита, то действие никотинамидадениндинуклеотидазы (НАДазы), выделяемой β-ГС, направлено «в самое сердце» биоэнергетики человека. НАДаза обладает способностью разрушать коферменты всех Ox-Redox-ферментов, угнетать процессы тканевого дыхания и метаболизма. При этом страдает вся биоэнергетика человека, так как блокируются процессы нормального окисления белков, жиров и углеводов [23, 24]. Как показывают ранее проведенные исследования, при роже нижних конечностей наиболее уязвимыми к действию НАДазы оказываются эритроциты [22]. Эритроциты являются не только транспортной системой переноса кислорода, звеном гемостаза и мощным барьером детоксикации, но и системой обменных процессов в кровеносной ткани. Известно, что метаболон (надмолекулярный комплекс ферментов цикла трикарбоновых кислот, или цикла Кребса) функционирует не только на внутриклеточном уровне - в митохондриях, но и способен работать на мембранах клеток, в частности на поверхности эритроцитов [25, 26]. Это позволяет лучше понять, почему в лабораторных тестах в динамике 1-й недели болезни продолжает снижаться содержание эритроцитов, растет СОЭ и неизмененные (!) эритроциты в большом количестве выходят с мочой. Можно полагать, что в силу угнетения обменных процессов на мембранах клеток страдает не только агрегация клеток и микроциркуляция, но и обменные процессы в уникальной тканевой среде - в крови. Угнетение метаболизма с поражением эритроцитарного звена также подтверждается снижением в сыворотки крови содержания белков, участвующих в обмене железа, трансферрина и гаптоглобина при поступлении - 1-3-й день болезни (см. табл. 2). Следует отметить, что на 7-9-й день (начало реконвалесценции) уровень гаптоглобина достигает максимума - 59,2 г/л, также как и содержание железа в сыворотке крови - 30 мкмоль/л.

Изменения в системе гемостаза и в биохимических показателях у пациентов с рожей лица менее выражены, чем при роже нижних конечностей. Феномен тотального угнетения метаболизма позволяет лучше понять клинические особенности современного течения рожи: трансформацию эритематозно-геморрагических форм рожи в более тяжелые - буллезно-геморрагические формы, медленную эпителизацию зоны поражения и присоединение вторичной инфекции, что особенно убедительно выявляется при рожистом воспалении на ногах.

Быстрая нормализация уровня СРБ позволяет по-прежнему рекомендовать этот простой и высокочувствительный тест для наблюдения за обратным развитием рожистого воспаления и контроля за эффективностью лечения.

Начало реконвалесценции согласно биохимическим результатам начинается на 7-й день болезни и совпадает по срокам с периодом восстановления показателей гемостаза.

Благодарности

Автор выражает глубокую признательность канд. биол. наук, старшему научному сотруднику клинического отдела ЦНИИ эпидемиологии О.С. Астриной за помощь в работе на агрегометре SOLAR AP 2110; канд. мед. наук, научному сотруднику ЦНИИ эпидемиологии Н.И. Алешиной за работу по определению ФВ в контроле и у больных рожей; д-ру мед. наук, главному научному сотруднику ФГБУ «НИИ общей патологии и пато­физиологии РАМН» И.М. Рослому за консультации по биохимическим результатам, а также канд. мед. наук, зав. экспресс-лабораторией Инфекционной клинической больницы №2 Москвы Т.Н. Молотиловой и канд. мед. наук, зав. отделением рожи ИКБ №2 С.А. Потекаевой за организационную поддержку данного исследования.