Влияние эритропоэтина и его комбинации с гипоксической барокамерной тренировкой на клинико-функциональные проявления при хроническом гломерулонефрите

В современной медицине проблемы лечения хронического гломерулонефрита (ХГН) все чаще рассматриваются в связи с неуклонным прогрессированием заболевания вплоть до наступления терминальной стадии почечной недостаточности. В стадии снижения функции почек при ХГН существенно повышается риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). При этом доказано, что ведущая роль отводится снижению концентрации гемоглобина (Hb) как в преддиализном, так и диализном периоде [1-3]. Установлено, что снижение концентрации Hb на 1 г/дл ассоциируется с ростом смерти от ССЗ более чем на 18% [4, 5]. Коррекция анемии с использованием препаратов эритропоэтина (ЭПО) независимо от стадии хронической болезни почек (ХБП) позитивно влияет на течение заболевания [6].

Несмотря на проведение антианемической терапии достижение целевых уровней Hb у лиц с ХБП остается одной из наиболее сложных проблем в клинической нефрологии. В связи с этим представляет интерес возможность использования гипоксической барокамерной тренировкой (ГБТ) в коррекции почечной анемии. Предпосылками к этому могут служить результаты исследований отечественных ученых по изучению физиологических аспектов адаптации человека к горным условиям [7]. О наличии стимуляции эритропоэза у постоянных жителей высокогорья свидетельствуют исследования ряда авторов, которые выявили гиперплазию эритроидного ростка костного мозга [8]. Многолетние исследования доказали, что гипоксия является важнейшим стимулятором и регулятором образования ЭПО. Эти результаты послужили основанием для успешного использования высокогорной климатотерапии при лечении различных форм анемии, а также гипертонической болезни [9], бронхиальной астмы [10].

К настоящему времени проведены исследования по изучению влияния гипокситерапии на течение заболеваний внутренних органов [11-13]. Однако вопрос применения гипоксических тренировок у больных с ХГН при развитии анемии изучен недостаточно. Поиск и внедрение новых методов лечения, особенно немедикаментозных, является актуальным.

Цель исследования - оценить эффективность лечения нефрогенной анемии у лиц с ХГН при использовании препаратов ЭПО и его комбинации с ГБТ.

Исследование проведено на базе нефрологического отделения Национального центра кардиологии и терапии им. акад. Мирсаида Миррахимова (Бишкек, Киргизская Республика). На предварительном этапе проводили скрининговое обследование больных с ХГН с верификацией диагноза, оценкой показателей красной крови и тяжести ХБП для отбора пациентов в исследование в соответствии с критериями включения/исключения. Протокол исследования одобрен этическим комитетом КГМА им. И.К. Ахунбаева. Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании.

Диагноз ХГН устанавливали на основании критериев, предложенных И.Е. Тареевой [14]. Анемию выявляли на основании критериев KDIGO (рекомендации по диагностике, клиническому ведению и лечению анемии у пациентов с ХБП), разработанных в 2012 г. [15]. Таким образом, в исследование включали лиц с хронической почечной недостаточности (ХПН) с уровнем Hb менее 130 г/л, у мужчин и менее 120 г/л у женщин после двукратного измерения концентрации Hb. Критериями исключения из исследования были сахарный диабет, сердечная недостаточность, эссенциальная артериальная гипертония, системные заболевания соединительной ткани, заболевания крови и печени, терминальная стадия ХБП, наличие противопоказаний к назначению ЭПО и/или ГБТ.

В итоге после предварительного отбора в исследование включили 63 больных в возрасте от 17 до 66 лет (средний возраст 37,1±13,3 года): из них 11 с латентным, 23 с гипертоническим, 15 с нефротическим и 14 со смешанным типами ХГН.

Всем больным исходно и в динамике проведено общеклиническое обследование с измерением антропометрических показателей и артериального давления (АД). Лабораторные исследования включали определение уровня Hb в крови, количества эритроцитов с измерением объемных показателей (диаметр и средний объем эритроцитов - MCV, средней концентрации гемоглобина в эритроцитах - MCHC), числа ретикулоцитов, гематокрита (Ht), концентрации железа, фибриногена, С-реактивного белка (СРБ) и креатинина в сыворотке крови, скорости клубочковой фильтрации (СКФ), а также суточной протеинурии. Для оценки СКФ использовали метод Реберга-Тареева. Для качественной оценки белка в моче применяли 20% сульфосалициловую кислоту. При положительном результате определяли количественное содержание белка в суточной моче с помощью 3% сульфосалициловой кислоты на фотокалориметре КФК-2. Клиническая характеристика больных представлена в табл. 1.

Все пациенты получали стандартную нефропротективную терапию. Кроме того, пациенты 1-й группы (n=31) получали препарат ЭПО (эпоэтин-β, рекомбинантный эритропоэтин-β человека) в начальной дозе 20-50 МЕ/кг 3 раза в неделю с подбором дозы до достижения целевого уровня Hb. Во 2-й группе 32 пациента получали курсы ГБТ в сочетании ЭПО в более низких дозах (20-50 МЕ/кг 1 раз в неделю). В обеих группах после достижения целевого уровня Hb проводили подбор индивидуальной поддерживающей дозы ЭПО в течение всего периода наблюдения. Барокамерные тренировки проводили ежедневно (кроме выходных дней). До и после каждого сеанса гипоксической тренировки оценивали общее самочувствие, ЧСС, числа дыханий (ЧД), АД, насыщение артериальной крови кислородом. Курс ГБТ в условиях многоместной медицинской гипобарической барокамеры проводили по стандартной методике [16]. Длительность лечения составила 10 сеансов (подъемов). Каждый лечебный сеанс состоял из подъема (7-10 мин), пребывания на «высоте» (70 мин) и спуска (7-10 мин). Для уточнения переносимости гипоксии подъем пациентов осуществляли со скоростью 5-6 м/с, в 1-й день до 1000 м. В последующем ежедневно прибавляли по 500 м до конечной высоты 3200 м. Все последующие сеансы проведены на высоте 3200 м над уровнем моря (600 мм рт.ст). Спуск осуществляли со скоростью 4-5 м/с. Пациенты с исходно низким уровнем железа в сыворотке крови в обеих группах также получали препараты железа в дозе 200 мг/сут.

Проспективное наблюдение за пациентами осуществляли в течение последующих 12 мес. Контроль показателей красной крови в обеих группах проводили на 10-й день, а затем через 1, 3, 6 и 12 мес наблюдения. Кроме того, пациенты обеих групп подвергались коррекции нефропротективной терапии.

Статистическую обработку данных выполняли с помощью пакета прикладных программ Statistica 6.0. Значимость различий между группами оценивалась с помощью непарного критерия t Стьюдента (для переменных с нормальным распределением) и теста Манна-Уитни (для переменных с непараметрическим распределением). Сравнение данных в динамике проводили с помощью парного критерия Стьюдента t и критерия Вилкоксона. Данные представлены как среднее ± стандартное отклонение для переменных с нормальным распределением и как медиана (25-й процентиль; 75-й процентиль) для переменных с непараметрическим распределением. Различия считали статистически значимыми при p<0,05.

Исходно пациенты обеих групп по клинико-лабораторным показателям, включая параметры функции почек и красной крови, не различались (см. табл. 1). Через 1 год (табл. 2) параметры гемодинамики у пациентов 1-й группы оставались без существенных изменений.

У пациентов 2-й группы (табл. 3) наблюдалось тенденция к снижению как САД, так и ДАД.

При сравнении показателей красной крови у пациентов обеих групп через 1 год (табл. 4) отмечено, что у лиц, получавших комбинированное лечение, уровень Нb, Ht достоверно выше, чем при стандартной терапии препаратом ЭПО.

У 23 (74,1%) пациентов, получавших препарат ЭПО, отмечалось достижение целевого уровня Hb, тогда как во 2-й группе уровень Hb достигнут у 28 (87,5%). Выраженных осложнений при использовании обоих видов/режимов терапии не отмечено.

В последние годы вырос интерес к определению роли анемии в прогрессировании ХБП. Так, анемия повышает риск прогрессирования ХБП. Снижение уровня Hb на 1 г/дл повышает на 11% вероятность наступление терминальной стадии ХБП [17, 18]. В то же время коррекция анемии замедляет течение нефропатии, что также показано в рандомизированных контролируемых исследованиях [19]. Добавление препаратов ЭПО в традиционную терапию при ХБП сопровождается улучшением функционального состояния почек, удлиняя додиализный период. Данный эффект препаратов ЭПО в современной нефрологии, упоминаемый как плейотропный, в том числе подавляет фибротические процессы в почках [20].

Применение рекомбинантного ЭПО при ХБП является «золотым стандартом» для ранней коррекции ренальной анемии, поскольку она является типичной формой эпоэтиндефицитной анемии. В нашем исследовании выбор эпоэтина β как типичного представителя стимуляторов эритропоэза обусловлен сведениями о широком спектре фармакотерапевтических эффектов и безопасности препаратов данной группы. Механизм действия ЭПО аналогичен механизму действия эндогенного гормона ЭПО, который является стимулятором эритропоэза. Взаимодействие ЭПО на рецепторном уровне с эритроидными клетками-предшественницами в костном мозге способствует их пролиферации и дифференцировке, препятствует их апоптозу [21].

Антианемический эффект препаратов ЭПО заключается в быстрой нормализации содержания Hb и Ht, что нашло подтверждение в нашем исследовании. Указанные сдвиги также обнаружены при сочетанном применении эпоэтина β с ГБТ. Однако обращает внимание, что увеличение количества эритроцитов достигнуто только в группе, получавшей одновременно ГБТ, и это согласуется с результатами других исследований. Так, ранее показано, что применение гипокситерапии в качестве нефропротективной терапии у лиц с ХГН сопровождалось улучшением показателей красной крови [22]. В последние годы доказано, что гипоксия независимо от происхождения способна усилить выработку ЭПО перитубулярными клетками нефрона. При этом в ответ на гипоксию клетками почек продуцируется универсальный фактор транскрипции генов, вырабатывающийся в условиях дефицита кислорода - фактор, индуцированный гипоксией (hypoxia inductor factors - HIF) [23]. Первоначально HIF открыт как транскрипционный активатор эритропоэза [24]. HIF является гетеродимером, состоящим из двух субъединиц - альфа (HIF-1α и HIF-2α) и бета (HIF-1β). Из них наиболее специфичным для анемии является субъединица HIF-α, которая в отсутствие гипоксического стимула быстро разрушается, что является центральным механизмом регуляции его функции [25, 26]. В экспериментальных исследованиях выявлено, что в почечной ткани при гипоксии HIF-1α экспрессируется в эпителиальных клетках, в то время как HIF-2α - в фибробластах и эндотелиальных клетках [24]. При тяжелой почечной недостаточности в результате тубулоинтерстициального фиброза канальцевая продукция HIF-1α снижается и закономерно развивается анемия [24]. Кроме того, гипоксия почечной паренхимы активирует фермент фосфолипазу А2, который несет ответственность за синтез простагландинов E1, Е2, а также катехоламинов, направленных на ускорение синтеза ЭПО в перитубулярных клетках почек [25, 26]. В норме уровень ЭПО в крови колеблется от 0,01 до 0,03 МЕ/мл, а при гипоксии и анемии может увеличиваться в 100-1000 раз [27]. Следовательно, уровень ЭПО в плазме может служить маркером кислородного обеспечения целого организма, в том числе почек. Доказано, что при ХБП продукция ЭПО в ответ на гипоксию может быть сохраненной при СКФ в пределах 40 мл/мин/1,73 м² [28]. В физиологических условиях 30-минутная гипоксия приводит к выбросу ЭПО в кровь, активность которой сохраняется в течение не менее 5 ч. Это приводит к увеличению выброса ретикулоцитов, которые превращаются в зрелые эритроциты [29].

Согласно результатам различных исследований нарушение продукции ЭПО происходит уже на ранних стадиях ХБП и стойко снижается по мере прогрессирования анемии [30, 31]. Одним из вариантов, приводящих к недостаточной секреции и снижения активности ЭПО при ХБП, является цитокиновая дисрегуляция, в частности увеличение концентрации интерлейкина-1β, трансформирующего β-фактора роста и т.д. Установлено, что применение ГБТ приводит к повышению уровня противовоспалительных цитокинов, содержание которых всегда ниже при анемии. Это, несомненно, важно при лечении ХГН, осложненного анемией. А.А. Левина и соавт. [32] при изучении гематологической картины крови у женщин, страдающих железодефицитной анемией, показали, что в условиях высокогорья организм отвечает на гипоксию повышенным синтезом Hb при физиологических уровнях ЭПО в сыворотке.

Не менее важным аспектом при лечении ХБП является контроль уровня АД, который всегда выше при развитии анемии и азотемии. Исходя из этого мы провели сравнительный анализ параметров гемодинамики. При этом наблюдалось клинически значимое снижение как САД, так и ДАД. Недавно опубликовано новое руководство ESH (European Society of Hypertension) и ESC (European Society of Cardiology) по ведению больных артериальной гипертонией, согласно которому целевой уровень САД не должен превышать 140 мм рт.ст. у больных практически всех категорий, в том числе у лиц с ХБП [33].

По результатам нашего исследования у лиц, получавших ЭПО, в динамике наблюдалось снижение протеинурии, концентрации креатинина и фибриногена в сыворотке крови. Перечисленные сдвиги в обеих группах также сопровождались увеличением СКФ. В других исследованиях показано положительное влияние ЭПО на течение ХБП [21, 34].

Антипротеинурический эффект ГБТ выявлен еще в работах отечественных исследователей [35]. Вклад нефротической протеинурии в свете прогрессирования ХБП общеизвестен.

Результаты нашего исследования показали, что применение эпоэтина β у больных ХГН приводит к нормализации уровня гемоглобина, гематокрита и позитивно влияет на азотовыделительную функцию почек, снижает концентрацию фибриногена в сыворотке крови. Комбинированная терапия эпоэтина β с ГБТ способствует не только нормализации уровня гемоглобина, гематокрита, но и увеличивает содержание эритроцитов и его индексов, числа тромбоцитов. Снижение степени протеинурии лучше всего достигается при сочетании введения ЭПО с ГБТ.