Модифицирующее влияние физической активности на генетическую предрасположенность к ожирению

Ожирение является одной из наиболее значимых проблем социально-экономического характера. В экономически развитых странах отмечается рост числа лиц с избыточной массой тела и ожирением. Если в 1985 г. избыточная масса тела и ожирение встречались у 15-20% жителей РСФСР, то по данным 2007 г., у 22,2% населения Московского региона России имелось ожирение и у 41,6% - избыточная масса тела [1]. Избыток жировой массы тела и ожирение снижают качество и продолжительность жизни, являясь факторами риска развития таких заболеваний, как сахарный диабет, атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь, злокачественные опухоли, обменно-дистрофический полиартрит и др. [2, 3]. Наиболее высокая смертность от ряда заболеваний наблюдаются при индексе массы тела (ИМТ) более 25 кг/м² [3].

В развитии ожирения и избыточной массы тела важную роль играет генетическая конституция человека (вклад генов от 40 до 90%) [4]. В рамках полногеномных ассоциативных исследований с использованием микрочиповых технологий обнаружены десятки полиморфизмов ДНК, ассоциированных с риском развития ожирения [5, 6]. На развитие ожирения большое влияние оказывает средовое воздействие (статус питания, уровень физической активности, социальное окружение и др.). Исследования в области генетики ожирения свидетельствуют о том, что высокая физическая активность может ослабить кумулятивное действие генетических локусов, ассоциированных с ожирением, на состав тела [7-9]. Иными словами, полигенная форма ожирения как наиболее распространенная при наличии генетического бремени может проявляться только у индивидов, ведущих малоподвижный образ жизни. Так, повышенная физическая активность снижает риск развития ожирения у носителей аллеля риска A полиморфизма T/A гена FTO на 27% [10], в то время как низкая физическая активность при носительстве аллеля A повышает риск развития ожирения на 20-30% и приводит к увеличению массы тела в среднем на 1,5 кг [5, 11].

Цель настоящего исследования заключалась в оценке модифицирующего влияния физической активности на взаимосвязь полиморфизмов генов ADRB3, CLOCK, FABP2, FTO, PPARA, PPARD, PPARG, PPARGC1A, SHBG, UCP2 и UCP3 с индексом массы тела, жировой массой тела и риском развития ожирения. Нами предположено, что в группах индивидов с умеренной (студенты) и высокой (спортсмены) степенью физической активности влияние полиморфизмов генов, для которых ранее установлена роль в развитии ожирения (см. таблицу), на показатели состава тела может быть снижено.

В исследовании приняли участие 797 человек (582 студента и 215 действующих спортсменов), проживающих на территории Казани. Среди студентов у 64 (32 мужчин 20,5±1,7 года; 32 женщины 21,3±4,8 года) ИМТ ≥25 кг/м² и у 518 (159 мужчин 19,8±2,1 года; 359 женщин 20,0±2,5 года) - менее 25 кг/м². Все студенты (группа с умеренной физической активностью) учились на дневной форме обучения в Казанском государственном медицинской университете, регулярно посещали занятия физической культурой (1-3-й курсы), в день пешком проходили не менее 3 км (занятия студентов КГМУ проходят в разных учебных зданиях и клинических базах, расположенных на удаленном расстоянии друг от друга). Группу спортсменов (виды спорта: академическая гребля, баскетбол, борьба, волейбол, восточные единоборства, гиревой спорт, легкая атлетика, лыжное двоеборье, плавание, спортивная гимнастика, теннис, тяжелая атлетика, фехтование, фигурное катание, футбол, хоккей, художественная гимнастика) составили 142 мужчин (21,5±0,3 года; ИМТ 22,7±0,2 кг/м²) и 73 женщины (21,0±0,4 года; ИМТ 20,6±0,3 кг/м²), тренирующихся не менее 4 раз в неделю. Испытуемые были предупреждены об условиях эксперимента и дали письменное согласие на добровольное участие в нем. Эксперимент был одобрен этическим комитетом КГМУ.

Оценку состава тела студентов (тощая и жировая масса тела) проводили с помощью биоимпедансного анализатора ДИА­МАНТ-АСТ (Россия). Рост измеряли с помощью фиксированного ростомера, калиброванного в сантиметрах. ИМТ определяли как масса тела (в килограммах), деленная на рост (в метрах), возведенный в квадрат. ИМТ оценивали согласно классификации ВОЗ (1997 г.). При ИМТ 25 кг/м² или более диагностировали избыточную массу тела, при ИМТ 30 кг/м² или более - ожирение разной степени выраженности.

Материалом для генетического анализа служили эпителиальные клетки полости рта, получаемые с помощью соскоба универсальным одноразовым зондом. ДНК выделяли сорбентным способом (в соответствии с прилагаемой инструкцией по применению к комплекту Проба-ГС («ДНК-технология», Россия).

Полиморфизмы генов FABP2, FTO, PPARA, PPARD, PPARG, PPARGC1A, UCP2 и UCP3 определяли методами, описанными ранее с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) на амплификаторе «Терцик» (Россия), и последующим анализом длин рестрикционных продуктов [13, 19, 20]. Полиморфизмы генов ADRB3, CLOCK и SHBG определяли методом ПЦР в реальном времени на ПЦР-амплификаторе в режиме реального времени «Rotor-Gene Q» (Германия) с использованием готовых наборов реагентов («Синтол», Россия). Из 797 человек, принявших участие в исследовании, 754 включены в комплексный анализ по определению взаимосвязи 7 полиморфизмов генов (PPARA, PPARD, PPARG, PPARGC1A, FTO, FABP2, UCP2) с ИМТ и 334 человека - с жировой массой тела.

Статистическую обработку данных проводили с помощью стандартного пакета GraphPad InStat. Значимость различий по частоте аллелей и генотипов сравниваемых выборок определяли с использованием критерия &khgr;². Показатели состава тела индивидов с разным числом аллелей риска развития ожирения сравнивали с помощью непарного критерия t. Различия считали статистически значимыми при р<0,05.

Распространенность ожирения в группе студентов медицинского профиля составила 1% (женщины 0,8% и мужчины 1,6%), избыточной массы тела 9,9% (женщины 7,4% и мужчины15,2%). У 13,6% спортсменов (женщины 2,7% и мужчины 19,3%) ИМТ превышала 25 кг/м².

Распределение генотипов полиморфизмов 11 генов в группах студентов и спортсменов подчинялось равновесию Харди-Вайнберга, за исключением распределения генотипов полиморфизма G/C гена PPARA (&khgr;²=6,714; df=2, p=0,0348). Не выявлено различий по частотам аллелей риска развития ожирения между студентами с нормальной массой тела и студентами с избыточной массой тела либо ожирением.

Корреляционный анализ в общей группе студентов выявил ассоциацию аллеля A гена FTO с ИМТ (р=0,0011; r=0,1348) и жировой массой тела (р=0,0031; r=0,1585) и тенденцию к ассоциации аллеля 64Arg гена ADRB3 и аллеля С гена PPARA с жировой массой тела у мужчин (р=0,0741; r=0,3493 и р=0,0829; r=0,1684 соответственно). В группе спортсменов взаимосвязи полиморфизмов генов с ИМТ не выявлено, независимо от пола и спортивной специализации.

Комплексный анализ, при котором суммировалось общее число аллелей риска развития ожирения для каждого индивида по 7 полиморфизмам генов (PPARA, PPARD, PPARG, PPARGC1A, FTO, FABP2, UCP2), показал, что подгруппа студентов-мужчин с высоким числом аллелей риска развития ожирения (4-9) имеет более высокий ИМТ (22,6±2,73 кг/м²) по сравнению с подгруппой студентов с низким числом аллелей риска (20,8±2,81 кг/м²; р=0,0209; r=0,1755; n=127) (см. рисунок).

Результаты настоящего исследования указывают на более низкую распространенность ожирения и избыточной массы тела в группе студентов КГМУ (10,9%) по сравнению с взрослым населением Московского региона России (63,8%) [1], а также студентами некоторых вузов (15-27,5%) [21, 22]. Это может быть связано не только с разницей в возрасте испытуемых, но и степенью их физической активности. Следует отметить, что у 13,6% спортсменов ИМТ составил более 25 кг/м², что обусловлено их более развитой мускулатурой.

Анализ распределения частот аллелей генов ADRB3, CLOCK, FABP2, FTO, PPARA, PPARD, PPARG, PPARGC1A, SHBG, UCP2 и UCP3, ассоциированных с риском развития ожирения среди студентов с нормальной либо избыточной массой тела и ожирением, не выявил между ними статистически значимых различий. Эти данные указывают на модифицирующее влияние физической активности на генетическую предрасположенность к ожирению, что подтверждается предшествующими исследованиями. В частности, установлено, что носительство аллелей риска развития ожирения не приводит к его развитию при условии, что индивид проявляет высокую физическую активность [7-10]. Представляется интересным изучение влияния физической активности на генетическую предрасположенность к ожирению по данным многолетних наблюдений.

Корреляционный анализ показал взаимосвязь аллеля А полиморфизма rs9939609 T/A гена FTO с высокими значениями жировой массы тела и ИМТ у студентов, что подтверждает результаты многочисленных исследований [5, 11, 13]. Известно, что белок FTO вовлечен в энергетический обмен и влияет на пищевое поведение, однако в мышечной деятельности, по-видимому, он не имеет существенного значения [13, 23].

В результате комплексного анализа полиморфизмов генов PPARA, PPARD, PPARG, PPARGC1A, FTO, FABP2, UCP2 обнаружено, что студенты-мужчины с наибольшим числом аллелей риска имеют более высокий ИМТ по сравнению с подгруппой студентов с низким числом аллелей риска. Из этого следует, что каждый вариант полиморфизма гена вносит лишь незначительный вклад в развитие ожирения, и только комбинация полиморфизмов генов может ассоциироваться с высоким риском накопления избыточной массы тела либо ожирения. Тем не менее носители большого числа аллелей риска имели ИМТ менее 25 кг/м². Это указывает на то, что умеренная физическая активность способствует в данной группе сохранению нормальной массы тела. Отсутствие взаимосвязи полиморфизмов генов (отдельно либо в комплексе) и ИМТ у спортсменов подтверждает значение высокой физической активности в снижении влияния генов на состав тела.

Результаты настоящего исследования продемонстрировали, что физическая активность оказывает модифицирующее влияние на индивидов, генетически предрасположенных к ожирению. Умеренная и высокая физическая активность значительно снижает риск развития ожирения даже при наличии генетических факторов риска.