Диастолическая дисфункция при различных вариантах гипертрофии левого желудочка у больных с терминальной стадией почечной недостаточности: влияние длительной терапии эритропоэтином

А — максимальная скорость позднего диастолического наполнения

АГ — артериальная гипертония

ГД — гемодиализ

ГЛЖ — гипертрофия левого желудочка

ДД — диастолическая дисфункция

ДФ — диастолическая функция

Е — максимальная скорость раннего диастолического наполнения

ИКДД — индекс конечного диастолического диаметра

ИММЛЖ — индекс массы миокарда ЛЖ

КДД — конечный диастолический диаметр

КДО — конечный диастолический объем

КНТ_ж — коэффициент насыщения трансферрина железом

ЛЖ — левый желудочек

ММЛЖ — масса миокарда ЛЖ

Нb — гемоглобин

Нt — гематокрит

ОБА — общие бедренные артерии

ОСА — общие сонные артерии

ОТС — относительная толщина стенки

ПАД — пульсовое артериальное давление

САД — систолическое артериальное давление

СД — систолическая дисфункция

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

СФ — систолическая функция

ТЗС — толщина задней стенки

ТИМ — толщина комплекса интима—медиа

ТМЖП — толщина межжелудочковой перегородки

ТМК — трансмитральный кровоток

ТСПН — терминальная стадия почечной недостаточности

ФВ — фракция выброса

ХБП — хроническая болезнь почек

IVRT — время изоволюмического расслабления

Продолжительность и качество жизни больных с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН) зависят от множества факторов, среди которых сердечно-сосудистые осложнения играют ведущую роль [1—3]. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) составляет 30—50% общей смертности больных, находящихся на гемодиализе (ГД) [4, 5]. Распространенность ССЗ, прежде всего гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), его систолической дисфункции (СД) и диастолической дисфункции (ДД) при хронической болезни почек (ХБП), значительно превышает таковую в общей популяции. Так, ГЛЖ выявлялась у 46—74% больных в начале диализной терапии, что больше, чем у больных с ишемической болезнью сердца (51%) и при гипертонической болезни (12—20%) [5, 6]. Частоту морфологических и функциональных изменений миокарда при ТСПН связывают с сочетанием различных факторов, в том числе зависимых от посленагрузки (резистентность артерий и активация ренин-ангиотензиновой системы), преднагрузки (объемные перегрузки, анемия и артериовенозная фистула) и факторов, независимых от пред- и посленагрузки (гиперпаратиреоз, гиперфосфатемия, гипергомоцистеинемия, цитокиновые аберрации, гиперальдостеронизм и дефицит витамина D) [6, 7]. К началу использования диализа ГЛЖ, признаки СД, а еще чаще ДД левого желудочка (ЛЖ) выявляли у 55—70% больных [7—9]. Фактором, коррекция которого при ХПН может приводить к обратному развитию ГЛЖ, считают нефрогенную анемию [8]. При этом особенности изменений функционального состояния ЛЖ при ТСПН, а также возможности коррекции их при использовании эритропоэтина изучены недостаточно. В этой связи целью исследования стали изучение особенностей ДД при различных вариантах ГЛЖ у больных с ТСПН и оценка кардиопротективного действия эритропоэтина.

Обследовали 107 больных с ТСПН (V стадия ХБП), получавших адекватную (согласно критериям NKF KDOQI) терапию с использованием ГД и достижением K_t/v=1,38±0,1 (57 женщин и 50 мужчин; возраст от 22 до 63 лет).

Длительность диализной терапии составила от 18 до 46 мес, длительность наблюдения пациентов —18 мес. Общеклиническое обследование включало определение в крови уровня альбумина, холестерина, электролитов (натрий, калий), ионизированного кальция, фосфора, паратиреоидного гормона, показателей азотистого обмена (креатинин, мочевины), скорости клубочковой фильтрации по формуле CKD-EPI [9], гемоглобина (Нb), гематокрита (Нt), эритроцитарных индексов, ферритина сыворотки и коэффициента насыщения трансферрина железом (КНТ_ж).

Эхокардиографию с допплерографией проводили на аппарате Aloka 4000. Для оценки систолической функции (СФ) определяли фракцию выброса (ФВ) ЛЖ, для диастолической — максимальную скорость раннего диастолического наполнения (Е), максимальную скорость позднего диастолического наполнения (А), Е/А, время изоволюмического расслабления (IVRT) ЛЖ. Исследование функционального состояния ЛЖ проводили на 2-й день после ГД в относительно нормоволюмическом состоянии. Для морфологического исследования ЛЖ определяли конечный диастолический диаметр (КДД), конечный диастолический объем (КДО) ЛЖ, индекс конечного диастолического диаметра (ИКДД), толщину задней стенки (ТЗС) ЛЖ и межжелудочковой перегородки (ТМЖП), индекс массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ). Массу миокарда ЛЖ (ММЛЖ) рассчитывали по формуле R. Devereux, ИММЛЖ — как отношение ММЛЖ к площади поверхности тела. ГЛЖ диагностировали при ИММЛЖ >125 г/м² для мужчин и >110 г/м² для женщин. Для оценки геометрии ЛЖ применяли классификацию J. Gottdiener [10], основанную на расчете ИКДД и относительной толщины стенки (ОТС) ЛЖ. Согласно ей ИКДД равен диаметру ЛЖ в конце диастолы, разделенному на площадь поверхности тела. По данной классификации выделяют следующие виды ГЛЖ: концентрическая (ИКДД ≤3,1см/м², ОТС ≥0,45), эксцентрическая (ИКДД ≤3,1 см/ м², ОТС <0,45), эксцентрическая дилатационная (ИКДД >3,1 см/м², ОТС <0,45), смешанная (концентрическая дилатационная — ИКДД >3,1 см/м², ОТС ≥0,45). Определяли толщину комплекса интима—медиа (ТИМ) общих сонных артерий (ОСА) и общих бедренных артерий ОБА). При ТИМ >0,9 мм констатировали ее увеличение.

Морфофункциональные показатели сердца определяли на 2-й день после сеанса ГД в относительно нормоволюмическом состоянии больного.

Терапия включала коррекцию анемии, артериальной гипертонии (АГ), нарушений фосфорно-кальциевого обмена. Всем больным, находящимся на программном ГД, назначали эритропоэтин (α- и β-эпрекс и эпоэтин-β) и препарат парентерального железа (сахарозный комплекс железа (III) гидроксида). Доза и кратность введения препаратов соответствовали общепринятым рекомендациям и тяжести анемии. Эритропоэтин назначали при исходном уровне Нb <110 г/л, Нt <33%, сахарозный комплекс железа (III) гидроксида — при уровне ферритина <100 мкг/л и КНТ_ж<20%. Целевой уровень АД составлял 130/80 мм рт.ст., Нb — не менее 110 г/л для женщин и 120 г/л для мужчин, Нt — >33%.

Статистическую обработку полученных данных проводили методами параметрической и непараметрической статистики. Достоверность различий средних величин при сравнении несвязанных переменных оценивали с помощью U-теста Манна—Уитни, при сравнении связанных переменных использовали парный критерий Стьюдента. Корреляционный анализ с вычислением коэффициента корреляции r проводили по методу Спирмена. Пошаговый регрессионный анализ использовали для определения факторов, значимых для изменений параметров ЛЖ. Различия считали статистически значимыми при р<0,05.

Из 107 больных у 83,18% к началу исследования были выявлены различные варианты ремоделирования миокарда ЛЖ, у 16,82% — нормальная геометрия ЛЖ. Концентрическая ГЛЖ отмечена у 30,84% из 107 больных, эксцентрическая — у 32,72%, эксцентрическая дилатационная — у 13,08%, наиболее тяжелая ГЛЖ — концентрическая дилатационная, или смешанная, — у 5,54%. Клинико-лабораторные данные, показатели диастолической функции (ДФ) и СФ ЛЖ к началу исследования в группах больных, выделенных в зависимости от варианта ГЛЖ, представлены в табл. 1.

Обращали внимание снижение уровня Нb в группах больных с дилатационными вариантами ГЛЖ, повышение САД и ПАД в группах больных с различными вариантами ГЛЖ, достоверное снижение показателей, отражающих инотропную функцию сердца — ФВ в группах больных с наиболее тяжелыми вариантами ГЛЖ — эксцентрической дилатационной (p<0,01) и концентрической дилатационной (p<0,01). ДФ оставалась сохранной в группе больных с нормальной геометрией ЛЖ. В группе больных с концентрической ГЛЖ показатели трансмитрального кровотока (ТМК) свидетельствовали о преимущественном развитии ДД I типа (нарушении релаксации) — у 23 человек. Показатели ДФ в группе больных с эксцентрическими вариантами ГЛЖ свидетельствовали о наличие как I типа ДД (у 4 больных с эксцентрической ГЛЖ), так и II типа ДД — псевдонормального, который преобладал в обеих группах больных (у 31 при эксцентрической и 9 при эксцентрической дилатационной ГЛЖ). Диагностировать псевдонормальный тип ДД и дифференцировать его с нормальным ТМК позволяла сниженная ФВ, выраженная анемия на фоне тяжелых форм ГЛЖ, при которых нарушается диастолическое наполнение ЛЖ, а анемия способствует, как показали проведенные исследования, ускорению пика Е, возможно, за счет снижения вязкости крови и силы трения, что способствовало нормализации показателей ТМК в группе больных с псевдонормальным типом ДД: Е/А >1 при увеличении IVRT до 103,8±3,4 мс (p<0,01) и 102,4±4,9 мс (p<0,01) соответственно при эксцентрической и эксцентрической дилатационной ГЛЖ.

В группе больных с концентрической дилатационной ГЛЖ изменения ДФ характеризовались увеличением Е до 1,33±0,08 м/с (p<0,001), снижением — А до 0,41±0,03 м/с (p<0,05), укорочением IVRT, что свидетельствовало о развитии преимущественно рестриктивного варианта ДД.

Период наблюдения больных составил 18 мес. Комплекс исследований был проведен до лечения, через 12 и 18 мес. По окончании исследования все больные были разделены на 4 группы в зависимости от полученных результатов, оцененных по динамике массы миокарда ЛЖ: 1-я группа — 18 больных, у которых изначально нормальные показатели ИММЛЖ оставались в пределах нормы до конца исследования; 2-я группа — 24 больных с исходно умеренным повышением ИММЛЖ, у которых его значения практически нормализовались к концу исследования; 3-я группа — 46 больных с изначально высоким ИММЛЖ, у которых отмечено статистически значимое снижение его к концу периода исследования; 4-я группа — 19 больных с изначально высоким ИММЛЖ, у которых они еще более увеличились к концу исследования (табл. 2).

При многофакторном регрессионном анализе выявлена тесная обратная корреляция между ИММЛЖ и уровнем гемоглобина крови (r=–0,5387; р=0,050), гематокрита (r=–0,5727; р=0,050), тесной прямой корреляции между ИММЛЖ и величиной САД (r=0,7995; р=0,001) и ПАД (r=0,8325; р=0,050), достоверной связи между ИММЛЖ и ТИМ ОСА и ТИМ ОБА (r=0,6027; р=0,045 и r=0,6019; р=0,038 соответственно). По данным многофакторного регрессионного анализа, в который в качестве зависимых переменных включали параметры ДФ, уровень Hb независимо от других факторов был связан с показателями ДФ ЛЖ — Е (r=0,7658; р=0,005), Е/А (r=0,5927; р=0,050), IVRT (r=0,6937; р=0,005).

ФВ была заметно изменена в 3-й и 4-й группах как до, так и после лечения (46,28±3,2 и 44,5±2,9%; 43,7±2,7 и 41,2±2,9% соответственно).

ТИМ ОСА и ОБА, косвенно свидетельствующие о состоянии стенок коронарных артерий и аорты, превышали норму (0,9 мм) практически у всех больных 2, 3 и 4-й групп. Увеличение ММЛЖ, снижение ФВ и увеличение ФК ХСН были тесно связаны с выраженностью анемии и САД, особенно в 4-й группе больных. Корреляционный анализ выявил тесную обратную зависимость между уровнем Hb и ИММЛЖ (r=–0,321; р=0,003), уровнем Hb и ФВ (r=0,318; р=0,003), уровнем Hb и ФК ХСН (r=–0,282; р=0,045).

Для уточнения механизмов выявленного в 1, 2 и 3-й группах больных кардиопротективного действия антианемической терапии, проявившегося прежде всего в уменьшении ИММЛЖ, а также причин отсутствия положительного эффекта от проведенного лечения в 4-й группе больных проанализировано состояние гемопоэза, клинико-лабораторных и морфофункциональных показателей у больных в каждой выделенной группе (табл. 3).

В 3-й группе уровень Нb изначально был снижен, в процессе наблюдения достоверно повысился, не достигнув при этом целевого уровня. В 4-й группе больных исходно низкий уровень Hb еще более снизился. Наиболее выраженной АГ была в 3-й и 4-й группах, у ряда больных достигая значений злокачественной. В 3-й группе САД и ПАД достоверно снизились, не достигая при этом целевых уровней. В 4-й группе с прогрессировавшей ГЛЖ за период наблюдения САД и ПАД незначительно снижались, превышая тем не менее целевые уровни. Показатели СФ (ФВ) и ДФ (Е/А, IVRT) были заметно изменены в 3-й и 4-й группах как до, так и после лечения.

Распределение больных по типу ГЛЖ, СФ и ДФ в группах больных, выделенных в зависимости от величины ИММЛЖ, до и после лечения, представлено в табл. 4.

Факторы, вызывающие изменения структуры и функции ЛЖ при уремии, связаны с почечной анемией, АГ, увеличенным объема циркулирующей крови, склерозированием аорты, ведущих к гибели или морфологическим изменениям кардиомиоцитов [11, 12]. В нашем исследовании нормальные эхокардиографические показатели получены у 17,1% из 107 больных, у остальных выявлены различные варианты ГЛЖ (см. табл. 1). В группе в целом более 80% пациентов страдали анемией и АГ, достигавшей в ряде случаев уровня злокачественной АГ.

Прогрессирование ГЛЖ ведет к гибели кардиомиоцитов, обеднению капиллярного снабжения и развитию фиброза миокарда, к развитию ДД ЛЖ со сниженной ФВ и как следствие дилатации ЛЖ — дилатационной кардиомиопатии. Клиническим проявлением ГЛЖ становится хроническая сердечная недостаточность [13, 14]. У обследованных нами больных снижение ФВ было более выраженным в 3-й и 4-й группах и коррелировало с выраженностью ГЛЖ.

У пациентов, находящихся на ГД, мы наблюдали оба вида дисфункции ЛЖ — СД и ДД, обусловленной значительной продолжительностью ХБП и тяжелой стадией уремии, приведших к развитию анемии и перегрузке организма жидкостью.

Диастолические свойства ЛЖ (жесткость или растяжимость) тесно связаны с толщиной и массой миокарда (гипертрофией), выраженностью фиброза миокарда, геометрией камер сердца. Таким образом, выявлена тесная связь между ремоделированием и нарушением ДФ ЛЖ [8, 9, 15]. По данным литературы, ДД встречается у 50—70% больных с ТСПН, а у додиализных больных отмечается значительно чаще, чем СД. Причем ее основным вариантом является тип замедления релаксации [15, 16]. Тип ДД — замедление релаксации чаще связан с АГ и ГЛЖ, при которых утолщенный миокард теряет способность расслабляться также быстро, как и нормальный. У обследованных нами больных I тип ДД — замедление релаксации преобладал во 2-й группе, которая характеризовалась наличием недилатационных вариантов ГЛЖ (см. табл. 4). Следует отметить, что у находящихся на ГД больных ДД нередко наблюдается без ГЛЖ, что связывают с характерной для них гипергидратацией [16]. При прогрессировании ГЛЖ снижается податливость миокарда ЛЖ, что требует для его заполнения увеличения скорости раннего диастолического наполнения (Е) при повышении давления в левом предсердии и легочных венах. При этом наблюдается «псевдонормализация» ТМК, когда при эхокардиографической допплерографии ТМК выглядит как нормальный даже при выраженной ДД ЛЖ [15, 16]. Тип ДД — псевдонормализация наблюдался преимущественно в 3-й группе обследованных нами больных, которые характеризовались наличием как недилатационных, так и более тяжелых дилатационных вариантов ГЛЖ — эксцентрических и концентрических (см. табл. 4).

Рестриктивный тип ДД связан со значительным снижением сократительной способности миокарда и свидетельствует о более выраженном изменении функций ЛЖ. При этом кровь быстрее изливается из предсердий в желудочки, что увеличивает Е и ведет к уменьшению А. При этом IVRT уменьшено [16—18]. Рестриктивный тип ДД наблюдался преимущественно в 3-й и 4-й группах обследованных нами больных, которые характеризовалась наличием тяжелых вариантов ГЛЖ — эксцентрической дилатационной и концентрической дилатационной (см. табл. 4).

Динамическое наблюдение за больными, находящимися на ГД, позволило нам установить переход типа ДД — замедление релаксации в типы ДД — псевдонормализация и рестриктивный, что расценивалось как неблагоприятный прогностический фактор (см. табл. 4). Спектр ТМК выглядел как нормальный у больных с псевдонормальным типом ДД, что затрудняло дифференциальную диагностику типов ДД. Наличие у больных выраженной анемии, АГ, СД, более тяжелых вариантов ГЛЖ позволяло нам диагностировать псевдонормальный тип ДД.

Нарушения ДФ ЛЖ в зависимости от вариантов ремоделирования ЛЖ проанализированы нами на начальном этапе диализной терапии. Нарушение диастолического расслабления чаще всего встречалось во 2-й группе, характеризовавшейся наличием концентрической и эксцентрической ГЛЖ (см.табл. 4). Наиболее выраженные изменения ДФ ЛЖ отмечены при дилатационных вариантах ГЛЖ, где преобладали рестриктивный и псевдонормальный варианты ДД — в 3-й и 4-й группах больных. Таким образом, анализ нарушений ДФ ЛЖ показал, что ремоделирование, связанное с перегрузкой ЛЖ давлением (концентрическая ГЛЖ), сопровождается умеренной ДД (в основном тип нарушения релаксации), а эксцентрический и смешанный типы ГЛЖ, связанные преимущественно с анемией, сочетаются с наиболее выраженными изменениями ДФ — рестриктивным и псевдонормальным типами ДД.

Данные о частоте нарушений СФ ЛЖ у больных с ТСПН варьируют в широких пределах. Одни исследователи считают СД не характерной для диализных больных, другие выявляют ее у 40—60% пациентов [18, 19]. Нарушение СФ по клинической и прогностической значимости превосходит нарушение ДФ ЛЖ, увеличивает смертность в сопоставимых по возрасту группах диализных больных в 2 раза [20]. Крайним проявлением СД является застойная сердечная недостаточность. Она обусловливает почти 40% летальности больных без СД [20].

Многофакторный регрессионный анализ факторов, оказавших влияние на ДФ ЛЖ в группе в целом на начало исследования, выявил значительную роль анемии в развитии ДД у обследованных нами больных.

В дальнейшем для уточнения механизмов выявленного в 1, 2 и 3-й группах больных кардиопротективного действия проведенной в течение 18 мес антианемической терапии, проявившегося прежде всего в уменьшении ИММЛЖ, а также причин отсутствия положительного эффекта от проведенного лечения в 4-й группе больных, проанализировано состояние гемопоэза, клинико-лабораторных показателей, данных эхокардиографического и допплерографического исследования миокарда ЛЖ, состояния СФ и ДФ ЛЖ в динамике у больных в каждой выделенной группе в отдельности.

Как свидетельствуют данные исследования до и после 18 мес лечения, успешность сохранения массы миокарда ЛЖ в нормальных пределах или достоверного ее снижения у больных, находящихся на диализной терапии, зависела от множества факторов, наиболее существенными из которых стали показатели гемопоэза — Hb, Ht. В 3-й группе больных уровень Hb изначально был снижен, в процессе наблюдения и лечения достоверно повысился в среднем с 87 до 98 г/л, не достигая при этом целевого. В 4-й группе больных исходно низкий уровень Hb снизился с 85 до 82 г/л.

Показатели СФ (ФВ) и ДФ (Е/А, IVRT) были заметно изменены в 3-й и 4-й группах как до, так и после лечения (см. табл. 2, 3). ТИМ ОСА и ОБА, косвенно свидетельствующая о толщине стенок коронарных артерий и аорты, превышала норму практически у всех больных 2, 3 и 4-й групп (см. табл. 3).

Для ТСПН характерно наличие функциональных нарушений ЛЖ — ДД и СД, патогенетически тесно связанных с различными вариантами ГЛЖ. Адекватная коррекция почечной анемии и АГ, метаболических нарушений, характерных для уремии, может вызывать достоверное уменьшение, а в ряде случаев нормализацию показателей ГЛЖ, СФ и ДФ ЛЖ. Некорригированная почечная анемия, а также высокая АГ способствуют нарастанию выраженности ГЛЖ, СД и ДД ЛЖ и развитию ХСН.