Клинические особенности течения муковисцидоза у взрослых больных с нарушением углеводного обмена

БЛС — бронхолегочная система

ЖЕЛ — жизненная емкость легких

КТ — компьютерная томография

МВ — муковисцидоз

НТГ — нарушение толерантности к глюкозе

НУО — нарушения углеводного обмена

ОЕЛ — общая емкость легких

ОО — остаточный объем

ОФВ₁ — объем форсированного выдоха за 1-ю секунду

ПТТГ — пероральный тест на толерантность к глюкозе

СД — сахарный диабет

СД-МЗ — сахарный диабет, зависимый от муковисцидоза

ФВД — функция внешнего дыхания

ФЖЕЛ — форсированная жизненная емкость легких

DL_CO — общая диффузионная способность легких по оксиду углерода

DL_CO/V_a — удельная диффузионная способность легких по оксиду углерода

Муковисцидоз (МВ) представляет собой системное мультиорганное заболевание наследственного характера, в основе которого — поражение экзокринных желез организма. В последние годы продолжительность жизни больных МВ неуклонно возрастает, при этом увеличивается частота развития осложнений, в том числе сахарного диабета (СД), составляя по разным данным от 2,5 до 32% [1, 2].

О развитии при МВ особого типа СД свидетельствуют данные ряда исследований [3, 4]. В настоящее время в клинической практике зависимый от МВ сахарный диабет (СД-МЗ) зачастую диагностируется только при манифестации нарушений углеводного обмена (НУО), в то время как доклиническая стадия выявляется значительно реже. Нет точных данных о частоте развития и взаимосвязи различных НУО с основными клинико-функциональными показателями, характеризующими МВ [5, 6]. Изложенное свидетельствует об актуальности изучения проявлений НУО у взрослых больных МВ.

Цель работы: изучение клинических особенностей течения МВ у взрослых больных с НУО.

Организация исследования включала ретроспективный анализ частоты развития СД на большой выборке больных и проспективное исследование для выявления распространенности различных НУО на ограниченной группе пациентов. В ретроспективном исследовании проанализированы данные амбулаторных карт 350 пациентов (178 мужчин, 172 женщины), наблюдавшихся в центре МВ взрослых ФГУ НИИ пульмонологии ФМБА России в период с сентября 2004 г. по октябрь 2012 г. Средний возраст больных составил 25,3±5,5 года.

В проспективное исследование методом случайной выборки включили 154 больных МВ (74 мужчин и 80 женщин), которым был проведен пероральный тест на толерантность к глюкозе (ПТТГ).

У всех больных диагноз МВ был установлен на основании клинической картины и подтвержден положительным потовым тестом и/или результатами генотипирования.

Выделение геномной ДНК пациентов с МВ проводили из лейкоцитов венозной крови с использованием набора реактивов Wizard Genomic DNA Purification Kit («Promega», США) в соответствии с рекомендациями производителя. Анализ мутаций МВ осуществляли методом мультиплексной полимеразной цепной реакции с последующим анализом длин амплифицированных фрагментов ДНК и образующихся гетеродуплексов.

На обоих этапах исследования выполняли сравнительный анализ клинико-антропометрических, функциональных, микробиологических и данных визуализирующих методов диагностики у больных МВ с НУО и без такового.

Стандартный ПТТГ проводили по общепринятым методикам: уровень глюкозы в крови определяли натощак и через 2 ч после приема 75 г глюкозы. Нормальному углеводному обмену соответствовала концентрация глюкозы в крови натощак менее 5,5 ммоль/л, через 2 ч после приема 75 г глюкозы — менее 7,8 ммоль/л. Если уровень глюкозы натощак был менее 6,1 ммоль/л, но через 2 ч находился в пределах от 7,8 до 11,1 ммоль/л, то состояние расценивали как нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) (табл. 1).

Для оценки респираторной функции легких проводили спирометрию, общую бодиплетизмографию и исследовали диффузионную способность легких на оборудовании МаstеrSсrееn-Воdу («Erich Jaeger», Германия). Все пациенты находились в клинически стабильном состоянии как минимум в течение 2 нед до исследования функции внешнего дыхания (ФВД), которое осуществлялось одним и тем же врачом функциональной диагностики. Перед исследованием все пациенты получали одинаковые инструкции. Оценивали форсированную жизненную емкость легких (ФЖЕЛ), объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ₁), ОФВ₁/ФЖЕЛ, жизненную емкость легких (ЖЕЛ), общую емкость легких (ОЕЛ), остаточный объем (ОО), общую (DL_CO) и удельную (DL_CO/V_a) диффузионную способность легких по оксиду углерода. Результаты исследований сравнивали с должными величинами Европейского общества стали и угля (ESSC) [7].

Компьютерная томография (КТ) органов грудной клетки проведена 115 пациентам с использованием однослойного спирального компьютерного томографа Siemens Somatom Emotion («Siemens», Германия). Во время исследования пациент находился в положении на спине, сканирование осуществлялось в краниокаудальном направлении на высоте максимального вдоха и выдоха.

Оценку изображений осуществляли совместно два рентгенолога слепым методом (каждый из рентгенологов не был осведомлен о результатах клинических, лабораторных, функциональных и генетических исследований пациентов).

Для оценки тяжести структурных изменений в легких использовали шкалу Балла [8] и часть признаков, включенных в шкалу Сантамария [9] (табл. 2).

Материалом для бактериологического исследования служила мокрота, полученная после глубокой экспекторации. Мокроту окрашивали по Граму, в ней подсчитывали количество эпителиальных клеток (менее 10) и лейкоцитов (более 25) в поле зрения (×100), в дальнейшем мокроту, соответствующую данным критериям, подвергали микробиологическому исследованию. Диагностически значимой считали концентрацию колониеобразующих единиц более 10⁵/мл.

Статистическая обработка данных выполнена с использованием пакета программ Statistica for Windows 7,0. (StatSoft, США). Для оценки различий по количественным показателям между выборками использовали метод Манна—Уитни. Определение достоверности различий между качественными показателями сравниваемых групп проводили с помощью критерия χ². Различия считали достоверными при р<0,05.

Характеристика групп. Ретроспективный анализ показал, что у 37 (10,6%) больных МВ имелся СД-МЗ. Больным без СД-МЗ (n=154) провели ПТТГ, в результате чего нормальный углеводный обмен выявлен только у 92 (59,7%), НТГ — у 44 (28,6%), а СД-МЗ — у 18 (11,7%). На основании этих данных были сформированы 3 группы пациентов с МВ: 1-я — больные МВ без НУО (n=92); 2-я — больные с НТГ — (n=44) и 3-я — больные МВ с СД-МЗ (n=55; 37 были с ранее диагностированным СД-МЗ и 18 — с впервые выявленным СД-МЗ).

При сравнении антропометрических данных у пациентов с СД-МЗ выявлены по сравнению с больными без НУО более низкие рост и масса тела (табл. 3).

Исследование функции легких. Результаты изучения ФВД представлены в табл. 4.

КТ легких. Сравнение данных КТ легких позволило обнаружить ряд различий по выраженности и распространенности разных рентгенологических признаков (табл. 5).

Генетические исследования. У больных с НТГ и СД-МЗ по сравнению с группой больных без НУО выявлена высокая частота «тяжелых» мутаций (табл. 6).

Бактериологические исследования. У больных с СД-МЗ по сравнению с больными МВ без НУО выявлены достоверно более низкая колонизации S. aureus и тенденция к более высокой колонизации В. cepacia(табл. 7).

Наше исследование продемонстрировало высокую частоту НУО у взрослых больных МВ, что согласуется с данными ранее проведенных исследований и национальных регистров ряда стран [1, 2, 10—13]. Выполненный нами ретроспективный анализ показал, что СД развился у 10,6% больных. При этом ПТТГ дополнительно выявил СД-МЗ еще у 11,7% и НТГ у 28,6% больных. СД, выявленный при ПТТГ, занимал значительную долю в структуре НУО у больных МВ и нередко являлся «случайной находкой». В связи с этим некоторые национальные регистры больных МВ в западных странах выделяют такой СД, как СД с нормогликемией натощак, отделяя его от классического СД с гипергликемией натощак, требующий постоянной заместительной инсулинотерапии [10—13]. Таким образом, общее число больных МВ с НУО складывается из больных СД с гипергликемией натощак, пациентов с СД с нормогликемией натощак и НТГ, в целом составляя 50,9%. Ввиду того что средний возраст обследованных больных составил 25,3±5,5 года, очевидно, что НУО является одним из самых частых осложнений МВ взрослых, поражая каждого второго пациента.

Механизм развития НУО рассматривается как прогрессирующее кистозно-фиброзное перерождение поджелудочной железы, приводящее к постепенному разрушению β-клеток островков Лангерганса и формированию абсолютной недостаточности инсулина [13]. В связи с этим представляются закономерными выявленная нами взаимосвязь развития НУО с «тяжелыми» генотипами и очевидная протективная роль «мягких» мутаций в возникновении НУО. По данным литературы, у больных с 2 «тяжелыми» мутациями («тяжелым» генотипом) в 100% случаев развиваются хронический фиброзно-кавернозный панкреатит и перерождение ткани поджелудочной железы, в то время как при наличии хотя бы одной «мягкой» мутации, определяющей «мягкий» фенотип, аналогичные патологические процессы отсутствуют [14].

Кроме того, к НУО при МВ могут приводить высокие дозы преднизолона, в части случаев используемые для лечения заболевания. Высококалорийное питание, рекомендуемое пациентам, также может усугублять углеводный обмен [15].

Важным результатом нашей работы стало выявление снижения массоростовых параметров, показателей ФВД и более выраженного поражения бронхиального дерева с наличием более агрессивной патологической микрофлоры у больных с СД-МЗ по сравнению с больными МВ без НУО. Если снижение массы тела и замедление роста можно объяснить инсулиновой недостаточностью в период формирования НУО, то функциональные, структурные и микробиологические изменения бронхолегочной системы (БЛС) этим объяснить нельзя. Особенно интересным представляются выявленные при КТ различия в структурных изменениях бронхиального дерева между пациентами без НУО и с СД-МЗ. Зная, что активное формирование бронхоэктазов происходит в детском возрасте, т.е. задолго до возникновения СД (средний возраст манифестации СД с гипергликемией натощак в нашей группе составляет 14,2±3,2 года), можно предположить, что более распространенные бронхоэктазы возникают в детском возрасте у больных МВ с ранней манифестацией СД. При этом функциональные и микробиологические изменения определяются, вероятно, более глубоким исходным структурным поражением бронхиального дерева. Таким образом, очевидна генетическая взаимосвязь между тяжестью поражения БЛС и сроками возникновения СД. Немаловажную роль в реализации этой взаимосвязи имеет наличие «тяжелого» генотипа.

В связи с изложенным уже сейчас можно рекомендовать включение ПТТГ в перечень обязательных исследований при МВ, начиная с раннего возраста, для активного выявления НУО на доклинической стадии. Принимая во внимание более тяжелые структурные изменения бронхолегочной системы, более быстрое снижение функции легких и более раннее присоединение агрессивной микрофлоры респираторного тракта у больных с МВ и НУО, следует признать, что эти больные с самого детства нуждаются в более мощной базисной терапии заболеваний БЛС с целью отдаления сроков развития необратимых нарушений и замедления прогрессирования заболевания.

В данном исследовании выявлены следующие особенности углеводного обмена при МВ: высокая частота развития и латентное течение НУО, замедление физического развития больных МВ с НУО, более выраженные морфофункциональные нарушения БЛС, проявляющиеся более низкими показателями функции легких и более тяжелыми их структурными изменениями, а также смена микробного состава мокроты на более агрессивный.

Полученные данные свидетельствуют о необходимости дальнейших исследований распространенности факторов риска, особенностей НУО и качества жизни больных в случае развитии СД при МВ. Необходимы выявление взаимосвязей состояния дыхательной и эндокринной систем у взрослых больных МВ, генетических нарушений, оценка изменений пищевого поведения, уровня регулирующих его протеинов (лептина, грелина, С-пептида), а также определение динамики этих показателей при глюкокортикостероидной терапии у пациентов данного контингента.