Введение

Выведение слизи — ключевой защитный механизм дыхательных путей, предохраняющий их от инфекций и токсинов. Нарушение этого процесса при хронических и генетических заболеваниях легких ведет к избыточному накоплению слизи, что вносит вклад в патогенез большинства респираторных заболеваний [1]. Система мукоцилиарного клиренса состоит из двух компонентов: поверхностного слоя слизи, улавливающего частицы, и перицилиарного слоя (ПЦС), обеспечивающего условия для эффективного биения ресничек [2]. При хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и муковисцидозе (МВ) образуется «обезвоженная» слизь с высокой концентрацией муцинов, что замедляет ее выведение и способствует хроническому воспалению и персистенции инфекции [3, 4]. Для разработки методов патогенетической терапии необходимы количественные модели, прогнозирующие нарушение клиренса. Долгое время господствовала модель «гель на жидкости», однако она не могла объяснить ряд ключевых наблюдений, в частности, непроницаемость ПЦС для крупных муцинов и частиц. Прорывом в понимании биофизики этого процесса стала модель «гель на щетке», предложенная B. Button и соавт. в 2012 г. [5], которая постулирует наличие в ПЦС плотной сети макромолекул, играющих роль осмотического барьера. В настоящем обзоре рассматриваются современные представления о микроанатомии дыхательных путей, структуре муцинов, эволюция моделей мукоцилиарного транспорта и патогенетические механизмы накопления слизи при различных заболеваниях.

Цель работы — систематизировать современные представления о структуре слизистого барьера дыхательных путей и биофизических механизмах мукоцилиарного транспорта, включая концепцию «гель на щетке», и проанализировать их значение в патогенезе мукостаза при заболеваниях дыхательных путей.

Материал и методы

Обзор выполнен с использованием открытых источников, доступных в международных базах данных научного цитирования PubMed/MEDLINE, Web of Science и eLIBRARY.RU. В анализ включены оригинальные исследования, обзоры и экспериментальные работы, посвященные структуре и биохимии муцинов (MUC5AC, MUC5B, MUC1, MUC4, MUC16), физиологии ПЦС, молекулярным механизмам ионного транспорта в эпителии дыхательных путей, эволюции моделей мукоцилиарного клиренса (включая модели «гель на жидкости» и «гель на щетке»), а также патофизиологии мукостаза при МВ, ХОБЛ и бронхиальной астме. Поиск осуществляли с использованием ключевых слов: mucociliary clearance, airway mucus, mucins, periciliary layer, gel-on-brush, cystic fibrosis, COPD (мукоцилиарный клиренс, слизь дыхательных путей, муцины, перицилиарный слой, гель на щетке, муковисцидоз, ХОБЛ).

В итоговый анализ были включены 24 зарубежные и отечественные публикации, преимущественно за период 2010—2026 гг., отражающие современное состояние проблемы, фундаментальные основы функционирования слизистого барьера, механизмы его нарушения при различных патологиях и потенциальные терапевтические стратегии, направленные на восстановление мукоцилиарного клиренса. Предпочтение отдавали крупным обзорным статьям и наиболее цитируемым оригинальным исследованиям.

Результаты и обсуждение

Микроанатомия и биохимия слизистого барьера дыхательных путей

Слизистый барьер дыхательных путей представляет собой сложную многокомпонентную систему, включающую эпителиальные клетки, муцины и поверхностную жидкость, которая обеспечивает эффективный мукоцилиарный клиренс. Понимание его микроанатомической организации и биохимических свойств является ключевым для объяснения механизмов защиты дыхательных путей и их нарушения при респираторных заболеваниях.

Дыхательные пути человека представляют собой разветвленную структуру, которая делится 20—25 раз, что приводит к драматическому увеличению площади поверхности от проксимальных отделов (трахея, ~50 см²) до дистальных (альвеолы, ~2 м²) [3]. Эти региональные различия создают особые условия для защиты легких. Поверхностный эпителий, выстилающий воздухоносные пути, состоит преимущественно из реснитчатых и секреторных (бокаловидных) клеток, присутствующих примерно в равном количестве. Реснитчатые клетки имеют на апикальной поверхности около 200 ресничек длиной приблизительно 7 мкм, которые совершают координированные биения с частотой 8—15 Гц [6, 7]. В крупных дыхательных путях (>2 мм) располагаются подслизистые железы, секретирующие муцины, антимикробные пептиды и жидкость, которые играют важную роль в поддержании гомеостаза [8].

Подслизистые железы. Подслизистые железы вносят основной вклад в объем слизи в проксимальных отделах. Слизистые клетки желез составляют около 60% объема железы, однако они хранят меньше внутриклеточного муцина, чем поверхностные бокаловидные клетки. Серозные клетки (около 40%) выделяют протеогликаны и антимикробные белки (например, лизоцим и лактоферрин). При патологических состояниях, таких как ХОБЛ, объем подслизистых желез может значительно увеличиваться за счет гипертрофии и гиперплазии [9].

Слой слизистого геля. Слизь представляет собой сложный гидрогель, на 97% состоящий из воды и на 3% из твердых веществ. Основными структурообразующими компонентами являются крупные гликопротеины — муцины. В дыхательных путях ключевую роль играют два класса муцинов: секретируемые полимерные (MUC5AC и MUC5B) и мембраносвязанные (MUC1, MUC4, MUC16, MUC20) [10, 11]. Полимерные муцины с гидродинамическим радиусом 150—200 нм формируют гель, реологические свойства которого (вязкость, эластичность) критически зависят от степени гидратации. Нормальная слизь с 3% твердых веществ напоминает яичный белок. Повышение концентрации до 10—15%, как это происходит при патологии, делает слизь вязкой, эластичной и трудноотделяемой [4]. Гликозилированные боковые цепи муцинов не только удерживают воду, но и создают «гликопротеиновый ландшафт», участвующий во взаимодействии с патогенами [12].

Перицилиарный слой. ПЦС — это зона, окружающая реснички, высота которой (~7 мкм) строго соответствует их длине. Традиционно ПЦС рассматривали как простой водный раствор с низкой вязкостью [13]. Толщина ПЦС критически важна для клиренса и регулируется балансом всасывания натрия через эпителиальный натриевый канал (ENaC) и секреции хлоридов через CFTR и кальций-активируемые каналы (TMEM16A). Ключевую роль в этой регуляции играют пуринергические сигналы (аденозинтрифосфат, аденозин), высвобождающиеся из эпителиальных клеток в ответ на механическую стимуляцию (биение ресничек, сдвиговое напряжение) [14, 15].

Производство и выделение муцинов. У здоровых людей MUC5AC продуцируется преимущественно бокаловидными клетками в проксимальных отделах, тогда как MUC5B секретируется поверхностными секреторными клетками по всему респираторному тракту и подслизистыми железами [11]. При патологии (аллергия, курение) соотношение и локализация экспрессии меняются. Регуляция секреции муцинов происходит независимо от их выработки. Основным стимулом для экзоцитоза муцинов из поверхностного эпителия является аденозинтрифосфат, действующий через P2Y2-рецепторы [16]. Секретируемые муцины хранятся в гранулах в обезвоженной форме и после выброса набухают, увеличивая свой объем в сотни раз за секунды, что требует быстрого поступления воды и может локально истощать запасы жидкости [17].

Эволюция моделей мукоцилиарного транспорта: концепция «гель на щетке»

Долгое время господствовала модель «гель на жидкости», согласно которой слой слизи свободно перемещается по жидкому ПЦС. Однако эта модель не могла объяснить, почему полимерные муцины MUC5AC/MUC5B и даже наночастицы размером 40 нм не проникают в межресничное пространство [18]. Экспериментальные данные, полученные методами электронной микроскопии и иммуногистохимии, показали, что ПЦС не является свободным, а занят плотной сетью внеклеточных доменов мембраносвязанных муцинов (MUC1, MUC4, MUC16) и протеогликанов (гепарансульфат), формирующих так называемую «щетку» с размером ячеек всего 20—40 нм [6].

На основе этих данных была предложена модель «гель на щетке» (рисунок). Согласно этой модели «щетка» выполняет две ключевые функции:

Схематическое сравнение моделей мукоцилиарного клиренса.

а — традиционная модель «гель на жидкости» (свободный перицилиарный слой); б — модель «гель на щетке» (перицилиарный слой занят мембран-связанными муцинами).

— стерический барьер. Наноразмерная сетка физически препятствует проникновению крупных полимерных муцинов к поверхности эпителия, обеспечивая четкое разделение двух слоев;

— осмотический барьер. Высокая локальная концентрация макромолекул в ПЦС создает осмотическое давление (модуль упругости ~300 Па), которое противодействует осмотическому давлению со стороны слоя слизи (~200 Па в норме). Это позволяет щетке сохранять свою структуру и высоту, обеспечивая свободное пространство для биения ресничек [6, 19].

Современная модель «гель на щетке» позволяет пересмотреть традиционное клиническое представление о мукостазе как исключительно следствии повышения вязкости слизи. Согласно данной концепции, ключевым патогенетическим фактором является нарушение осмотического баланса между слоем слизи и ПЦС, приводящее к коллапсу «щеточного» каркаса и утрате эффективного биения ресничек. В клинической практике это означает, что наличие густой, трудноотделяемой мокроты отражает не только изменение ее реологических свойств, но и структурное нарушение мукоцилиарного аппарата. Соответственно, терапевтические подходы должны быть направлены не только на «разжижение» слизи, но и на восстановление гидратации и функциональной целостности ПЦС.

Таким образом, модель «гель на щетке» формирует новую патофизиологическую парадигму, в которой мукостаз рассматривается как результат комплексного нарушения гидратации, секреции муцинов и механических свойств слизистого барьера.

Клинические последствия нарушения мукоцилиарного клиренса: формирование мукостаза

Нарушение баланса ведет к накоплению патологически измененной слизи и формированию мукостаза. Модель «гель на щетке» позволяет количественно объяснить этот процесс. Ключевым событием является повышение осмотического давления слоя слизи, которое может быть вызвано двумя основными причинами или их комбинацией: обезвоживанием (дефицит воды в просвете) и гиперсекрецией муцинов (увеличение концентрации полимеров).

Когда осмотическое давление слизи превышает пороговое значение (~300 Па), оно начинает сдавливать щеточный слой, уменьшая его высоту. Это приводит к тому, что реснички перестают распрямляться полностью, их биение становится неэффективным, а слизь приходит в непосредственный контакт с клеточной поверхностью. Далее слизь адгезируется к ней и формирует неподвижные пробки, особенно в мелких бронхах, что является морфологическим субстратом обструкции дыхательных путей [19]. Остановка транспорта слизи создает благоприятную среду для размножения микроорганизмов, усугубляет воспаление и формирует порочный круг хронического заболевания [5]. Клинически это проявляется обструкцией дыхательных путей, кашлем, одышкой и частыми инфекционными обострениями [4, 20]. В таблице представлены основные компоненты, определяющие переход нормальной слизи в патологическую, и их относительное содержание при различных заболеваниях.

Патогенетические механизмы перехода нормальной слизи в патологическую

Примечание. Степень выраженности компонентов оценивается по шкале: от «+» (минимальное содержание/отсутствует в норме) до «+++++» (максимальное содержание/резко выражено). Специфика воспаления указана отдельно для дифференциальной диагностики. ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких.

При МВ мутация гена CFTR приводит к нарушению секреции хлоридов и гипервсасыванию натрия, что вызывает критическое обезвоживание. Осмотическое давление слизи резко возрастает, вызывая коллапс ПЦС. Массивная инфильтрация нейтрофилов и высвобождение ДНК и актина еще больше увеличивают вязкость [21].

При ХОБЛ и бронхиальной астме ведущую роль играет гиперсекреция муцинов в ответ на хроническое воспаление. Повышение концентрации MUC5AC и MUC5B даже при относительно сохранной гидратации может привести к превышению критического осмотического порога [4, 22]. Воспалительный экссудат также усугубляет ситуацию.

Терапевтические подходы, направленные на восстановление мукоцилиарного клиренса

Понимание модели «гель на щетке» позволило по-новому взглянуть на терапевтические стратегии, основной целью которых являются нормализация осмотического баланса и восстановление высоты перицилиарного слоя. Все современные подходы к восстановлению мукоцилиарного клиренса можно разделить на несколько направлений. Первое направление включает восстановление гидратации дыхательных путей. Ингаляции осмотических агентов, таких как гипертонический раствор натрия хлорида в концентрации 3—7%, создают осмотический градиент, притягивающий воду в просвет дыхательных путей, что способствует снижению концентрации муцинов, уменьшению осмотического давления слизи и восстановлению высоты ПЦС. Эффективность такого подхода доказана при МВ и недавно подтверждена при хроническом бронхите [17, 18]. Другим важным подходом является таргетная терапия ионных каналов: для МВ разработаны и успешно применяются модуляторы CFTR, которые улучшают функцию хлоридного канала, восстанавливая транспорт ионов и воды [19]. В настоящее время ведутся поиски ингибиторов ENaC для терапии других заболеваний, сопровождающихся обезвоживанием дыхательных путей [20]. Второе направление представлено мукоактивной терапией, направленной на снижение вязкости слизи. Муколитики, такие как N-ацетилцистеин, разрывают дисульфидные связи в муцинах, уменьшая вязкость геля [21]. Особое место занимают препараты, разрушающие полимерные сети, например дорназа альфа — рекомбинантная ДНКаза, которая гидролизует внеклеточную ДНК, высвобождающуюся из нейтрофилов; этот подход особенно эффективен при МВ, где ДНК является основным компонентом, увеличивающим вязкость слизи [22]. Третье направление включает стимуляцию мукоцилиарного транспорта. Бронходилататоры, в частности β₂-агонисты, не только расширяют бронхи, но и способны увеличивать частоту биения ресничек. Различные техники дыхательной гимнастики и вибрационного массажа грудной клетки, относящиеся к физиотерапевтическим методам, способствуют механическому продвижению слизи из дистальных отделов в проксимальные [23]. Перспективным направлением является поиск препаратов, способных модулировать экспрессию и секрецию муцинов, а также воздействовать непосредственно на структуры ПЦС [24]. Эти стратегии рассматриваются как перспективные направления терапии заболеваний, сопровождающихся нарушением мукоцилиарного клиренса.

Представленные данные подчеркивают, что поддержание оптимальной гидратации дыхательных путей и сохранение структуры ПЦС являются ключевыми условиями эффективного мукоцилиарного клиренса. Понимание биофизических механизмов транспорта слизи открывает новые возможности для разработки таргетной терапии заболеваний, сопровождающихся мукостазом.

Заключение

Мукоцилиарный клиренс представляет собой сложный двухслойный процесс, стабильность которого зависит от тонкого баланса осмотических давлений между слоем слизи и перицилиарной «щеткой». Модель «гель на щетке», предложенная B. Button и соавт., является экспериментально обоснованной и количественно объясняет патогенез мукостаза при таких распространенных заболеваниях, как МВ, ХОБЛ и бронхиальная астма. Нарушение этого баланса вследствие обезвоживания или гиперсекреции муцинов ведет к коллапсу защитного ПЦС, адгезии слизи и остановке транспорта, формируя порочный круг хронического воспаления и инфекции.

Понимание биофизических принципов, лежащих в основе мукоцилиарного транспорта, открывает новые возможности для разработки таргетной терапии. Клиническое применение гиперосмолярных агентов, муколитиков и, в случае МВ, модуляторов CFTR, направлено на восстановление гидратации и нормализацию реологических свойств слизи. Дальнейшие исследования должны быть сфокусированы на разработке методов ранней диагностики обезвоживания дыхательных путей in vivo, а также на поиске новых мишеней для фармакологической коррекции, связанных с регуляцией структуры и функции как полимерных, так и мембраносвязанных муцинов.

Исследования выполнены при финансовой поддержке гранта Российского научного фонда (проект 24-45-00012).

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Айнетдинова Е.С., Антонов Д.В.

Сбор и обработка материала — Айнетдинова Е.С., Суворова О.А.

Анализ данных — Айнетдинова Е.С., Суворова О.А., Нагаткина О.В.

Написание текста — Айнетдинова Е.С., Нагаткина О.В.

Научное редактирование — Нагаткина О.В., Антонов Д.В.

Authors contribution:

Concept and idea of the review —Aynetdinova E.S., Antonov D.V.

Collection and processing of materials —Aynetdinova E.S., Suvorova O.A.

Data analysis — Aynetdinova E.S., Suvorova O.A., Nagatkina O.V.

Text writing — Aynetdinova E.S., Nagatkina O.V.

Editing —Nagatkina O.V., Antonov D.V.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.