АБТ — антибактериальная терапия

АлАТ — аланинаминотрансфераза

АсАТ — аспартатаминотрансфераза

ВП — внебольничная пневмония

НЯ — нежелательные явления

ФР — факторы риска

В настоящее время наряду с эффективностью и безопасностью лекарственной терапии большое значение придается ее фармакоэкономическим аспектам. Более того, концепция современной медицины базируется на принципах достижения прогнозируемого результата лечения с наименьшими экономическими затратами. В большинстве европейских стран принятие решения о включении того или иного препарата в руководства по лечению и тем более в список бюджетного финансирования напрямую зависит от результатов фармакоэкономических исследований [1]. В Австралии и Канаде экономический анализ является обязательным наряду с оценкой безопасности, эффективности и переносимости для государственной регистрации препарата [2]. В России необходимость учета результатов экономической оценки фармакотерапии при формировании перечней лекарственных средств и стандартов лечения регламентирована в целом ряде документов. Среди них приказ Минздравсоцразвития РФ №93 от 15 февраля 2006 г. «Об утверждении положения об организации работы по формированию перечня лекарственных средств, отпускаемых по рецептам врача (фельдшера) при оказании дополнительной бесплатной медицинской помощи» [3].

Интерес к фармакоэкономической оценке антимикробной терапии инфекций респираторного тракта обусловлен целым рядом обстоятельств. Так, антибактериальная терапия (АБТ) относится к одним из наиболее затратных методов лечения, что связано с прямыми расходами, накладывающими порой значительное бремя как на пациента (амбулаторная практика), так и на бюджет лечебного учреждения. В свою очередь инфекционные заболевания нижних отделов дыхательных путей, в частности внебольничная пневмония (ВП), продолжают оставаться наиболее актуальной проблемой практического здравоохранения, что связано с высокой заболеваемостью и смертностью. Так, в Европе ежегодно ВП переносят около 3 млн человек, в США — 5 — 6 млн, в России (расчетные данные) — более 1,5 млн [4]. Фармакоэкономический анализ дает возможность выделить ряд принципиальных решений, позволяющих сократить затраты на проведение антибиотикотерапии ВП как в амбулаторных условиях, так и в стационаре. К их числу относятся проведение рациональной терапии (т.е. в соответствии с требованиями стандартов, национальных рекомендаций); ступенчатая АБТ (ведение госпитализированных больных с ВП); короткие курсы антибиотиков и применение генерических форм препаратов [5].

Последний метод до настоящего времени активно обсуждается. С одной стороны, использование генерических антимикробных препаратов позволяет сократить прямые расходы за счет разницы в стоимости между ними и оригинальными антибиотиками. С другой, очевидно, что не все генерики равноценны в качественном отношении в сравнении с оригинальным лекарственным средством. Различия в биоэквивалентности, фармакодинамических характеристиках могут сопровождаться более низкой клинической эффективностью лечения и, соответственно, ростом экономических расходов [6].

Таким образом, при выборе генерического антибиотика необходимо обладать знаниями о его биоэквивалентности с оригинальным препаратом и результатами контролируемых отечественных клинико-экономических исследований. В то же время число российских рандомизированных исследований, проведенных на репрезентативной выборке больных и касающихся прямого сравнения терапевтической эквивалентности генерических форм антимикробных препаратов с оригинальным лекарственным средством, невелико, что и послужило безусловным «генератором» данной работы.

Целью исследования явилась оценка клинической эффективности, переносимости, а также фармакоэкономических показателей лечения ВП нетяжелого течения у пациентов с факторами риска (ФР)^[*] неэффективности лечения при использовании левофлоксацина (глево) по сравнению с оригинальным левофлоксацином и стандартными режимами фармакотерапии нетяжелой пневмонии (реальная практика).

Для решения поставленных целей проведено открытое сравнительное рандомизированное исследование в параллельных группах, в которое включали взрослых пациентов (≥18 лет) с нетяжелой ВП с ФР неэффективности лечения. Исследование проводилось в 3 пульмонологических центрах: отделение пульмонологии ГВКГ им. Н.Н. Бурденко (Москва), 301-й Окружной военный клинический госпиталь (Хабаровск), 1586-й Окружной военный клинический госпиталь (Подольск).

Критериями диагноза ВП являлись рентгенологически подтвержденная инфильтрация легочной ткани и наличие не менее двух клинических/лабораторных критериев из числа следующих: а) лихорадка ≥38 °С (при аксиллярной термометрии); б)продуктивный кашель; в) физические признаки пневмонии (фокус крепитации и/или мелкопузырчатые хрипы, укорочение перкуторного звука и др.); г) лейкоцитоз >10·10⁹/л и/или палочкоядерный сдвиг (>10%).

Основными критериями отказа от включения пациентов в исследование являлись нетяжелая ВП у больных, которым требуется парентеральное применение антибиотиков; анамнестические указание на аллергические реакции при приеме антибиотиков фторхинолонового ряда; наличие тяжелых сопутствующих заболеваний, затрудняющих оценку эффективности терапии.

С целью наиболее полного мониторинга за течением заболевания, все больные с нетяжелой ВП, включенные в исследование, госпитализированы в указанные центры.

АБТ. Для создания сходных параллельных групп пациентов включали в исследование последовательно, т.е. каждому включенному больному присваивался соответствующий порядковый номер. Пациенты с нечетными номерами (1, 3, 5 и т.д.) составили 1-ю группу, в которой проводилась АБТ левофлоксацином (глево) по 500 мг внутрь в течение 7—10 дней; пациенты с четными номерами (2, 4, 6 и т.д.) составили 2-ю группу и получали оригинальный левофлоксацин по 500 мг/сут внутрь в течение 7—10 дней. Группа стандартной терапии набиралась ретроспективно, параллельно с первыми двумя группами на основании изложенных критериев включения/исключения. Структура исследования представлена на рисунке.

Больные получали любую необходимую медикаментозную терапию. Однако согласно требованиям протокола назначение других антибактериальных препаратов не допускалось, если отсутствовало документированное подтверждение неэффективности проводимой терапии.

Методы исследования. Перечень необходимых методов исследования включал клинический анализ крови, анализ мочи, биохимический анализ крови (общий белок, аспартатаминотрансфераза — АсАТ, аланинаминотрансфераза — АлАТ, глюкоза, билирубин, креатинин, азот мочевины, натрий, калий); рентгенография (крупнокадровая флюорография) органов грудной клетки в заднепередней и боковой проекциях; электрокардиография. Методы и сроки обследования пациентов по визитам представлены в табл. 1.

Критериями оценки эффективности лечения служила динамика клинических показателей (лихорадка, кашель, выделение гнойной мокроты, одышка, хрипы, их локализация, характеристика хрипов, боли в грудной клетке на стороне поражения, интоксикация), лабораторных данных и рентгенологической картины заболевания. Удовлетворительный результат определялся как клиническое излечение либо клиническое улучшение, тогда как неудовлетворительный результат — как клиническая неэффективность.

Согласно национальным рекомендациям по ведению больных ВП [4] основным критерием прекращения АБТ являлось достижение стойкой нормализации температуры тела в течение 48—72 ч. Дополнительными критериями достаточности АБТ ВП служили отсутствие интоксикации; отсутствие дыхательной недостаточности (частота дыхания менее 20 в минуту); отсутствие гнойной мокроты; количество лейкоцитов в крови <10·10⁹/л, нейтрофилов <80%, юных форм <6%; отсутствие отрицательной динамики на рентгенограмме.

Рентгенологический исход определяли на основании анализа рентгенологом рентгенограмм в переднезадней и боковой проекциях на 10—20-й день терапии.

Фармакоэкономический анализ. В ходе исследования рассчитывали следующие экономические показатели:

— средняя стоимость курсовой дозы антибактериального препарата;

— коэффициент затраты—эффективность (CER) для каждого исследуемого режима антибиотикотерапии ВП.

В ходе экономического анализа учитывали только прямые затраты, т.е. расходы на АБТ и лечение в случае неэффективности начального режима, затраты на лечение осложнений и побочных эффектов. Прямые немедицинские затраты, а также косвенные затраты на оказание медицинской помощи (расходы за период отсутствия пациента на его рабочем месте из-за болезни, экономические потери от снижения производительности на месте работы и пр.) в настоящей работе не рассматривались.

При оценке экономических параметров использовали среднюю цену антибактериальных препаратов в аптеках Москвы. Среднюю цену вычисляли по данным medlux.ru, в анализ включали цены на препараты в 20 различных аптечных учреждениях Москвы по состоянию на 01.08.13. Расчетные данные представлены в табл. 2.

Коэффициент затраты—эффективность рассчитывали по формуле:

где СЕR (сost-effectiveness ratio) — коэффициент затраты—эффективность, показывает затраты, приходящиеся на единицу эффективности, т.е. в нашем случае на одного вылеченного больного с ВП; DMC (direct medical costs) — прямые медицинские затраты, связанные с выполнением исследуемого режима терапии (в нашем случае стоимость антибиотикотерапии); MC (marginal cost) — стоимость дополнительного лечения вследствие неэффективности начального режима терапии, затраты на лечение осложнений, побочных эффектов антибиотикотерапии, Ef (effectiveness) — эффективность лечения (процент вылеченных больных). Более приемлемой с экономической точки зрения являлась та схема лечения больных с ВП, которая характеризовалась меньшими затратами, приходящимися на одного вылеченного больного [7].

В период с февраля по июнь 2013 г. на базе центров, участвующих в исследовании, обследованы и отобраны в соответствии с критериями включения/исключения 147 пациентов с ВП. В 1-ю группу включен 61 пациент (средний возраст 23,3±11,2 года, 59 мужчин, 2 женщины), получавший левофлоксацин (глево) по 500 мг/сут, во 2-ю группу — 41 больной (средний возраст 26,4±13,4 года, 39 мужчин, 1 женщина), в которой проводилась терапия оригинальным левофлоксацином 500 мг/сут. В 3-ю группу — 45 больных с ВП (средний возраст 23,7±9,9 года, все мужчины), которые получали стандартную терапию.

Пациенты 1-й группы госпитализировались в среднем через 3±2,3 дня от начала заболевания. Во 2-й группе сроки госпитализации от появления первых симптомов пневмонии составили 3,1±1,8 дня, в группе стандартной терапии — 3,5±1,6 дня.

Благодаря последовательному включению пациентов в исследование анализ клинико-лабораторной и рентгенологической картины заболевания не выявил существенных различий между группами. Большинство больных получали различную АБТ на предшествующем этапе: в 1-й группе — 88,5% больных, во 2-й — 95,1%, в 3-й — 73,3%.

Из 61 больного (1-я группа), получавшего генерический левофлоксацин (глево), полный курс антибиотикотерапии завершили 60. Клиническая эффективность лечения составила 98,4%. У 1 (1,6%) больного на 3-и сутки лечения сохранялись субфебрильная температура тела, продуктивный кашель, боли в грудной клетке, а также выраженная общая слабость, недомогание, отсутствие динамики лейкоцитоза и уровня С-реактивного белка, что было расценено исследователем как неэффективность лечения. У данного пациента добавлен цефтриаксон 2 г/сут для парентерального применения, что привело к разрешению пневмонии. Длительность терапии в 1-й группе (глево) составила 8,2±1,4 дня. Средний срок рентгенологического разрешения пневмонической инфильтрации составил 11,1±1,4 дня. В процессе лечения у 13 (21,3%) пациентов наблюдались различные нежелательные явления (НЯ): транзиторное умеренное повышение активности печеночных трансаминаз (АлАТ, АсАТ) у 9 (14,8%) больных, в 3 (4,9%) случаях на фоне приема антибиотика наблюдалась диарея, 1 (1,6%) больной предъявлял жалобы на тошноту после применения препарата. Все наблюдаемые НЯ не требовали дополнительного лечения. Продолжительность стационарного лечения в 1-й группе составила 14,6±1,9 сут.

Во 2-й группе больных, получавших оригинальный левофлоксацин, у 40 достигнут положительный клинический эффект. У 1 больного, по мнению исследователя, наблюдалась неэффективность начальной терапии, ввиду сохранения клинико-лабораторных признаков пневмонии, интоксикационного синдрома. В данном случае к лечению добавлен цефтриаксон парентерально, что сопровождалось регрессом клинических симптомов и рентгенологических изменений заболевания. Таким образом, клиническая эффективность оригинального левофлоксацина составила 97,6%.

Средняя длительность терапии во 2-й группе составила 8±1,2 сут. У 4 (9,8%) пациентов наблюдалось умеренное повышение активности печеночных трансаминаз, у 1 (2,4%) больного диарея, ассоциированная с приемом антибиотика, в 1 (2,4%) случае зарегистрировано удлинение интервала QT на электрокардиограмме. Средний период рентгенологического разрешения пневмонии во 2-й группе составил 11,5±1,3 дня, длительность пребывания больных в стационаре — 14,4±1,5 дня.

У пациентов 3-й группы, получавших стандартное лечение (β-лактам ± макролид), как правило, применялись комбинации цефтриаксона в сочетании с азитромицином, ингибиторзащищенные пенициллины либо монотерапия азитромицином. Клиническая эффективность применяемых в качестве начальной терапии антибиотиков составила 84,4%. У 7 (16,6%) пациентов назначенная эмпирическая АБТ оказалась неэффективной, что обусловило необходимость дополнительного назначения «респираторных» фторхинолонов. В 4 случаях назначался моксифлоксацин для парентерального применения, у 3 пациентов положительного эффекта удалось добиться при назначении левофлоксацина внутрь. Средняя продолжительность лечения в 3-й группе составила 7,2±2,1 дня, что несколько меньше, чем при использовании генерического и оригинального левофлоксацина. Данный факт обусловлен нередким использованием коротких курсов азитромицина при лечении больных с нетяжелой ВП. Частота НЯ при использовании стандартных режимов терапии составила 35,5%. Чаще всего наблюдались повышение активности печеночных трансаминаз — у 8 (17,8%) пациентов, в 4 (8,8%) случаях тошнота после приема антибиотика, у 3 (6,7%) пациентов наблюдалась диарея, в 1 (2,2%) случае развилась аллергическая реакция по типу токсической токсикодермии, в связи с чем потребовалась отмена антибиотика. Средние сроки рентгенологического разрешения пневмонии составили 12,2±2,9 сут, продолжительность стационарного лечения — 15,6±3,4 сут.

Сравнительная эффективность исследуемых режимов антибиотикотерапии нетяжелой ВП представлен в табл. 3.

Таким образом, генерическая форма левофлоксацина (глево) не уступает по своей клинической эффективности оригинальному препарату в терапии нетяжелых форм ВП у пациентов с ФР неэффективности лечения. Напротив, анализ реальной практики лечения демонстрирует более низкую эффективность оригинального препарата за счет не всегда рационального выбора антибиотика в данной клинической ситуации.

Клинико-экономический анализ показал, что средняя курсовая стоимость левофлоксацина (глево), применяемого в дозе 500 мг/сут (1-я группа) составила 321,3±54,6 руб., тогда как средняя стоимость лечения оригинальным левофлоксацином и стандартной антибиотикотерапии — 920±142,2 и 444,5±250,7 руб. соответственно (табл. 4).

Анализ эффективности затрат (СЕR) также продемонстрировал экономическую рентабельность генерической формы левофлоксацина по сравнению с оригинальным препаратом и стандартным лечением. Коэффициенты затраты—эффективность составили в 1-й группе 326,5, во 2-й — 942,6, в 3-й — 526,7.

Результаты проведенного исследования свидетельствуют, что применение левофлоксацина при нетяжелой ВП у пациентов с ФР неэффективности лечения демонстрирует более высокую эффективность, чем применяемые в реальной клинической практике, режимы лечения. Применение генерической формы левофлоксацина (глево) не уступает по своей клинической эффективности оригинальному препарату в терапии нетяжелых форм ВП у пациентов с ФР неэффективности лечения и характеризуется оптимальными фармакоэкономическими показателями.