АГ — артериальная гипертония

АС — ацетиляторный статус

ацетил-КоА — ацетилкоэнзим А

ГБ — гипертоническая болезнь

ГХС — гиперхолестеринемия

ДЛП — дислипопротеинемия

ИБС — ишемическая болезнь сердца

ИР — инсулинорезистентность

КА — коэффициент атерогенности

КТ — коэффициент триглицеридный

ЛПВП — липопротеиды высокой плотности

ЛПНП — липопротеиды низкой плотности

ЛПОНП — липопротеиды очень низкой плотности

ЛССК — липидный состав сыворотки крови

МС — метаболический синдром

ОХС — общий холестерин

ПДГ — пируватдегидрогеназа

САЦСПО — суммарная ацетилирующая способность организма

СД — сахарный диабет

СЖК — свободные жирные кислоты

ССН — стабильная стенокардия напряжения

СТАЦК — степень ацетилирования в крови

ТГ — триглицериды

ФК — функциональный класс

ФР — фактор риска

ХС — холестерин

NAT — N-ацетилтрансфераза

Общеизвестно, что развитие и прогрессирование ишемической болезни сердца (ИБС) обусловлено выраженностью атеросклеротического поражения коронарных артерий [1—3].

Результаты исследований в различных популяциях [1, 2, 4—6] убедительно продемонстрировали сильную, независимую от других факторов связь уровня общего холестерина (ОХС) сыворотки крови с риском заболевания и смерти от ИБС и сахарного диабета (СД) 2-го типа.

Гиперхолестеринемия (ГХС) и дислипопротеинемия (ДЛП) выявляются у 54—77% пациентов с ИБС, метаболическим синдромом (МС) и СД 2-го типа [1, 3, 7—9].

У пациентов с ИБС, МС и СД 2-го типа ДЛП характеризуется повышенной концентрацией ОХС в крови и его атерогенной фракции — холестерина (ХС) липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), сниженным уровня ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и увеличением уровня триглицеридов (ТГ) [1—3, 7—9].

Известно, что уровень ХС в крови зависит от генетических факторов и частично от содержания ХС в пище [1, 2, 10, 11].

Синтез ХС осуществляется в клетках почти всех органов и тканей, в значительных количествах — в печени (80%), стенке тонкой кишки (10%) и коже (5%). В печени и стенке тонкой кишки происходит и образование липопротеидов, содержащих ХС [1, 2].

Накопление жира в ткани печени (в гепатоцитах, а также в звездчатых клетках) может быть следствием повышения поступления свободных жирных кислот (СЖК) в печень, снижения скорости β-окисления СЖК в митохондриях печени, снижения синтеза или секреции липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) [1—3, 12].

Липопротеиды и ТГ крови могут использоваться в энергетическом обмене кардиомиоцитов только после расщепления ферментами до СЖК. Функция ферментов не ограничивается только тем, что они образуют с липидами комплексы, транспортируемые кровью. Некоторые ферменты выполняют коферментную роль, активируя отдельные реакции липидного обмена [1, 2, 13, 14].

Процессы ацетилирования занимают центральное место в межклеточном обмене веществ, генетически детерминированы и наиболее интенсивно протекают в печени [13—15]. Окислительное декарбоксилирование пировиноградной кислоты, синтез и распад жиров, синтез ацетилхолина, стероидов и др. осуществляются путем ацетилирования [13—16].

В клетках СЖК активируются с использованием АТФ и образованием ацетилкоэнзима А (ацетил-КоА). Продукт β-окисления СЖК ацетил-КоА подвергается окислению в цикле трикарбоновых кислот (Кребса) [13, 14, 16].

Установлено, что полиморфизм ацетилирования наблюдается и для ряда препаратов, молекула которых трансформируется в организме при присоединении по атому азота ацетильной группы:

В популяции активность N-ацетилтрансферазы (NAT) — фермента, ацетилирующего ряд лекарственных препаратов, неоднородна. Известно, что у человека образуются 2 вида NAT — NAT1 и NAT2 — и оба фермента генетически полиморфны [17].

Структурные вариации локуса NAT2 отвечают за полиморфизм ацетилирования изониазидов и сульфадимезина и представлены бимодальным (или тримодальным) распределением в популяциях [18].

Индивидуумов, в организме которых ацетилирование протекает медленно, называют «медленными ацетиляторами», в других случаях — при быстрой реакции ацетилирования — «быстрыми ацетиляторами» [19].

Однако в отношениях между липидным составом сыворотки крови (ЛССК) и процессами ацетилирования у пациентов с ИБС, МС и СД 2-го типа остается немало вопросов, которые нуждаются в объяснении.

Цель работы заключалась в изучении взаимосвязей показателей ЛССК и маркерами ацетиляторного (энергетического) статуса (АС) у женщин с ИБС, со стабильной стенокардией напряжения (ССН), с МС и СД 2-го типа (по данным многофакторного корреляционного анализа).

В исследование включили 108 женщин в возрасте 54,9±0,7 года с ИБС, ССН I—III функционального класса (ФК), МС и СД 2-го типа.

Диагноз ИБС, ССН устанавливали в соответствии с критериями рекомендаций «Диагностика и лечение стабильной стенокардии», разработанными Комитетом экспертов ВНОК (2008) [20]; артериальной гипертонии (АГ) — гипертонической болезни (ГБ) II—III стадии — с критериями Российских рекомендаций «Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии», разработанными Комитетом экспертов ВНОК (2008) [21]; МС — на основе критериев ВОЗ (1998) [22] и ВНОК (2009) [7]; СД 2-го типа — на основе критериев диагностики СД и других видов гипергликемии (ВОЗ, 1999; IFD, 2005, 2011) [23—25]; кроме того, проводили оценку степени тяжести СД 2-го типа [26].

Программа исследования включала стандартное обследование больных ИБС с ССН, МС и СД 2-го типа. Изучали ЛССК с определением содержания ОХС, ТГ, ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП, ХС ЛПВП, коэффициента атерогенности (КА) [1] и коэффициента триглицеридного — КТ (ТГ/ХС ЛПВП).

Одновременно определяли маркеры АС: степень ацетилирования в крови (СТАЦК) и суммарную ацетилирующую способность организма (САЦСПО). В качестве субстрата NAT использовали пероральный прием 1 г сульфадимезина с определением продуктов реакции в пробах крови и мочи, которые исследовали через 6 и 24 ч соответственно. По соотношению концентраций проацетилированного и общего сульфадимезина вычисляли интенсивность ацетилирования (в %) [27, 28].

Данные представлены в виде вариант и 10 процентилей (≤10-го и >90-го). Оценку взаимодействий каждого отдельного показателя ЛССК (ОХС, ТГ, ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП, ХС ЛПВП, КА и КТ) и маркера АС (СТАЦК, САЦСПО) проводили последовательно.

Изучали корреляции следующих показателей:

I — между значениями вариант показателей ЛССК (ОХС, ТГ, ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП, ХС ЛПВП, КА и КТ) и маркеров АС (СТАЦК, САЦСПО);

II — между значениями ≤10-го процентиля показателей ЛССК (ОХС, ТГ, ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП, ХС ЛПВП, КА и КТ) и ≤10-го процентиля маркеров АС (СТАЦК, САЦСПО);

III — между значениями >90-го процентиля показателей ЛССК (ОХС, ТГ, ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП, ХС ЛПВП, КА и КТ) и >90-го процентиля маркеров АС (СТАЦК, САЦСПО);

IV — между значениями ≤10-го процентиля показателей ЛССК (ОХС, ТГ, ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП, ХС ЛПВП, КА и КТ) и >90-го процентиля маркеров АС (СТАЦК, САЦСПО);

V — между значениями >90-го процентиля показателей ЛССК (ОХС, ТГ, ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП, ХС ЛПВП, КА и КТ) и ≤10-го процентиля маркеров АС (СТАЦК, САЦСПО).

Статистическую обработку данных проводили с помощью многофакторного корреляционного анализа и изучения критериев Стьюдента—Фишера на основе алгоритмов специально разработанной компьютерной программы. Результаты исследований представлены в виде M±m, различия считали достоверными при p<0,05.

Клиническая характеристика женщин с ИБС, ССН, МС и СД 2-го типа, включенных в исследование, представлена в табл. 1.

ИБС, ССН II—III ФК выявлены у 102 (94,4%) пациенток, из них 53 (49,1%) перенесли ИМ. АГ (ГБ) диагностировали у всех 108 женщин, ГБ II/III стадии — у 55 (50,9%) и 53 (49,1%) соответственно. СД проявлялся в легкой форме у 19 (17,6%) больных, в среднетяжелой форме — у 79 (69,4%), в тяжелой форме — у 14 (13%). Атеросклероз аорты определялся в 97 (89,9%) случаях. Избыточная масса тела и ожирение I—III степени отмечались у 101 (93,5%) женщины. Показатели ЛССК и маркеры АС у женщин с ИБС, ССН, МС и СД 2-го типа представлены в табл. 2.

Оценку показателей ЛССК у женщин с ИБС, МС и СД 2-го типа проводили с использованием значений оптимальных (целевых) уровней липидов в крови [1]. Так, при изучении ЛССК у пациенток с ИБС, МС и СД 2-го типа показано, что у 82 (80%) из них — подгруппа «варианта» — уровни ОХС, ХС ЛПНП и ТГ превышали целевые (p<0,001); у 10 (10%) женщин — подгруппа «>90-го процентиля» — выявлено статистически значимое (p<0,001) превышение оптимальных уровней ОХС, ХС ЛПНП, ТГ, КА и КТ [1, 3].

Многофакторный анализ показателей ЛССК и СТАЦК позволил установить следующие взаимосвязи (рис. 1):

Многофакторный анализ показателей ЛССК и САЦСПО позволил выявить следующие зависимости (рис. 2):

Значения >90-го процентиля ОХС, ТГ, ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП, ХС ЛПВП, КА и КТ коррелировали со значениями >90-го процентиля САЦСПО (r=0,77—0,93; p<0,001). Между значениями ≤10-го процентиля ОХС, ТГ, ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП, ХС ЛПВП, КА и КТ и >90-го процентиля САЦСПО выявлена корреляция (r от –0,85 до –0,98; p<0,001). Значения >90-го процентиля ОХС, ТГ, ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП, ХС ЛПВП, КА и КТ коррелировали со значениями ≤10-го процентиля САЦСПО (r от –0,91 до –0,98; p<0,001).

Показано, что уровень ОХС >5 ммоль/л, ХС ЛПНП и низкое содержание ХС ЛПВП в сыворотке крови служат фактором риска (ФР) преждевременной смерти у пациентов с ИБС [1, 2, 29, 30]. Отмечено также, что высокий уровень ТГ в крови при МС и СД 2-го типа может иметь бóльшую прогностическую ценность в отношении развития коронарного атеросклероза, чем другие ФР [1—3, 7, 31, 32].

В ряде исследований выявлено, что высокие концентрации СЖК в системе портальной вены вызывают избыточную продукцию печенью ХС ЛПОНП, обогащенных ТГ [1—3, 31]; гипертриглицеридемия возникает в результате избыточной продукции ЛПОНП в печени и нарушенного катаболизма ЛПОНП и хиломикронов [1—3, 31].

СЖК подавляют тормозящее действие инсулина на глюконеогенез, способствуя увеличению продукции глюкозы печенью. Попадая в системный кровоток, СЖК способствуют нарушению поглощения глюкозы и ее утилизации в мышечной ткани через цикл Randle, усилению инсулинорезистентности (ИР) периферических тканей [1—3, 33, 34].

СЖК также оказывают прямое токсическое воздействие на β-клетки поджелудочной железы — эффект липотоксичности, приводя к снижению их секреторной активности [1—3, 33].

Из возможных причин, приводящих к усилению синтеза ЛПОНП, выделяют гиперинсулинемию, обусловленную ИР, и ожирение, часто встречающееся при СД 2-го типа [1—3, 35—37].

В настоящее время жировая ткань признана активным эндокринным и паракринным органом: адипоциты секретируют гормоны и цитокины, которые оказывают как центральное действие на регуляцию энергетического обмена (например, лептин), так и периферическое на чувствительность к инсулину или ИР (например, резистин, адипонектин и белок, стимулирующий ацетилирование) [35—38]. В адипоцитах инсулин повышает экспрессию переносчика Glut 4 и активность ацетил-КоА-карбоксилазы, синтазы жирных кислот и липопротеидлипазы [2, 35—38].

ТГ способствуют снижению уровня ХС ЛПВП и повышению концентрации ХС ЛПНП [1, 3, 39]. Концентрация ХС ЛПНП у больных СД практически не отличается от таковой у лиц без СД, но увеличение содержания липопротеидов, богатых ТГ, приводит к перемещению ТГ из них во фракцию ЛПНП и одновременному перемещению эфиров ХС из ЛПНП в обратном направлении [1, 3, 7—9, 39].

Образующиеся ЛПНП представлены в основном субфракцией высокоатерогенных мелких плотных частиц, обладающих небольшой способностью соединяться с рецепторами ХС ЛПНП. Вследствие этого они длительно циркулируют в кровотоке, окисляются. Модифицированные ЛПНП легко захватываются макрофагами, инфильтрирующими эндотелий сосудов, что в комплексе с другими факторами способствуют атерогенезу [1—3]. Следовательно, при ожирении СЖК накапливаются в мышцах, вызывая ИР, МС, СД 2-го типа, а в печени нарушается метаболизм ХС, способствуя развитию ИБС.

Известно также, что в ЛПОНП и ЛПНП находится около 75% эфиров ХС плазмы крови, образовавшихся в результате реакции, катализируемой лецитинхолестеринацилтрансферазой [1, 3]. Во время и после эпизодов ишемии происходит резкое повышение уровня циркулирующих СЖК [40, 41]. Высокая концентрация СЖК в крови сопровождается повышением концентрации никотинамидадениндинуклеотида и ацетил-КоА в митохондриальном матриксе с последующей активацией киназы пируватдегидрогеназы (ПДГ) и ингибированием ПДГ; прямое токсическое действие СЖК и ингибирование ПДГ усиливают ишемическое повреждение миокарда [1, 40, 41].

Показатель КА, по мнению ряда исследователей [1, 3], наиболее точно отражает степень риска развития атеросклероза. В проведенном нами исследовании значение КА >90-го процентиля превышало допустимый уровень в 2,5 раза; для КТ значения варианты и >90-го процентиля превышали норму в 1,5 и 4,4 раза соответственно. Эти результаты подтверждают необходимость комплексной оценки КА и КТ в клинической практике при нарушениях липидного обмена у пациентов с ИБС, МС и СД 2-го типа.

Известно, что сократительная функция миокарда и функционирование органов/систем организма обеспечиваются постоянным поступлением кислорода и энергетических субстратов — СЖК и глюкозы, необходимых для образования достаточного количества АТФ.

При достаточном поступлении кислорода основным источником энергии в миокарде (60—80%) является β-окисление СЖК, которые затем в митохондриях подвергаются β-окислению с образованием ацетил-КоА, в свою очередь ацетил-КоА поступает в цикл Кребса и используется для синтеза АТФ [41—43]. Другой важный источник энергии в сердечной мышце — расщепление глюкозы, обеспечивающий 20—40% потребностей миокарда в АТФ [41].

Итак, для понимания механизмов формирования атеросклероза, ИБС, СД 2-го типа следует учитывать роль АС. Полученные нами достоверные корреляции между показателями ЛССК и маркерами АС вносят вклад в понимание механизмов развития атерогенеза и особенностей формирования ИБС, МС и СД 2-го типа. Показатели АС могут рассматриваться как маркеры энергетического метаболизма.

Изучение взаимосвязей показателей ЛССК и маркеров АС у женщин с ИБС, МС и СД 2-го типа позволило установить, что значения варианты, ≤10-го и >90-го процентилей показателей ЛССК (ОХС, ТГ, ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП, ХС ЛПВП, КА и КТ), а также и значения варианты, ≤10-го процентиля и >90-го процентиля маркеров АС (СТАЦК, САЦСПО) находились в достоверной сильной прямой (положительной) взаимосвязи.

Между значениями ≤10-го процентиля показателей ЛССК (ОХС, ТГ, ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП, ХС ЛПВП, КА и КТ) и >90-го процентиля маркеров АС (СТАЦК, САЦСПО), а также между значениями >90-го процентиля показателей ЛССК (ОХС, ТГ, ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП, ХС ЛПВП, КА и КТ) и ≤10-го процентиля маркеров АС (СТАЦК, САЦСПО) выявлена достоверная обратная (отрицательная) зависимость. Следовательно, между значениями ≤10-го процентиля/>90-го процентиля/варианты показателей ЛССК и маркеров АС имеется гетерогенность ассоциаций.

Выявлен генетический полиморфизм АС — фенотипы «медленных»/«быстрых»/«промежуточных ацетиляторов» (тримодальное распределение).

Знание закономерностей взаимоотношений ЛССК/АС и полиморфизма фенотипов «медленных»/«быстрых»/«промежуточных ацетиляторов» может способствовать формированию дифференцированных групп риска развития сердечно-сосудистых и сопутствующих заболеваний и проведению адекватной профилактики и лечения.