АДФ — адефовир

АлАТ — аланинаминотрансфераза

АН — аналоги нуклеоз(т)идов

ГЦК — гепатоцеллюлярная карцинома

ИГА — индекс гистологической активности

ИФН-α — интерферон-α

ЛАМ — ламивудин

НЯ — нежелательные явления

ПВТ — противовирусная терапия

ПЕГ-ИНФ — пегилированный интерферон

ТБВ — телбивудин

ТНФ — тенофовир

ТП — трансплантация печени

УВО — устойчивый вирусологический ответ

ФП — фиброз печени

ХГВ — хронический гепатит В

ЦП — цирроз печени

ЭНТ — энтекавир

HBV — вирус гепатита В

HBV-инфекции — инфекции, вызванные HBV

HBV-ЦП — HBV-цирроз печени

Вирусный гепатит В — одна из важнейших по социально-экономической и медицинской значимости проблем в Российской Федерации. Это определяется ежегодной регистрацией высокой заболеваемости хроническими формами инфекции, вызванной вирусом гепатита В (HBV) — HBV-инфекции, которая в 2012 г. составила 33,7 на 100 тыс. населения [1]. Общественная программа иммунизации ВОЗ с 1991 г. позволила значительно снизить заболеваемость острым гепатитом В во всех странах. Однако несмотря на имеющиеся достижения по профилактике острой НBV-инфекции, заболеваемость хроническим гепатитом В (ХГВ) в течение последних нескольких лет как в нашей стране, так и в большинстве экономически развитых стран, сохраняется на прежнем уровне [2].

HBV-инфекция характеризуется значительным хрониогенным потенциалом, высокой частотой развития цирроза печени (ЦП), гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) (рис. 1) [2].

В мире ГЦК занимает 5-е место по распространенности и 3-е место по смертности среди разных видов рака и в глобальном масштабе приблизительно 328 000 случаев смерти, обусловленных ГЦК, связанной с HBV-инфекцией [1, 3—7]. В свою очередь доля трансплантаций печени (ТП) по поводу HBV-ЦП составляет 5—10% [7].

Темпы прогрессирования хронической HBV-инфекции до стадии ЦП и ГЦК определяются взаимоотношениями вируса и генетически детерминированным иммунным ответом организма. Дополнительное значение имеют такие факторы, как возраст к моменту инфицирования, мужской пол, ко-инфекция, употребление алкоголя [2].

В ЦНИИГ за 2012 г. обследованы 9617 пациентов, из них HBV-инфекция выявлена у 128 (1,3%). Практически у 30% больных вирусная нагрузка составила более 2000 МЕ/мл. ЦП в исходе ХГВ диагностирован у 19 (14,8%) больных.

В связи с изложенным эффективное лечение больных с хронической HBV-инфекцией остается актуальной, но вместе с тем одной из наиболее сложных проблем современной гепатологии.

Основные подходы при лечении больных с ЦП HBV-этиологии. В последние годы достигнуто понимание роли виремии как независимого фактора прогрессирования патологического процесса в печени у больных с HBV-инфекцией. Результаты эпидемиологических исследований демонстрируют, что высокая вирусная нагрузка при HBV-инфекции является важным фактором риска развития ЦП и ГЦК. Наибольший риск развития ГЦК отмечается при вирусной нагрузке более 105 копий/мл, хотя при вирусной нагрузке 104—105 копий/мл риск возникновения ГЦК также достоверно выше, чем при менее 104 копий/мл. Кроме того, полученные данные свидетельствовали, что даже при вирусной нагрузке менее 104 копий/мл риск развития ГЦК в 4 раза выше, чем у неинфицированных лиц [1, 8].

В связи с этим стойкое подавление репликации вируса у больных ХГВ считается ключевым мероприятием для профилактики прогрессирования заболевания до стадии ЦП, а также развития ГЦК. Следует отметить, что в настоящее время хорошо известны «возможности» по вирусологическому ответу у имеющихся в клинической практике противовирусных препаратов как при наличии, так и в отсутствие НВеAg, и это позволяет прогнозировать успех противовирусной терапии (ПВТ) [2, 7, 9].

Главной целью терапии является сероконверсия HBsAg, так как вирусологический профиль после сероконверсии HBsAg соответствует состоянию больных, спонтанно выздоровевших после острой HBV-инфекции. К сожалению, полная эрадикация вируса при лечении ХГВ — идеальный, но трудно- или недостижимый результат в связи с наличием ковалентно замкнутой кольцевидной ДНК (cccDNA) вируса в ядрах гепатоцитов, что может служить объяснением реактивации HBV [9]. В связи с этим основные цели терапии ХГВ — подавление репликации вируса, постоянный контроль за ней, прекращение прогрессирования заболевания, достижение регресса воспалительных и фибротических изменений в печени, профилактика ГЦК. В настоящее время показаниями к лечению при ХГВ считаются высокий уровень репликации HBV (виремии), стадия фиброза (F ≥2), наличие активности патологического процесса (по уровню аланинаминотрансферазы — АлАТ, превышающему верхнюю границу нормы) [9]. Однако всем пациентам с HBV-ЦП, согласно современным подходам, ПВТ должна проводиться по жизненным показаниям независимо от уровня ДНК HBV. В свою очередь показания, выбор препарата, длительность лечения больных ЦП в исходе ХГВ различаются в зависимости от варианта течения ЦП (табл. 1).

Из АН предпочтительны ТНФ и ЭНТ в виде монотерапии в связи с их выраженной противовирусной активностью и минимальным риском развития резистентности (A1). Использование ЛАМ у таких больных не рекомендуется. Разрешенная доза ЭНТ у больных с декомпенсированным ЦП составляет 1 мг (вместо 0,5 мг у пациентов с компенсированным заболеванием печени) 1 раз в сутки. В недавно проведенных исследованиях показано, что оба препарата не только эффективны, но и безопасны у больных данной категории [2, 7, 9].

Важен мониторинг уровня ДНК HBV каждые 3 мес, по меньшей мере, в первый год лечения и затем до достижения неопределяемого уровня ДНК HBV, поскольку в случае реактивации HBV требуется срочная коррекция терапии. Таким образом, при ЦП необходимо тщательное наблюдение для своевременного выявления резистентности и обострения заболевания. Лечение АН при ЦП должно проводиться неопределенно долго. Однако после 12 мес лечения терапия может быть прекращена у HBeAg-позитивных больных, если достигнута подтвержденная сероконверсия HBe или (в идеале) определяется исчезновение HBsAg вместе с сероконверсией HBs. У HBeAg-негативных больных ПВТ может быть завершена в случае, если подтверждены исчезновение HBsAg и сероконверсия HBs.

Лечение пациентов с декомпенсированным ЦП должно проводиться в специализированных отделениях, поскольку такие пациенты нуждаются в комплексной ПВТ и являются кандидатами на ТП. При применении у пациентов с декомпенсированным ЦП некоторых АН возможны нежелательные явления (НЯ), в том числе лактат-ацидоз, требующий динамического наблюдения за клиническими и лабораторными признаками нарушения функции почек (уровень креатинина), особенно у больных с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин (A1). У больных с тяжелым заболеванием печени и высокими прогностическими индексами (по Чайлд—Пью или MELD) при прогрессировании печеночной недостаточности показана ТП. В таких случаях терапия АН с подавлением репликации ДНК HBV снижает риск рецидива HBV-инфекции в трансплантате. В случае достижения клинического улучшения при декомпенсированном ЦП на фоне лечения АН через 3—6 мес ПВТ не должна прекращаться и проводится пожизненно. Однако, к сожалению, риск развития ГЦК остается высоким даже при эффективном лечении АН, поэтому на фоне ПВТ мероприятия по онкоскринингу (УЗИ, α-фетопротеин) сохраняют свою актуальность (A1).

При компенсированном ЦП, как и при ХГВ, ПЕГ-ИФН-α является одним из препаратов выбора (A1). Главным теоретическим преимуществом ПЕГ-ИФН-α служат отсутствие резистентности вируса и потенциальная способность препарата обеспечить иммунологически опосредованное сдерживание HBV-инфекции с вероятным развитием стойкого вирусологического ответа, сохраняющимся после завершения лечения, а также элиминацию HBsAg у пациентов, у которых достигнут и сохранялся неопределяемый уровень ДНК HBV. Продолжительность ПВТ при применении ПЕГ-ИФН-α как у HBeAg-позитивных пациентов, так и у HBeAg-негативных пациентов составляет 48 нед. Полная информация о достоинствах, НЯ и недостатках ПЕГ-ИФН-α по сравнению с АН должна быть предоставлена пациенту, чтобы он мог участвовать в принятии решения о методе лечения. К основным недостаткам ПЕГ-ИФН-α относятся различные НЯ. Препараты ПЕГ-ИФН-α противопоказаны при декомпенсированном ЦП, обусловленном HBV-инфекцией (A1) [11]. Большинство экспертов в настоящее время считают нецелесообразным назначение интерферонотерапии даже при компенсированном ЦП, учитывая возможность таких НЯ, как лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, развитие которых может привести к декомпенсации состояния больного [15].

С вирусологическим ответом напрямую связаны такие положительные моменты при проведении ПВТ у больных ХГВ, как исключительно важное достижение последних лет — доказательство возможности обратного развития ФП (так называемый гистологический ответ), в том числе со стадии ЦП, при достижении авиремии в случае длительного применения АН [10]. Ряд исследований демонстрируют, что частота гистологического ответа определяется применением различных групп противовирусных препаратов, а максимальный гистологический ответ наблюдается при длительной терапии АН в течение 6—7 лет. При этом улучшения гистологических показателей по данным биопсии чаще регистрировались у пациентов с устойчивым вирусологическим ответом (УВО), начиная с 72-й недели. Кроме того, надо понимать, что максимально быстрое достижение авиремии является залогом профилактики резистентности. Указанные данные обусловливают то, что для лечения больных ХГВ должны использоваться наиболее мощные антивирусные препараты с высоким генетическим барьером (ЭНТ и ТНФ), позволяющие быстро снизить вирусную нагрузку до неопределяемого уровня (см. табл. 1).

Гистологический ответ при применении АН. Для практикующего врача одним из самых сложных вопросов является определение тактики ведения больных на развернутых стадиях ФП.

В случае декомпенсированного ЦП рекомендуется координированное лечение со специалистами по ТП. При выборе АН, как и в случае с ХГВ, следует ориентироваться на такие свойства лекарственных препаратов, как антивирусная активность и величина генетического барьера и отдавать предпочтение препаратам с максимальной антивирусной активностью и максимальным генетическим барьером (табл. 2).

В настоящее время имеется 6-летний опыт применения ЭНТ [3, 9, 16—18], подтверждающий предпочтительность его применения у пациентов с ХГВ из-за минимального риска развития резистентности к данному препарату.

Вызывают интерес результаты, полученные в ходе регистрационных исследований (ETV-022, ETV-026, ETV-027), в которых проведен сравнительный анализ эффективности 48-недельной терапии ЛАМ и ЭНТ у больных ХГВ [13]. Проведена оценка частоты биохимического, вирусологического и гистологического ответа у 1633 больных ХГВ, которые были разделены на 3 группы: HBeAg-позитивные, HBeAg-негативные, резистентные к ЛАМ. При этом в каждой группе были выделены подгруппы больных с тяжелым ФП и ЦП (стадия ФП 4—6 по Ishiak). Общее число больных ФП/ЦП составило 245. При анализе полученных результатов отмечено, что биохимический ответ (АлАТ ≤1N) в группе больных с ФП/ЦП при применении ЭНТ был достоверно выше: при наличии НВеAg — 63 и 57%, без НВеAg — 78 и 56% соответственно (p<0,05). Аналогичные данные получены при анализе вирусологического ответа по частоте подавления репликации HBV: при наличии НВеAg — 91 и 57%, без НВеAg — 96 и 61% соответственно (p<0,0001). Кроме того, обращает внимание улучшение гистологической картины, при этом за критерий эффективности принимали уменьшение индекса гистологической активности (ИГА) на 2 балла и более. Частота гистологического ответа в группе с ЭНТ была достоверно выше, чем в группе с ЛАМ: при наличии НВеAg — 80 и 64%, без НВеAg — 75 и 60% соответственно (p<0,01). Таким образом, при применении АН на фоне подавления репликации вируса реализуется основная стратегическая цель ПВТ — регресс некровоспалительных изменений в печени.

Большой оптимизм вселяют данные, полученные по результатам исследования ETV-053/060, в котором на фоне 3-летней ПВТ с использованием ЭНТ наряду с оценкой биохимического и вирусологического ответа показана динамика морфологических данных (ИГА, стадия фиброза) [9]. Все данные анализировались через 1 и 3 года после ПВТ с применением ЭНТ. Анализ динамики ИГА показал, что через 3 года у 100% пациентов отмечено достоверное снижение некровоспалительной реакции (в расчет брали данные о снижении ИГА на 2 балла и более по Knodell). При этом к 3-му году лечения около 90% стали составлять пациенты с минимальными ИГА.

Еще больший интерес представляют данные по динамике степени фиброза: у 63% пациентов отмечено снижение стадии фиброза на 1 балл и более (по Knodell). Следует особо подчеркнуть, что в конце лечения стала преобладать группа больных со стадией фиброза 1 балл, в то время как до лечения почти ²/₃ составляли больные со стадией фиброза 3—4 балла.

ФП представляет собой универсальную ответную реакцию печени на повреждение, обусловленное различными этиологическими факторами (вирус, алкоголь, стеатоз), в частности HBV-инфекцией. Целый ряд исследований демонстрируют взаимосвязь репликативной активности вируса (оцениваемой на основании уровня виремии, наличия HBeAg в сыворотке крови) и выраженности гистологических изменений печени (активностью воспаления, стадией фиброза) и прогнозом (риск развития ЦП и ГЦК) [10].

Существующее понимание процесса фиброгенеза (рис. 2)

Анализ результатов указывает на значительное снижение темпа прогрессирования фиброза при спонтанной сероконверсии HBeAg, особенно сопряженной с уменьшением вирусной нагрузки, у больных HBeAg-позитивным вариантом ХГВ. В настоящее время по праву одним из основных критериев эффективности лечения хронических заболеваний печени является уменьшение выраженности фиброза. На фоне ПВТ регресс фиброза отмечается только при подавлении репликативной активности вируса, в то время как в случае рецидива виремии ФП может снова прогрессировать.

Анализ результатов применения АН при ХГB показал, что в условиях стойкого подавления репликативной активности вируса отмечаются значительное улучшение прогноза, снижение риска развития ЦП и декомпенсации заболевания. Так, в 2-летнем исследовании оценивали динамику ФП с помощью метода Fibrotest при лечении ЛАМ. Достоверное уменьшение выраженности фиброза наблюдалось, в первую очередь, у больных с исходно тяжелым, преимущественно мостовидным ФП. Улучшение гистологической картины выявили у 42 (95%) из 44 больных ЦП [10, 19].

Изучение динамики фиброза с помощью парной биопсии (исходно и к окончанию терапии) при применении ЛАМ (регистрационные исследования его эффективности по сравнению с ЭНТ и ТБВ) показало улучшение гистологической картины (по крайней мере, на 1 балл по шкале Ishak) в среднем у 35—60% больных. Эти результаты были хуже, чем у препаратов, с которыми сравнивался ЛАМ, по-видимому, вследствие более низкой его противовирусной активности [20, 21, 22]. Высокий риск развития резистентных к ЛАМ штаммов вируса (почти 70% при 5-летнем приеме) существенно снижает частоту его применения в клинической практике. Поэтому в связи с необходимостью, как правило, длительного приема препарата, ЛАМ в настоящее время не может рассматриваться в качестве препарата первого ряда при ХГВ.

Как отмечено выше, препаратами выбора для лечения больных с HBV-ЦП являются ЭНТ и ТНФ. Динамика ФП при длительном лечении ЭНТ неоднократно изучалась в различных исследованиях. Так, посредством повторной биопсии (первая исходно, вторая — через 48 нед после начала лечения ЭНТ и третья — через 3—7 лет, медиана 6 лет) выявлено, что у 88% пациентов со стойкой авиремией отмечено уменьшение стадии фиброза на 1 балл и более по шкале Ishak, включая всех пациентов с ЦП [23]. В другом аналогичном исследовании в Японии уменьшение выраженности ФП выявили у 57% пациентов, получавших ЭНТ в течение 3 лет [24, 25]. Обращает внимание, что выраженность обратного развития фиброза напрямую связана с длительность эффективной терапии АН.

Высокая противовирусная активность, низкий риск развития резистентности и благоприятный профиль безопасности определяют эффективность долгосрочной терапии ЭНТ. Причем вирусологический ответ на фоне лечения ЭНТ не зависит от стадии заболевания печени. Кроме того, достижение вирусологического ответа достоверно приводит к уменьшению вероятности фатальных исходов, таких как декомпенсация ЦП, кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода, трансформация в ГЦК [26].

Итак, длительная авиремия на фоне терапии АН способствует предотвращению прогрессирования заболевания, уменьшению выраженности ФП/ЦП и как следствие увеличению выживаемости.

Вопросы противовирусного лечения больных ХГВ продолжают оставаться открытыми и не до конца решенными. Обсуждая принципиальные моменты, следует указать, что всем пациентам с компенсированным ЦП и наличием ДНК HBV в сыворотке крови показана терапия даже при нормальной активности АлАТ. У пациентов с декомпенсированным ЦП и наличием ДНК HBV в сыворотке необходимо немедленное начало лечения АН. Терапия должна обеспечить такую степень подавления вируса, которая ведет к нормализации биохимических показателей, улучшению гистологической картины и предотвращению осложнений. В идеале лечение должно приводить к исчезновению HBsAg, которое при использовании противовирусных средств, доступных в настоящее время, достигается нечасто. Более реальной «конечной точкой» может быть достижение стойкой вирусологической ремиссии. При подавлении репликации вируса отмечается значительное клиническое улучшение. Однако ПВТ может быть недостаточной мерой у ряда пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, которые должны рассматриваться в качестве кандидатов на ТП. Получены доказательства регресса фибротических изменений в печени при достижении авиремии на фоне длительной терапии АН. В настоящее время имеются убедительные данные, доказывающие уменьшение выраженности фиброза при ЦП, снижение риска декомпенсации функции печени и развития ГЦК, увеличение выживаемости при длительном применении АН у пациентов с HBV-ЦП. При этом гистологический ответ определяется наличием УВО. Таким образом, стойкое и длительное подавление виремии у больных ХГВ в настоящее время считается наиболее адекватным мероприятием, позволяющем контролировать заболевание в целом.