Говоря о субтипах HBsAg, можно отметить более выраженные изменения их соотношения во времени. В частности, в Чукотском округе за время наблюдения достоверно упала доля субтипов ayw2 и ayw3 за счет роста adrq+. Аналогичным образом и в Якутии уменьшилась доля ayw2 при росте adrq+. В Тыве также снизилась доля ayw2, но зато выросла ayw3. В Хабаровске, напротив, вырос ayw3 при падении ayw2. В Москве достоверного снижения или увеличения какого-либо субтипа не было (см. табл. 2, 4). Можно было бы предположить, что эти изменения стали результатом применения в данном регионе субтип-специфичных вакцин против гепатита B. Действительно, вакцины, применявшиеся в России с 1990-х гг., имели субтип или ay (преимущественно отечественные), или ad (зарубежные) [38]. Первая вакцина, содержащая HBsAg двух субтипов (ay+ad), была зарегистрирована в 2007 г. [39]. Однако для подобных предположений пока что не находится достаточных подтверждений. Во-первых, существует множество работ о кросс-реактивности вакцин против гепатита B различных субтипов, например [40]. Во-вторых, у нас нет информации о том, что в каком-либо регионе РФ на протяжении многих лет применялась вакцина одного и того же субтипа HBsAg. В-третьих, теоретически такого рода «субтип-специфическая» иммунизация населения могла бы объяснить некоторый рост доли adrq+ по сравнению с ayw-субтипами в Якутии и на Чукотке, но не объясняет колебания ayw2 и ayw3 относительно друг друга в других регионах. При этом даже упомянутый adrq+ ни в одном из регионов не вышел на первое место по распространенности и везде, кроме Чукотки, занимал минорное положение. Гипотетическая вакцинная «селекция» по субтипам не повлияла на долю adw2 в Якутии за все время наблюдений (см. табл. 2 и 4). По нашему мнению, более заметные изменения во встречаемости субтипа ayw2 объясняется тем, что он ассоциирован одновременно с двумя самыми распространенными в РФ субгенотипами ВГВ D1 и D3. Поэтому относительно незначительные колебания в распространенности этих двух субгенотипов, если они имеют однонаправленный характер, приводят к статистически-значимым изменениям в доле субтипов ayw2. При этом ни спектр, ни доминирующее положение отдельных субтипов HBsAg в обследованных регионах за время наблюдения не поменялись — так же, как это было показано выше для субтипов ВГВ.

В то же время вирусная популяция ВГВ в обследованных регионах понесла за первые десятилетия XXI века значительные потери. Наиболее наглядным свидетельством этого является даже не снижение заболеваемости (то есть регистрируемой частоты новых случаев гепатита B) в этот период, а уменьшение в общей популяции доли людей, в крови которых определяется HBsAg (маркер наличия ВГВ-инфекции [28, 29]). Так, в Москве и Московской области частота встречаемости HBsAg (то есть доля серопозитивных по этому маркеру носителей среди условно-здорового населения) в конце 1980-х гг. и до 1992 г. составляла, по разным оценкам, от 2±0,8% [41] до 2,6±0,3% [42], в 2008 г. — 1,6±0,8% [43], а в 2019—2020 гг. она снизилась до 0,4±0,1% [24], что достоверно ниже, чем в годы предыдущих наблюдений. В Республике Тыве, где в начале 1990-х гг. частота встречаемости HBsAg фиксировалась на столь высоком уровне, как 9,8% [44], а в 2008 г. — 8,2±1,6% [43], к 2019—2020 гг. произошло ее падение до 1,2±0,6% [24]. Аналогично в Якутии, где в начале 1990-х средняя доля носителей HBsAg оценивалась в 11,6% [44], а в исследовании 1999—2002 гг. фиксировалась даже на уровне 10,4—23,8% (в разных районах) [45], уже к 2005—2006 гг. она снизилась до 5,8—12,9% (различные группы) [46], а к 2008 г. — и вовсе до 2,9±1,1% [43]. Это было достоверно ниже любых предыдущих наблюдений в республике. В исследовании 2017—2018 гг. в Якутии зарегистрировано дальнейшее снижение средней частоты встречаемости HBsAg до 2,2±0,9% [47] (в отдельных арктических районах — до 4,6±2,1% [48]).

В Хабаровске также произошло достоверное снижение распространенности HBsAg с 3,2±1,1% в 2008 г. [43] до 0,7±0,2% в 2019—2020 гг. [24]. Наконец, для населения Чукотки в исследовании 2008 г. показана средняя частота встречаемости HBsAg 9,6±2,7% (цит. по [21]). В нашем распоряжении нет современных данных о доле HBsAg-позитивных носителей среди условно-здорового населения в целом, однако из статистики обследования 4495 беременных женщин в 2020—2022 гг. на Чукотке известно, что HBsAg имелся всего у 0,3—3,1% из них (информация получена от врачей Чукотского округа). Как было отмечено во «Введении», тенденция к уменьшению количества носителей ВГВ характерна не только для перечисленных регионов, но и для России в целом.

Таким образом, вирусная популяция ВГВ (пропорциональная количеству носителей ввиду строгой антропонозности гепатита B) снизилась в обследуемых регионах с 1990-х годов до настоящего времени в 4—5 раз. Такое снижение стало следствием давления на популяцию ВГВ современных факторов отбора (вакцинация, диагностика, борьба с наркотиками). Тем не менее, как показано в настоящей работе, даже в этих сильнейших «эволюционных тисках» генетическое разнообразие ВГВ оставалось практически неизменным как в относительно изолированных группах жителей национальных республик (Якутия, Тыва, Чукотка), так и в крупных «эпидемиологически открытых» городских сообществах (Москва, Хабаровск). Это означает, что ни один из циркулирующих в обследованных регионах вариантов ВГВ не получил преимущества даже в условиях сильного эволюционного давления. Это является свидетельством эволюционного консерватизма ВГВ, то есть его слабой способности (очевидно, из-за упоминавшейся компактности генома) к быстрым изменениям в ответ на возникающие факторы отбора. В свою очередь, это дает надежду на то, что в обозримом будущем ВГВ будет по-прежнему сложно преодолевать препятствия, создаваемые человеком на пути его распространения, что будет способствовать искоренению этого возбудителя.

Заключение

Вирус гепатита B, циркулирующий на территории России, демонстрирует значительное генетическое разнообразие: в пяти обследованных регионах РФ (репрезентирующих как относительно изолированные в эпидемиологическом смысле [21] национальные Республики Тыва, Якутия и Чукотский округ, так и многоязычные сообщества крупных городов — Москвы и Хабаровска) зафиксированы в различных пропорциях пять субгенотипов ВГВ и четыре субтипа HBsAg. Эта гетерогенная вирусная популяция за первые два десятилетия XXI века подверглась существенному давлению вновь возникших факторов отбора, таких как массовая вакцинация, повсеместное внедрение средств скрининговой диагностики ВГВ, а также борьба с распространением наркотиков (то есть ограничение одного из основных способов передачи ВГВ). Результатом этих усилий стало существенное сокращение числа носителей вируса. Важным является вопрос, получил ли какой-либо из генетических вариантов ВГВ преимущество в условиях такого эволюционного давления.

Результаты нашего исследования показали, что несмотря на изменения в долях отдельных вариантов, в целом спектр типов ВГВ, циркулирующих в одном и том же регионе, оставался практически неизменным на протяжении 10 и даже 20 лет наблюдений. Таким образом, ни один из вариантов ВГВ не получил видимых эволюционных преимуществ на фоне сокращения вирусной популяции в последние годы. Это говорит о генетическом консерватизме ВГВ и, возможно, его неспособности к быстрым эволюционным изменениям, — что укрепляет уверенность в возможности элиминации ВГВ как в России, так и во всем мире.

Финансирование работы. Работа проведена в основном без специальной финансовой поддержки, за счет имеющегося базового финансирования участвовавших в нем организаций. Участие В.А. Мануйлова и С.В. Нетесова было поддержано в рамках государственного задания по финансированию НИР в Новосибирском государственном университете №FSUS-2020-0035.

Соблюдение этических стандартов. Настоящая статья не содержит каких-либо исследований с использованием животных в качестве объектов.

Все процедуры, выполненные в исследовании с участием людей, соответствуют этическим стандартам институционального и/или национального комитета по исследовательской этике и Хельсинкской декларации и ее последующим изменениям или сопоставимым нормам этики. От каждого из включенных в исследование участников было получено информированное добровольное согласие. Исследование одобрено Независимым междисциплинарным Комитетом по этической экспертизе клинических исследований (Москва, Россия), разрешение №17 от 16 ноября 2018 г.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.