Маркеры дисфункции эндотелия (VCAM-1, vWF) при хроническом гепатите С

Авторы:

Антонова Т.В.,

Романова М.А.,

Лымарь Ю.В.

Журнал: Терапевтический архив. 2013;85(12):86-89.

DOI:

Прочитано: 1709 раз

Скачать PDF

Резюме

Резюме. Цель исследования. Оценка содержания в крови эндотелиальных факторов (sVCAM-1, vWF:Ag) в зависимости от выраженности биохимических, гистологических и вирусологических характеристик хронического гепатита С (ХГС). Материалы и методы. В исследование включили 69 больных ХГС с малосимптомным течением заболевания. Средний возраст обследованных составил 33,6±7,8 года. Лабораторное обследование больных включало стандартный при хронических гепатитах набор клинико-биохимических показателей. Стадию фиброза печени (ФП), степень гистологической активности определяли по шкале METAVIR на основании гистологического исследования биоптата печени, расчетным тестом ФиброТест ("BioPredictive", Франция) и методом непрямой ультразвуковой эластометрии печени (Fibroscan). Содержание растворимой молекулы адгезии сосудистых клеток 1-го типа (sVCAM-1) и антигена фактора Виллебранда (vWF:Ag) в сыворотке крови определяли методом иммуноферментного анализа. Результаты. У 33,3% больных ХГС обнаружены повышенные уровни sVCAM-1 и/или vWF:Ag. Достоверно большее повышение содержания в крови sVCAM-1 выявлено у больных с цитолитическим синдромом по сравнению с таковым у пациентов с нормальной активностью аланинаминотрансферазы. Особенно высокие уровни sVCAM-1 зарегистрированы у больных ХГС с тяжелым ФП (F3-F4) - более чем в 2 раза выше, чем у пациентов с начальными стадиями ФП (F0-F2) - 1966,98 (1299,79; 3451,73) и 975,98 (888,94; 1226,13) нг/мл (р<0,001). Выявлено более высокое содержание в крови vWF:Ag при тяжелом ФП F3-F4 по сравнению с ранними стадиями (F0-F2) - 1,61 (1,29; 1,81) и 1,31(1,15; 1,45) ед/мл (р<0,05). Заключение. Выявленное увеличение содержания sVCAM-1 и vWF:Ag в крови у больных ХГС, ассоциированные с биохимической активностью гепатита и в большей степени с выраженностью ФП, позволяет судить об участии дисфункции эндотелия в патогенезе хронической HCV-инфекции.

Ключевые слова

хронический гепатит С
дисфункция эндотелия
молекула адгезии сосудистых клеток VCAM-1
фактор Виллебранда

Дата публикации: 04.02.2020

АлАТ — аланинаминотрансфераза

ДЭ — дисфункция эндотелия

ИФА — иммуноферментный анализ

ФП — фиброз печени

ХГС — хронический гепатит С

ЦП — цирроз печени

HCV — вирус гепатита С

ICAM — молекулы межклеточной адгезии

sVCAM — растворимая форма молекулы адгезии сосудистых клеток

VCAM — молекулы адгезии сосудистых клеток

vWF — фактор Виллебранда

vWF:Ag — антиген фактора Виллебранда

Эндотелий сосудов является органом внутренней секреции, вырабатывающим широкий спектр вазодилатирующих, ангиопротективных, протромботических, пролиферативных факторов, дисбаланс между продукцией которых сопровождается нарушением функций эндотелия. По направленности функциональных нарушений выделяют несколько типовых форм дисфункции эндотелия (ДЭ): адгезионную, гемостатическую, ангиогенную и вазомоторную. Молекулы адгезии эндотелиальных клеток, к числу которых относят молекулы межклеточной адгезии (ICAM 1, 2 и 3-го типов) и молекулы адгезии сосудистых клеток 1-го типа (VCAM-1), отвечают за адгезионную функцию эндотелия, нарушение которой имеет существенное значение в развитии воспалительного процесса.

В связи с тем что экспрессия молекулы VCAM-1 в отличие от других молекул эндотелиальной адгезии наступает только при патологической активации эндотелия, ее растворимая форма sVCAM-1 служит общепризнанным маркером адгезионной ДЭ [1, 2].

Фактор Виллебранда (vWF) также относят к индикаторам ДЭ. Высвобождение vWF из поврежденных, в частности при воспалении, участков сосудистой стенки обеспечивает адгезию тромбоцитов к субэндотелиальным тканям [3].

Хронический гепатит С (ХГС) представляет одну из наиболее актуальных проблем инфектологии и практики здравоохранения. Инфекция, вызванная вирусом гепатита С (HCV), имеет тенденцию к прогрессированию и развитию цирроза печени (ЦП). В изучении ее патогенеза важным аспектом остается уточнение механизмов развития фиброза печени (ФП), от темпов и выраженности которого зависит прогноз течения инфекции. При ХГС описаны признаки ДЭ, однако сведения малочисленны и фрагментарны. Так, обнаружено повышение функциональной активности vWF [4], увеличение экспрессии VCAM-1 как в синусоидальных эндотелиальных, так и портальных дендритных клетках, что обеспечивает инфильтрацию печении цитотоксическими Т-лимфоцитами [5] и, следовательно, активность патологического процесса. Связь ДЭ с некровоспалительными процессами и ФП при этой инфекции нуждается в дальнейшем изучении.

Цель работы — оценка содержания в крови эндотелиальных факторов (sVCAM-1, антиген фактора Виллебранда — vWF:Ag) в зависимости от выраженности биохимических, гистологических и вирусологических характеристик ХГС.

Материалы и методы

В исследование включили 69 больных (38 мужчины и 31 женщина) ХГС с малосимптомным течением заболевания. Средний возраст обследованных составил 33,6±7,8 года. Диагноз ХГС установлен на основании обнаружения в крови маркеров вируса: антитела к HCV-Ab, РНК HCV, а также по совокупности клинико-анамнестических, эпидемиологических, биохимических, инструментальных данных согласно классификации хронических гепатитов (Лос-Анджелес, 1994). У 44,9% больных давность гепатита С составила более 8 лет, у 30,4% — от 3 — 8 лет, у 14,5% — менее 3 лет, у 10,1% продолжительность заболевания установить не удалось. У 41,7% пациентов гепатит вызван вирусом генотипа 1b, у 58,3% — генотипа 3а. Критериями исключения при подборе пациентов были признаки субкомпенсированного и декомпенсированного ЦП (по Сhild—Pugh, 1973), возраст старше 55 лет, хронические заболевания печени другой этиологии (в том числе вирусный гепатит В), употребление наркотических средств, хронический алкоголизм, тяжелая сопутствующая соматическая патология.

Лабораторное обследование больных включало стандартный при хронических гепатитах набор клинико-биохимических показателей.

Стадию ФП определяли по шкале METAVIR на основании гистологического исследования биоптата печени у 8 пациентов, расчетным тестом ФиброТест («BioPredictive», Франция) — у 15 пациентов и методом непрямой ультразвуковой эластометрии печени (Fibroscan) — у 19. Степень гистологической активности определяли по шкале METAVIR у 6 больных ХГС при исследовании биоптата печени и у 15 больных по данным АктиТест («BioPredictive», Франция)). У 60 больных методом полимеразной цепной реакции определен генотип HСV.

Содержание sVCAM-1 в сыворотке крови определяли методом иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием тест-системы Human sVCAM-1 BMS232TEN («Bender MedSystems», Австрия). За норму принимали значения 400,6—1340,8 нг/мл. Определяли vWF:Ag в сыворотке крови методом ИФА с использованием тест-системы TECHOZYM vWF:Ag ELISA («Technoclone», Австрия). За нормальные принимали значения в пределах от 0,5 до 1,5 ед/мл.

Полученные данные обрабатывали в статистической программе SPSS 16.0 for Windows. Использовали непараметрические методы сравнения независимых выборок, а также критерий χ² для анализа качественных признаков. Изучали корреляционную зависимость между признаками. Значимыми считали различия при p≤0,05.

Результаты и обсуждение

У 23 (33,3%) из 69 больных ХГС обнаружены повышенные уровни sVCAM-1 или vWF:Ag, при этом в 5 (7,2%) случаях повышены оба показателя. Связи маркеров ДЭ с продолжительностью инфицирования установить не удалось.

Достоверные изменения уровня sVCAM-1 выявлены у больных с разными биохимическими и вирусологическими характеристиками ХГС. Известно, что ХГС отличается скудными клиническими проявлениями, в связи с чем важную роль в оценке активности патологического процесса играют биохимические показатели, отражающие состояние функциональной способности печени. Как видно из табл. 1,

содержание в крови sVCAM-1 у больных ХГС с повышенными активностью АлАТ (маркером цитолиза гепатоцитов) и уровнем тимоловой пробы (косвенно отражающей выраженность мезенхимально-воспалительной реакции) выше, чем у пациентов с нормальными показателями. Это подтвердили положительные корреляции между содержанием в крови sVCAM-1 и активностью АлАТ (r=0,386; p<0,01), содержанием sVCAM-1 и уровнем тимоловой пробы (r=0,405; p<0,01). Полученные данные об увеличении содержания в крови sVCAM-1 при повышенной биохимической активности ХГС согласуются с результатами других исследований [6, 7]. Нами обнаружено, что содержание в крови sVCAM-1 у больных ХГС, инфицированных HСV генотипа 3а, более высокое, чем у больных, инфицированных HСV генотипа 1b, в то время как C. Bruno и соавт. [6] не выявили связи между уровнем sVCAM-1 и генотипом HСV.

Учитывая известные особенности ХГС, при которых длительное субклиническое течение заболевания может сопровождаться воспалительно-некротическими процессами в ткани печени с неуклонным прогрессированием ФП вплоть до развития ЦП, объективно судить об активности гепатита возможно при оценке морфологических характеристик.

Как видно из табл. 2,

особенно высокие уровни sVCAM-1 зарегистрированы у больных ХГС с тяжелым ФП (F3—F4) — более чем в 2 раза выше, чем у пациентов с начальной стадией ФП (F0—F2). Если среди пациентов со стадией ФП F0—F2 уровень sVCAM-1 выше нормы был у 33,3%, то среди пациентов со стадией ФП F3—F4 — у 66,7% (р<0,001). Найдена положительная корреляция между концентрацией sVCAM-1 и стадией ФП (r=0,584; p<0,001).

Концентрация в крови sVCAM-1 у больных с разной степенью гистологической активности гепатита достоверно не различалась. Полученные данные согласуются с результатами других исследований, в которых также показано, что при ХГС содержание в сыворотке крови sVCAM-1 прежде всего отражает выраженность фибротического процесса, а не некровоспалительной активности; при этом некоторые авторы рекомендуют расценивать повышение уровня sVCAM-1 как маркер тяжелого ФП [6, 8, 9].

Достоверных различий по уровню vWF в зависимости от биохимической активности ХГС и генотипа вируса (см. табл. 1) не обнаружено, при этом найдена прямая корреляция слабой силы между концентрацией в крови vWF:Ag и активностью АлАТ (r=0,246; p<0,05).

Выявлено более высокое содержание в крови vWF:Ag (см. табл. 2) при тяжелом ФП F3—F4 по сравнению с ранними стадиями ХГС (F0—F2), получена положительная корреляция между концентрацией vWF:Ag и стадией ФП (r=0,323; p<0,05). На повышение уровня vWF при тяжелом ФП и ЦП указывают и другие авторы [10, 11].

Заключение

Выявленное увеличение содержания sVCAM-1 и vWF в крови у больных ХГС, ассоциированное с биохимической активностью гепатита и в большей степени с выраженностью ФП, позволяет судить об участии ДЭ в патогенезе хронической HCV-инфекции.