Боль и контроль над ней в детской стоматологии

Стоматологическая помощь в большинстве случаев связана с болью и дискомфортом, усиливающимися страхом и беспокойством, особенно в детской стоматологической практике [1]. Именно поэтому стоматологическая помощь пациентам детского возраста подчас весьма сложная задача, а иногда непреодолимая проблема. Однако в последнее десятилетие стоматологическая практика безболезненного лечения детей достигла значительных успехов благодаря внедрению современных методов общего и местного обезболивания, доступных для использования в педиатрии лекарственных средств (ЛС) для премедикации, а также разработке и валидации инструментов оценки боли, специфичных для маленьких пациентов [2]. Инъекционное местное обезболивание по-прежнему является наиболее распространенным методом, используемым в детской стоматологии. Тем не менее идет постоянный поиск способов, позволяющих избежать инвазивного и болезненного характера инъекции, предваряющей стоматологические процедуры [3].

Общие принципы обезболивания у детей предполагают следующее: изучение патофизиологии боли, использование фармакологических и нефармакологических методов обезболивания для воздействия на все компоненты болевой реакции, регулярную оценку боли и ответа на ее купирование в динамике, а также контроль за безопасностью на всех этапах стоматологического лечения независимо от использованных средств и методов (профилактика системных и местных осложнений). Известно, что все компоненты болевой реакции позволяет контролировать лишь общее обезболивание, однако потенциальная нейротоксичность средств для наркоза и седативных агентов, в том числе закисно-кислородная седация (ЗАКС), особенно для развивающегося мозга, а также риск развития злокачественной гипертермии не позволяют рассматривать этот способ обезболивания как метод выбора [4]. Местная анестезия также характеризуется определенными рисками, поэтому наиболее справедливым можно считать утверждение: выбор вида анестезии — это выбор возможных осложнений. Так или иначе, только применение комплекса средств и методов позволяет достигнуть адекватного обезболивания. В связи с этим патогенетически обоснованным для купирования болевой реакции можно считать применение средств, направленных на подавление синтеза медиаторов боли (нестероидные противовоспалительные средства, глюкокортикостероиды), активацию структур антиноцицептивной системы (транквилизаторы) и ограничение поступления ноцицептивной импульсации из зоны повреждения в ЦНС (местные анестетики).

Проблемы местного обезболивания в стоматологии у детей до 4 лет. Поражение временных зубов ранним кариесом начинается с момента их прорезывания и имеет тенденцию к увеличению, а его распространенность колеблется от 50 до 80% в зависимости от региона РФ [5]. Это обусловливает актуальность адекватного обезболивания стоматологического лечения у детей младшего возраста, а право на это гарантировано и закреплено в п. 4 ст. 19 Федерального закона от 21.11.11 №323 ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации». Приказ Министерства здравоохранения РФ от 13 ноября 2012 г. №910н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи детям со стоматологическими заболеваниями» (ст. 16) подчеркивают необходимость обезболивания в случае, если проведение медицинских манипуляций, связанных с оказанием медицинской помощи детям со стоматологическими заболеваниями, может повлечь возникновение болевых ощущений. В том же приказе в ст. 19, с учетом возрастных особенностей психоэмоционального развития и минимальных возможностей в достижении стоматологического комплаенса регламентировано лечение под общей анестезией множественного осложнения кариеса у детей до 3 лет, а также иных стоматологических заболеваний по медицинским показаниям у детей независимо от возраста. Необходимо отметить, что регламентированная Минздравом РФ возможность лечения в условиях общего обезболивания детей до 3 лет в данном контексте также не является панацеей или альтернативой, потому что, во-первых, многие регионы и населенные пункты лишены такой возможности, особенно при получении помощи по системе ОМС; во-вторых, при компенсированной и субкомпенсированной форме кариеса и планируемом непродолжительном лечении введение ребенка в наркоз не всегда оправдано; в-третьих, даже общее обезболивание в некоторых случаях требует использования местного анестетика при лечении стоматологической патологии.

Имеющаяся законодательная база не позволяет детскому стоматологу осуществить адекватный выбор местного анестетика для детей младше 4 лет, что является серьезной проблемой российской стоматологии. Ряд актуальных, зарегистрированных в России местных анестетиков, таких как лидокаин, артикаин и мепивакаин, являются средствами выбора для обезболивания в стоматологии, однако только последние два анестетика представлены в карпулах (карпульная технология как фрагмент концепции инъекционной безопасности является стандартом проведения процедуры местного обезболивания). Несмотря на это, артикаин и мепивакаин, по данным русскоязычного варианта инструкции производителя, противопоказаны для применения у детей младше 4 лет в связи с «…отсутствием достаточного клинического опыта…». Показатели анестезирующей активности и системной токсичности у мепивакаина сопоставимы с таковыми у лидокаина, артикаин же значительно превосходит указанные препараты, так как содержит боковую цепь сложного эфира, которая гидролизуется плазменными эстеразами, поэтому его период полувыведения составляет примерно 20 мин по сравнению с периодом более 90 мин для лидокаина и других амидов. По этой причине артикаин представляет меньший риск системной токсичности при введении дополнительных доз анестетика. Известны многочисленные ретроспективные исследования у детей в возрасте от 1 года до 4 лет, в процессе которых стоматологические вмешательства проводились с применением препаратов, содержащих артикаин 40 мг/мл + эпинефрин 0,005 мг/мл в дозе до 4,2 мл; по результатам этих исследований о существовании побочных эффектов не сообщалось [6—11]. Более того, оригинал актуальной инструкции на немецком языке к анестетику Ультракаин, имеющий в составе действующее вещество артикаина гидрохлорид (Sanofi) в разделе «Противопоказания к использованию» не содержит информацию о запрете на применение у детей младше 4 лет, а в графе «Использование у детей и подростков» указывается лишь на то, что «...применение этого лекарства у детей до 1 года не изучалось...» [12, 13]. По странному стечению обстоятельств русскоязычный вариант той же инструкции к тому же лекарственному средству по-прежнему содержит информацию о возрастных противопоказаниях. Таким образом, несмотря на самый выгодный профиль безопасности у артикаина (высокая скорость связывания с белком, низкая токсичность, короткий период полувыведения и быстрый метаболизм) и отсутствие запрета производителя на использование этого препарата у детей младше 4 лет, детские стоматологи, работающие в РФ и в ряде стран постсоветского пространства, до сих пор по непонятной причине продолжают быть ограниченными в выборе безопасных и эффективных средств для местной анестезии в этой возрастной группе. Таким образом, проблема обезболивания у детей младше 4 лет достигла апогея на профессиональном уровне и требует всестороннего внимания и решения.

Актуальные местные анестетики. Местные анестетики входят в состав лекарственных форм для аппликационной анестезии в стоматологии, представленных аэрозолями, растворами, мазями, пленками, основными действующими веществами которых являются тетракаина гидрохлорид, лидокаина гидрохлорид, прилокаин, бензокаин (зарегистрированы в РФ). Особенность всех местноанестезирующих гелей состоит в достаточно высокой концентрации действующего вещества, способной вызывать побочные системные реакции при передозировке [14]. В целом общими недостатками применяемых лекарственных форм и средств для аппликационной анестезии в детской стоматологической практике являются недостаточная быстрота наступления, чрезмерная продолжительность, отсутствие четкой локализации анестезирующего эффекта и высокий риск нежелательных реакций (от метгемоглобинемии до остановки сердца).

Согласно категориями риска применения лекарств при беременности, разработанными Американской администрацией по контролю за лекарствами и пищевыми продуктами (Food and Drug Administration — FDA) местные анестетики, применяемые в стоматологии в виде растворов для инъекций, относятся к двум категориям:

1. Лидокаин (категория B). Изучение репродукции на животных не выявило неблагоприятного действия на плод, а адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено.

2. Артикаин и мепивакаин (категория C). Изучение репродукции на животных выявило неблагоприятное действие на плод, а адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено, однако потенциальная польза, связанная с применением ЛС у беременных, может оправдывать его использование, несмотря на возможный риск.

«Золотой стандарт» в медицине как стандарт критерия для сравнения. Согласно исследованиям, проведенным С.А. Рабиновичем и соавт. [15], лидокаин на 0,5 раза токсичнее артикаина. Результаты метаанализа H. Tong (2018) [16] многочисленных исследований по оценке эффективности местных анестетиков на основе 2% лидокаина и 4% артикаина свидетельствуют об отсутствии статистически значимых различий по частоте возникновения побочных эффектов, а также по интенсивности болевых ощущений при стоматологическом лечении с использованием местного обезболивания 2% раствором лидокаина и 4% раствором артикаина. Сравнивая эффективность местной анестезии лидокаином и артикаином у детей, P. Arrow [17] доказал отсутствие статистически значимых различий, особо отмечая одинаково высокий обезболивающий эффект при проводниковой анестезии нижнего альвеолярного нерва. Данные литературы свидетельствуют о высокой эффективности и быстроте наступления обезболивающего эффекта при использовании как 2%, так и 4% раствора артикаина [18—21]. Признавая местный анестетик на основе лидокаина «золотым стандартом» в стоматологии, авторы отмечают отсутствие статистически значимых различий по клинической эффективности местных артикаин- и лидокаинсодержащих препаратов [22—24].

Характеристика лидокаина как «золотого стандарта» требует уточнения в целях объективизации физико-химических и клинических эффектов обсуждаемого анестетика. История вопроса берет начало с середины прошлого столетия, когда проф. S. Malamed [25], признанный мировой лидер в изучении вопросов местного обезболивания, наделил этим титулом единственный на тот момент эффективный и низкотоксичный (в сравнении с новокаином) местный анестетик, предложив сравнивать с ним все новые анестезирующие препараты. По определению E. Versi (1992) [26], «золотой стандарт» в медицине — это «…лучшее из доступного в определенных условиях в данный период времени», однако «золотые стандарты» «…постоянно оспариваются и заменяются, когда это уместно…». Суждение о том или ином местном анестетике как о «золотом стандарте» является субъективно-оценочным, поскольку не имеет привязки к какой-либо официально утвержденной системе стандартизации. Ввиду этого, англоязычные издатели научной литературы стали предпринимать меры против злоупотребления этим термином: руководство по оформлению научных публикаций AMA Style Guide и редакция Archives of biological Medicine and Rehabilitation запретило авторам использовать словосочетание «gold standard», рекомендуя вместо него более нейтральное «стандарт критерия» [26, 27]. Таким образом, термин «золотой стандарт» в отношении лидокаина, с точки зрения доказательной медицины, 70-летней истории его существования и появления новых местноанестезирующих средств, возможно использовать лишь с целью сравнения, а не подтверждения наилучшей клинической эффективности или профиля безопасности [28]. С учетом большого количества серьезных исследований, доказывающих отсутствие влияния на гемодинамику и другие показатели витальности, в том числе у детей младше 4 лет, меньшую токсичность и в некоторых случаях лучшую клиническую эффективность пришло время признать, что артикаин является безопасной альтернативой лидокаину для использования в качестве местного анестетика в стоматологической практике, в том числе у детей младшего детского возраста [6—11, 29—36].

Применение местных анестетиков off label: что говорит об этом закон?

Off-label — использование ЛС по показаниям, не утвержденным государственными регулирующими органами и не упомянутым в инструкции по применению. В отечественной [29, 30] и зарубежной [31—34] литературе встречаются публикации, освещающие использование препаратов на основе 4% артикаина у детей младше 4 лет, несмотря на возрастные противопоказания согласно инструкциям. Необходимо обратить особое внимание на нормативный статус инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата. В частности, согласно Федеральному закону от 12.04.10 №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (далее — ФЗ №61), инструкция входит в состав регистрационного досье на лекарственный препарат, согласовывается с Минздравом России в рамках процедуры государственной регистрации лекарственного препарата и выдается одновременно с регистрационным удостоверением [35]. Изменение инструкции производится только с внесением изменений в регистрационное досье, а, например, расширение показаний к медицинскому применению лекарственного препарата возможно только при наличии результатов успешных клинических исследований. Таким образом, нормативная природа инструкции не вызывает сомнений, а, следовательно, и обязанность стоматолога использовать лекарственные препараты в соответствии с ее положениями.

Применение местной анестезии в РФ регулируется Федеральным законом от 21.11.11 №323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» (п. 4, ч. 5, ст. 19 гарантирует пациенту право на облегчение боли, связанной с заболеванием и/или медицинским вмешательством, доступными методами и лекарственными препаратами). В силу п. 2 части 1 статьи 79 №323-ФЗ медицинские организации обязаны организовывать и осуществлять медицинскую деятельность в соответствии с законодательными и иными нормативными правовыми актами Российской Федерации, в том числе порядками оказания медицинской помощи, и с учетом стандартов медицинской помощи. Однако действующие порядки оказания медицинской помощи не содержат специальных требований к применению лекарственных препаратов для местной анестезии (в том числе из группы амидов).

Доказательная медицина — тупиковая ветвь педиатрии. В век доказательной медицины требуются доказательства эффективности и безопасности ЛС, полученные при проведении клинических исследований. Для достоверности результата необходимо большое число участников исследований и, если участники — дети, то добровольное согласие их родителей или законных опекунов. Однако родители предпочитают, чтобы процесс испытания ЛС не имел отношения к их детям, что вполне понятно с человеческой точки зрения. Существующая общемировая статистика свидетельствует, что в медицине в целом применение лекарств вне инструкции (off label) достигает 95% [36]. Применение препаратов off label — очень спорный момент в педиатрической практике и в случае возникновения побочных реакций, связанных с примененным препаратом, закон будет не на стороне врача, так как встанет вопрос о противоправной неосторожности вследствие ненадлежащего исполнения лицом своих профессиональных обязанностей. Таким образом, в сложившейся ситуации единственный документ, который имеет силу — это инструкция производителя. Если препарат запрещен инструкцией, то его применение (с любыми целями) является нарушением закона. Однако в каждой клинической ситуации, когда пациенту младше 4 лет требуется лечение под местным обезболиванием, детские стоматологи принимают непростые решения совместно с врачебной комиссией и родителями, подтверждающими свое согласие на применение артикаина подписанием соответствующего ИДС. Лидокаин, единственный из амидных анестетиков, разрешенный инструкцией к применению у детей старше 1 года, не зарегистрирован в РФ в карпулах с вазоконстриктором. Это означает, что концепция безопасной инъекции с использованием анестетика без эпинефрина нивелируется возрастающими рисками системной токсичности [37, 38]. Поэтому ввиду отсутствия безопасной альтернативы в ряде случаев детские стоматологи вынуждены использовать анестетики с артикаином off label, опираясь на большой клинический опыт их применения у детей младше 4 лет.

Надежды и разочарования детской стоматологии XXI века

В отчете A. Ammerman и соавт. (2014) [39], представленном в Ежегодном обзоре общественного здравоохранения, авторы утверждают, что для внедрения в повседневную практику полезных медицинских идей, подкрепленных достоверными исследованиями, требуется почти 17 лет — это почти половина продолжительности карьеры практикующего врача. В этом и заключается одна из самых серьезных хронических проблем здравоохранения, которая требует совместных усилий академических исследователей в сотрудничестве с практиками для выявления и реализации решений, основанных на доказательствах, гуманизме и здравом смысле, способных «работать» в реальной жизни. С момента синтеза артикаина в Европе прошло 50 лет и почти 30 лет он успешно применяется в сфере местного обезболивания в России. В течение этого срока был временной период, когда инструкция артикаиновых анестетиков не содержала возрастных ограничений и благодаря этому он успешно использовался в детской стоматологической практике у детей всех возрастов без системных нежелательных эффектов, в отличие от разрешенного лидокаина. В настоящее время система здравоохранения демонстрирует излишне осторожный, зачастую бюрократический подход, неминуемым следствием которого является медленное принятие позитивных изменений, а судьбы маленьких пациентов до сих пор зависят от записи в инструкции [35].

Основным документом, регламентирующим процедуру регистрации ЛС на территории Российской Федерации, является №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.10 Отчет о проведенных исследованиях включается в состав раздела клинической документации регистрационного досье на лекарственный препарат для медицинского применения. Процедура внесения изменений в инструкцию по медицинскому применению ЛС с целью расширения возрастного показания согласно №61-ФЗ намного проще, чем при стартовой регистрации детского возрастного показания и требует локальных клинических исследований. Практика подачи подобных изменений в Минздрав РФ показывает, что его представители пересмотрели свое отношение в регистрации детского возраста для препаратов, одобренных к применению у взрослых, и теперь решения о регистрации новых показаний принимаются на основании данных клинических исследований у детей, проведенных в странах ICH [40—48].

Однако сложность организации клинических исследований в педиатрии связана не только с регуляторными аспектами. Широко распространено мнение, что ребенок не может выразить своего отношения к исследованию и поэтому попадает в разряд уязвимых категорий, для которых участие в исследовании не желательно. Наряду с этим родители детей нередко не понимают, что означает информированное согласие и каковы его юридические последствия, а поэтому не способны принять осознанное решение [48]. Поэтому многие уверены в заведомой опасности любого исследования с участием детей, что отражает смысл фразы «педиатрия — тупиковая ветвь доказательной медицины».

Заключение

Таким образом, имеющийся спектр клинических исследований, данных метаанализов и рандомизированных клинических исследований по применению артикаина в стоматологической практике у детей младше 4 лет свидетельствует о его эффективности и считается безопасной альтернативой лидокаину для применения у детей всех возрастов. Этот вывод служит серьезным основанием для обращения фармацевтических компаний в Минздрав РФ с ходатайством о содействии принятию обоснованного решения по внесению новых возрастных показаний в регистрационное досье, что позволит детскому врачу-стоматологу эффективно управлять болью как на клиническом приеме, так и в правовом поле.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interests.