Развитие хронического генерализованного пародонтита (ХГП) связано не только с присутствием и количественным ростом пародонтопатогенных микроорганизмов, но и с особенностями иммунологического статуса организма, а также с наличием системных заболеваний [1, 2]. При ХГП наблюдается прогрессирующая деструкция соединительной и костной тканей пародонта [1, 4—7]. В этот процесс вовлечены микробные клетки, различные типы клеток организма, многочисленные субстанции и молекулы. Цепочки их взаимодействий тесно связаны между собой (см. схему).
Цель данной статьи — осветить основные патогенетические механизмы, лежащие в основе тканевой деструкции.
S. Socransky сформулировал понятие о наиболее устойчивых пародонтальных микробных комплексах в зависимости от уровня агрессивности, обозначив их как красный, зеленый, желтый, пурпурный и оранжевый [1]. Наибольшее повреждающее действие на пародонт оказывают представители красного комплекса: Aggregatibacter actinomycetemcomitans, Porphyromonas gingivalis, Tannerella forsythia [8]. Факторы вирулентности обеспечивают бактериям способность к быстрому размножению в межклеточных пространствах, а также к внутриклеточной инвазии путем эндоцитоза [2, 8]. Установлено, что P. gingivalis может распространяться от клетки к клетке, минуя межклеточные пространства, и, таким образом, избегать гуморального иммунного ответа [9]. Пародонтопатогены продуцируют многочисленные пептидазы, которые разрушают тканевые белки, что обеспечивает микроорганизмам ресурс питательных веществ, необходимых для их жизнедеятельности [1, 2]. Начавшаяся деструкция зубодесневого соединения приводит к формированию пародонтального кармана. При этом возрастает объем бактериальной биопленки, в ее составе происходит активный сдвиг в пользу анаэробных видов, которые обладают наибольшей патогенностью [2, 8].
Cемействo toll-рецепторов, которые находятся на поверхности эпителиоцитов и других клеток, отвечает за распознавание специфических паттернов, молекулярных последовательностей, свойственных бактериальным клеткам, и запуск механизмов иммунного ответа [1, 2, 11]. В норме toll-рецепторы адаптированы к постоянному присутствию микроорганизмов, находящихся в состоянии симбиоза, и не реагируют на них. При переходе же микробного сообщества к дисбиозу, изменения структуры микробных клеток toll-рецепторов активируются и разворачивают воспалительный ответ [1]. Начинается усиленная продукция провоспалительных цитокинов.
Эти молекулы представляют собой полипептиды или гликопротеины и секретируются как иммунными, так и другими типами клеток (Т-лимфоцитами и макрофагами, а также фибробластами, эпителиальными клетками, эндотелиоцитами) [11]. Благодаря высокой биологической активности цитокины действуют в очень низких, пикомолярных концентрациях, взаимодействуя со специфическими рецепторами на поверхности клеток-мишеней. Например, лейкотоксин A. actinomycetemcomitans вызывает повышенную секрецию интерлейкинов (ИЛ)-1β макрофагами. Интересно, что и на поверхности микроба имеются рецепторы к ИЛ-1β, что предполагает дальнейшее взаимодействие с воспалительным ответом организма [10]. ИЛ-1 способен усиливать собственную продукцию рядом клеток, что способствует быстрому росту его уровня. Многие неиммунные типы клеток (кератиноциты, фибробласты) повышают продукцию ИЛ-1β и фактора некроза опухоли-α (ФНО-α) в ответ на воздействие не только микробного агента, но и под влиянием других цитокинов [2]. На самых ранних этапах развития воспаления ИЛ-1 и ФНО-α стимулируют миграцию лейкоцитов в очаг. Вторичный их эффект проявляется в результате индукции синтеза провоспалительного цитокина ИЛ-6, который потенцирует воспалительный ответ [12]. Все вышеперечисленные цитокины активируют синтез эйкозаноидов, матриксных металлопротеиназ (ММП), активных форм кислорода в тканях [6, 11, 12].
Иммунный ответ ведет к местной тканевой деструкции и как результат к системному распространению липополисахаридов (ЛПС), что у пациентов с гиперреактивностью длительно поддерживает воспалительный ответ. При этом в очаг воспаления привлекаются системно активированные иммунные клетки. Уровень провоспалительных цитокинов в десневой жидкости коррелирует с концентрацией микробных ЛПС в плазме крови и клиническими проявлениями пародонтита [3, 23, 24].
Центральным звеном в механизмах костной деструкции является взаимосвязь между клетками, обеспечивающими процесс ремоделирования костной ткани, который постоянно протекает в организме. При физиологическом его течении поддерживается тонкий баланс между костной резорбцией и остеосинтезом [4, 6]. В эти механизмы вовлечены различные типы клеток. Остеобласты ответственны за синтез белков костного матрикса, в процессе формирования кости они могут оставаться замурованными в остеоиде и в дальнейшем дифференцироваться в остеоциты или подвергаться апоптозу. Остеоциты — наиболее многочисленная популяция клеток костной ткани, они поддерживают ионный состав, регулируют процесс ремоделирования кости, влияя на функции как остеобластов, так и остеокластов [6].
В последние годы значительный прогресс в понимании механизмов остеокластогенеза был достигнут благодаря открытию лиганд-рецептора активатора ядерного фактора каппа В (NFϰB ligand, или RANKL). Остеобласты продуцируют 2 цитокина, необходимых для остеокластогенеза: макрофагальный колониестимулирующий фактор и NFϰB ligand (RANKL). Связывание RANKL с рецепторами RANK на поверхности одноядерных предшественников остеокластов приводит к инициированию процесса их слияния в зрелые гигантские многоядерные клетки. Остеобласты секретируют и остеопротегерин (OPG) — гликопротеин, который препятствует связыванию RANKL с RANK и тем самым осуществляет обратную регуляцию этого процесса [4, 6]. Согласно данным A. Kassem, не только остеобласты, но и другие типы клеток, фибробласты и лейкоциты также вносят свой вклад в образование RANKL [7]. Уровень RANKL и соотношение RANKL/OPG возрастают локально и системно при пародонтите.
Согласно T. Crotti и соавт. [13], повышенный уровень RANKL играет важную роль в развитии асептической убыли костной ткани вокруг имплантатов. Уровень OPG при периимплантите практически не изменяется.
Мутации, нарушающие синтез RANK, RANKL и OPG, вызывают развитие заболеваний костной системы [14]. По данным J. Cao, с возрастом продукция RANKL и макрофагального стимулирующего фактора повышается, а OPG снижается, что приводит к усилению процесса формирования остеокластов [15].
Важная роль в тканевой деструкции при пародонтите принадлежит так называемым малым медиаторам: матриксным металлопротеиназам (ММП), простагландинам (ПГ), лейкотриенам (ЛТ), свободным радикалам.
Ферменты семейства ММП синтезируются фибробластами, остеобластами, клетками эндотелия, макрофагами. По механизму действия они являются коллагеназами и желатиназами и ответственны за протеолитическую деградацию компонентов межклеточного матрикса в процессе физиологического ремоделирования костной ткани. ММП секретируются в виде неактивных проэнзимов, которые активируются в тканях под действием микробных факторов вирулентности (в том числе гингипаинов P. gingivalis, ферментов Treponema denticola [2]). Кроме того, в процессе выполнения нейтрофилами своей защитной функции, состоящей в фагоцитозе микробных клеток, с содержимым лизосом в ткани попадают и ферменты нейтрофильного происхождения: сериновые протеазы, эластаза, катепсин G. Баланс между локальными эндогенными ингибиторами (тканевые ингибиторы металлопротеиназ, α1-антитрипсин, α2-макроглобулин) и протеолитическими ферментами в тканях при ХГП смещен в пользу последних, что вносит значительный вклад в деструкцию тканей.
В результате активации индуцированной циклооксигеназы (ЦОГ2) при воспалении увеличивается продукция ПГЕ2, и одновременно образуются EP4-рецепторы к нему на остеобластах [16]. Снижается синтез противовоспалительных ПГJ2 и ПГD2, ингибирующих синтез NFκB [17]. Имеется прямая зависимость между содержанием цитокинов и ПГ в ротовой жидкости.
ЛТВ4 — липидный медиатор, образующийся при участии фермента 5-липооксигеназы. Он является мощным хемоаттрактантом и стимулятором для полиморфно-ядерных лейкоцитов. Концентрация ЛТB4 в слюне пациентов с пародонтитом значительно выше, чем при гингивите, она снижается после пародонтальной терапии и позитивно коррелирует с уровнем зубоальвеолярного прикрепления и интенсивностью убыли костной ткани [18].
Низкие концентрации активных форм кислорода (АФК) необходимы для нормальных физиологических процессов: они выполняют антимикробную функцию, стимулируют рост фибробластов и эпителиоцитов [19]. Увеличение синтеза провоспалительных цитокинов, сосудистые нарушения и гипоксия тканей, «респираторный взрыв» в нейтрофилах приводят к повышению активности свободнорадикального окисления в тканях пародонта c массированным образованием АФК [12]. Мишенями для их повреждающего действия становятся все компоненты клеток: фосфолипиды мембран, белки, нуклеиновые кислоты. Уровень АФК зависит не от тяжести, а от активности воспалительного процесса [1].
Еще одной важной составляющей прогрессирования тканевой деструкции и невозможности физиологического разрешения воспаления при ХГП является нарушение процесса апоптоза гранулоцитов. При своевременном разрешении воспаления нейтрофилы, которые выполнили свою функцию как фагоциты в ответ на локальные противовоспалительные медиаторы (ИЛ-10, липоксины, резолвины), должны подвергаться запрограммированной гибели. Мембраны их остаются интактными, и содержимое клеток, которое может быть токсичным, не повреждает ткани. Погибшие нейтрофилы выполняют функцию резервуаров, унося с собой провоспалительные цитокины и уменьшая их концентрацию в очаге воспаления. Макрофаги осуществляют эффероцитоз — процесс фагоцитоза нейтрофилов и удаление их из ткани без дополнительной стимуляции выработки цитокинов, что позволяет ткани регенерировать. При ХГП нарушение процесса апоптоза и (или) замедленный эффероцитоз способствуют прогрессированию тканевой деструкции [20].
Воспалительный процесс своевременно не разрешается, если причинный фактор не устранен или способен модулировать воспалительный ответ [2]. И то, и другое имеет место при ХГП. Внутриклеточная инвазия пародонтопатогенов, а также механизмы генетической изменчивости позволяют им уклоняться от защитных сил организма, делают более резистентными к действию антибиотиков [8], определяют невозможность их полного механического удаления. Способность патогенных бактерий влиять на ход воспалительного ответа настраивает его на продолжительное течение с прогрессирующей деструкцией тканей. К примеру, лейкотоксин A. actinomycetemcomitans вызывает лизис иммунных клеток — Т- и В-лимфоцитов, нейтрофилов, макрофагов [10]. P. gingivalis, T. forsythia, Tr. denticola, Pr. intermedia способны взаимодействовать с комплементом разными путями, ингибируя или стимулируя его [21].
Системные заболевания, ассоциированные с ХГП, влияют на ход деструктивных процессов в тканях. Повышение уровня провоспалительных цитокинов при диабете ведет к усилению остеокластогенеза. При этом резко повышается апоптоз остеобластов, что делает практически невозможным процесс формирования новой кости. Тщательный контроль уровня глюкозы снижает тяжесть пародонтита [2]. Курение нарушает функции и активность нейтрофилов, в том числе секрецию ими эластазы и АФК [2]. При ревматоидном артрите, ассоциированном с пародонтитом, наблюдается более выраженная потеря околосуставной костной ткани [7].
W. Sexton и соавт. [23] на основе проведенных исследований сделали вывод, что последовательность биомаркеров активной деструкции в порядке убывания их достоверности выглядит так: ММП8>OPG>ИЛ-1β. Недостаток OPG как маркера заключается в том, что он отражает активность остеокластов, которая в данный конкретный момент может отсутствовать. ИЛ-1β может быть обнаружен как при гингивите, так и при пародонтите, так что его чувствительность к деструктивным изменениям в тканях может быть недостаточной [21]. Имеются также данные о других молекулярных маркерах в десневой жидкости: увеличение количества арахидоновой кислоты в сравнении с количеством эйкозатриеновой и докозапентаеновой кислот, повышенный уровень ПГE2 [18], сниженное соотношение прекурсоров противовоспалительных липидных медиаторов к провоспалительным [22], повышение активности эластазы [2], наличие поперечно-связанного полипептида коллагена 1-го типа [25], присутствие маркеров оксидативного стресса [5].
Суммируя все вышесказанное, можно прийти к следующему заключению. Под воздействием пародонтопатогенной микрофлоры в тканях десны инициируется местный воспалительный ответ, включающий миграцию иммунных клеток, массированный синтез цитокинов, липидных медиаторов, секрецию протеолитических ферментов и АФК, активацию остеокластов. Защитные механизмы организма, призванные бороться с повреждающим агентом, одновременно ответственны и за прогрессирование заболевания, что приводит к деструкции собственных тканей. Сложность лечения пародонтита обусловлена многосторонними взаимодействиями микробной биопленки и воспалительного ответа организма-хозяина, влиянием системных заболеваний и индивидуальных особенностей реактивности, предрасполагающих к прогрессированию заболевания.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.