Введение

В последние десятилетия распространенность сахарного диабета 2-го типа (СД-2) неуклонно растет во всем мире [1]. Из-за физиологических и метаболических изменений, происходящих во время беременности, для обеспечения плода необходимыми питательными веществами и кислородом развиваются диабетические состояния, сходные с таковыми при СД-2 — гестационный сахарный диабет (ГСД). В результате в некоторых странах его распространенность за последнее десятилетие увеличилась более чем на 30% [2]. В настоящее время гипергликемия сопутствует каждой шестой беременности [3]. По оценке Международной диабетической федерации, ГСД поражает 14% беременных всего мира [4].

Среди факторов риска большое значение у беременных имеют избыточная масса тела и ожирение. Риск развития ГСД у беременных с этими патологическими состояниями повышается в 2 и 4 раза соответственно. Вероятность развития осложнений беременности, таких как преэклампсия и задержка роста плода, также повышается у беременных с избыточной массой тела и ожирением [5]. Растущая распространенность ожирения во всем мире и связанный с этим рост заболеваемости ГСД подчеркивают важность использования превентивных стратегий для предотвращения нежелательных последствий ожирения и гипергликемии при беременности [6].

Хотя ГСД обычно проходит после родов, он может иметь долгосрочные последствия для здоровья, включая повышенный риск развития СД-2 и сердечно-сосудистых заболеваний у матери, а также ожирения, сердечно-сосудистых заболеваний, СД-2 или ГСД в будущем у ребенка. Это способствует возникновению порочного круга ожирения и СД, передающегося из поколения в поколение. Выявлено, что женщины с ГСД имеют высокий риск развития СД-2 в последующие после беременности годы [7].

Метаболический синдром является совокупностью метаболических нарушений, включающих центральное ожирение, инсулинорезистентность, гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, артериальную гипертензию и снижение концентрации холестерина липопротеиов высокой плотности [8]. В основном он является следствием малоподвижного образа жизни, чрезмерного употребления пищи и развивающегося в результате действия этих факторов абдоминального ожирения. Исследования показали, что развитие метаболического синдрома связано с увеличением риска развития сердечно-сосудистых заболеваний в 2 раза и увеличением риска развития СД-2 типа в 5 раз. Поэтому коррекцию образа жизни и снижение массы тела рассматривают как первые шаги к профилактике или лечению метаболического синдрома [9].

Молекулярно-физиологические аспекты строения и реализации функций мио-инозитола

Инозитолы — наиболее распространенные циклоалкане в эукариотических клетках. Все они являются производными циклогексана и имеют эмпирическую формулу C₆H₁₂O₆ (1,2,3,4,5,6-циклогексанол). Изоформы инозитола представляют собой полиолы, которые являются компонентами многих молекул и вторичных мессенджеров (инозитол-1,4,5-трифосфат, фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат, инозитолтетракисфосфат), что делает их незаменимыми для многочисленных биологических процессов. Эти химические соединения существуют в 9 возможных стереоизомерах, 2 из которых преимущественно обнаруживаются в эукариотических клетках: мио-инозитол (МИ) и D-хиро-инозитол (ДХИ) [10].

Мио-инозитол, также известный как циклогексангексол, является витаминоподобным циклическим углеводом с 6 гидроксильными группами. Долгое время он считался витамином группы B (витамин B₈) [11], однако определение инозита как витамина не совсем корректно, так как около 4 г/сут он вырабатывается печенью, почками, яичками и мозгом человека. Фитиновая кислота — основной источник инозитола — содержится в отрубях злаков и семенах [12]. Инозитол содержится также в миндале, грецких и бразильских орехах, овсе, фасоли и горохе, дыне и цитрусовых (кроме лимонов). Среднее потребление его с пищей составляет 0,5—1,0 г/сут [13]. Важно отметить, что в головном мозге уровень МИ достигает концентрацию в 10—15 раз выше, чем в крови, и его поглощение из системного кровообращения ограничено.

Употребление кофеина, «пожилой» возраст, использование антибиотиков, употребление сахара и рафинированных углеводов, дефицит натрия, резистентность к инсулину и наличие СД увеличивают потребность в МИ [14].

Мио-инозитол синтезируется из глюкозы, которая превращается в свободный МИ. Последний также можно выделить путем переработки инозитол-трифосфата (IP₃) и инозитол-бисфосфата. Биосинтез МИ происходит из никотинамидадениндинуклеотида (НАД) и магния. Таким образом, дефицит любого из этих веществ может привести к дефициту МИ [13].

Инозитол может также ферментативно превращаться в ДХИ с помощью НАДН⁺-зависимой эпимеразы, и эта реакция стимулируется инсулином. МИ необходим для обеспечения правильного созревания ооцитов [15].

Клетки содержат в своих мембранах инозитолфосфолипиды либо в свободной форме, либо связанные в виде фосфолипидов или инозитолфосфатов.

Мио-инозитол является структурной основой многих гормональных вторичных мессенджеров¹, особенно IP₃ и фосфатидилинозитолфосфатных липидов (PIP₂ и PIP₃) и инозитолгликанов. Он существует во многих фосфорилированных формах, таких как монофосфорилированные формы (Ins-1-P, Ins3-P или Ins-4-P), формы пирофосфата (PPInsP₄, PP-InsP₅, PP₂-INsP₃ или (PP)₂-InsP₄)) и гексафосфорилированной формы (IP₆ или фитиновая кислота). При попадании в клетку МИ трансформируется в фосфатидилмио-инозитол, который затем превращается в инозитолтрифосфат, действующий как внутриклеточный вторичный мессенджер для инсулина, фолликулостимулирующего гормона и тиреотропного гормона [16].

Мио-инозитол участвует в процессах поддержания фертильности, оогенеза, эмбриогенеза, регенеративных процессах (контроль транскрипции, экспорт мРНК и репарация ДНК) и жировом обмене. Кроме того, инозитол необходим для нормального роста и функционирования клеток, развития периферических нервов, остеогенеза и размножения [13].

Недавние исследования показали, что МИ оказывает инсулинсенсибилизирующее действие, снижает резистентность к инсулину после беременности и уменьшает индекс массы тела (ИМТ) [17]. Его благоприятное влияние на снижение частоты развития ГСД у беременных с нормальной массой тела показано в нескольких систематических обзорах [18, 19].

Наиболее известной сигнальной функцией инозитолполифосфата является опосредованное IP₃-высвобождение цитозольного кальция из эндоплазматического ретикулума [20].

Активация фосфолипидсодержащих МИ инсулином повышает функцию переносчиков глюкозы, таких как GLUT-4, и увеличивает проницаемость клеточной мембраны для глюкозы, в результате чего она проникает в клетку и сразу становится доступной в качестве субстрата [21]. ДХИ в отличие от МИ способен стимулировать внутриклеточное накопление глюкозы, т.е. синтез гликогена, а также активировать переносчики глюкозы (GLUT). Таким образом, считается, что оба стереоизомера играют ключевую роль в инсулиновом пути, действуя синергетически в качестве агентов, сенсибилизирующих инсулин, за счет усиления захвата глюкозы периферическими тканями и синтеза гликогена [22].

Еще одно производное МИ, инозитолфосфогликан, также играет ключевую роль в снижении высвобождения свободных жирных кислот из жировой ткани и ингибировании аденилатциклазы [23]. Кроме того, известно, что свободные жирные кислоты уменьшают выведение глюкозы, вызывая резистентность к инсулину и увеличивая синтез триглицеридов [24].

Мио-инозитол переносится в кровь энтероцитами кишечника активным Na+-зависимым транспортом с участием Na+/K+-АТФазы. Натрий также способствует реабсорбции инозитола в почках [25].

Кроме того, с участием натрия МИ перемещается из кровеносного русла в клетки. Основной способ транспорта МИ в животных клетках — это активный транспорт, опосредованный переносчиком и управляемый энергией градиента натрия [26]. Транспорт инозитола опосредован протонно-связанным транспортером инозитола (кодируется геном SLC2A13) и двумя переносчиками, связанными с ионами натрия: два иона натрия переносят одну молекулу МИ в мозг и периферические ткани через натрийзависимый транспортер МИ-1 и натрийзависимый транспортер МИ-2 (SMIT2) [27]. Они кодируются генами SLC5A3 и SLC5A11 соответственно. Как SLC2A13, так и SLC5A11 также могут транспортировать DCI, а SLC5A11 некоторые другие гексозы, включая глюкозу [28]. При этом абсорбция в кишечнике и реабсорбция в почках зависят от SMIT2, который ингибируется глюкозой. Глюкоза и другие сахара снижают абсорбцию в кишечнике и реабсорбцию в почках МИ.

Ингибиторы SGLT1/2 снижают абсорбцию и реабсорбцию МИ. Галактоза и глюкоза даже в физиологических концентрациях уменьшают поглощение МИ и его включение в фосфолипиды. Повышенный уровень глюкозы в крови истощает уровни МИ в нервной ткани из-за конкурентного ингибирования натрийзависимого поглощения МИ. [29]. Марганец участвует во включении свободного инозитола в фосфоинозитиды и образовании фосфатидилинозитола [30].

Наибольшая концентрация МИ обнаружена в почках, органах репродуктивного тракта и головном мозге. Содержание МИ в тканях и органах в основном зависит от уровня поступления его с пищей. Это позволяет предположить, что недостаточное поступление инозитола с пищей может привести к недостатку его в тканях [21].

Мио-инозитол ингибирует всасывание глюкозы в двенадцатиперстной кишке и препятствует гипергликемии за счет конкурентного сродства к одной и той же транспортной системе [31]. Однако МИ улучшает усвоение глюкозы мышцами. Глюкоза также нарушает поглощение МИ клетками. Ингибиторы транспорта натрия и глюкозы предотвращают поглощение глюкозы и инозитола.

Глюкоза может конкурентно ингибировать транспорт инозитола в клетку переносчиками, связанными с ионами натрия. Вероятно, поэтому содержание инозитола в нервной ткани у людей с СД-2 снижается. Содержание инозитола также снижается при активации пути глюкоза—сорбит, при котором глюкоза превращается в сорбит под действием альдозоредуктазы, а затем во фруктозу. Повышение уровня сорбита повышает внутриклеточную осмолярность, что ингибирует поглощение других органических веществ, в том числе МИ. Таким образом, ингибирование альдозоредуктазы восстанавливает уровень МИ за счет снижения уровня сорбита [13]. Исходя из изложенного при состояниях с повышенным содержанием глюкозы потребность в инозитоле увеличивается.

Катаболизм МИ опосредуется мио-инозитолоксигеназой (MIOX) в почках. В результате образуется глюкуроновая кислота. Потенциальное влияние глюкозы на статус МИ дополнительно подчеркивается наблюдением о том, что гипергликемия связана с активацией MIOX [32].

Инозитол и гестационный сахарный диабет

Гестационный сахарный диабет определяется как нарушение толерантности к глюкозе и непереносимость углеводов; заболевание впервые манифестирует или диагностируется во время беременности и проявляется такими симптомами, как повышенный уровень глюкозы в крови, повышенная резистентность и сниженная чувствительность к инсулину и повышенная потребность в нем [4].

Гестационный сахарный диабет сопровождается широким спектром нежелательных побочных эффектов как для матери, так и для плода. Они включают макросомию, преэклампсию, дистоцию плечиков во втором периоде родов и неонатальную гипербилирубинемию [33]. Широкий спектр осложнений ГСД у матери и ребенка подчеркивает необходимость его диагностики и скрининга.

Факторы риска, включая ожирение и избыточную массу тела, возраст матери старше 30 лет, две беременности или более в анамнезе, семейный анамнез, осложненный СД-2, предшествующие наблюдения ГСД, синдром поликистозных яичников, персистирующую глюкозурию, повторные самопроизвольные аборты, макросомию (масса тела при рождении ≥4000 г), мертворождение, хроническую артериальную гипертензию в анамнезе, гестационную гипертензию и курение матери, повышают риск развития ГСД у беременных [34, 35].

Результаты некоторых систематических обзорных исследований показали положительную корреляцию между ГСД и повышенным ИМТ у беременных [5].

Для профилактики ГСД используются препараты витамина D, пробиотиков и рыбьего жира [36]. Прием препаратов витамина D у женщин с ГСД привел к значительному снижению уровня инсулина в плазме натощак (средняя разница — СР —5,02 мкМЕ/мл; 95% ДИ от —6,83 мкМЕ/мл до —3,20 мкМЕ/мл; p<0,001) и индекса инсулинорезистентности HOMA-IR (СР —1,06 ммоль/л; 95% ДИ: от —1,40 ммоль/л до —0,72 ммоль/л, p<0,001) [37].

Мио-инозитол используют для профилактики ГСД под контролем уровня глюкозы в крови матери без вреда для матери и плода [18]. В последние годы проведен широкий спектр исследований по оценке эффективности и безопасности МИ для профилактики ГСД [38].

Биохимический механизм, с помощью которого МИ улучшает метаболический статус женщин с ГСД и другими инсулинорезистентными состояниями, неизвестен. Однако существуют гипотезы относительно этого механизма. Одна из них предполагает прямое внутриклеточное влияние МИ на активацию ацетил-КоА-карбоксилазы, стимулирующей липогенез [18]. Действие МИ как средства, повышающего чувствительность к инсулину, в основном связано с его влиянием на увеличение синтеза гликогена и поглощения глюкозы в периферических тканях [38].

Систематический обзор четырех клинических испытаний, в котором принимали участие 586 женщин с факторами риска развития ГСД [18], показал, что частота возникновения ГСД в группе женщин, получавших препараты инозитола была значительно ниже, чем в контрольной группе. Более того, уровень глюкозы в крови через 1 и 2 ч после приема препарата был значительно ниже в основной группе. В то же время результаты метаанализа пяти клинических исследований с участием 927 беременных [39] показали, что, несмотря на снижение частоты развития ГСД в группе, принимавшей МИ, не было значительной межгрупповой разницы в результатах 2-часового перорального глюкозотолерантного теста (ПГТТ); это может быть связано с высокой гетерогенностью одного из исследований, в котором более низкая доза МИ/ДХИ вызвала недостоверные результаты.

Кроме того, результаты метаанализа пяти исследований, включавших 965 беременных с факторами риска развития ГСД, показали, что препараты МИ и ДХИ способны значительно снизить заболеваемость ГСД. После анализа в подгруппах (использование 2 г МИ 2 раза в сутки и 1100 мг/сут МИ + 27,6 мг/сут ДХИ) наблюдалось достоверное снижение частоты развития ГСД, одно- и двухчасового результатов ПГТТ в группе, принимавшей МИ по 2 г 2 раза в сутки, по сравнению с контрольной группой. Это различие указывает на благотворное влияние более высоких доз МИ (4 г/сут) [19].

В отношении избыточной массы тела и ожирения проблемой является резистентность к инсулину, которая усиливается с увеличением массы тела. Инсулинорезистентность еще более возрастает за счет эндокринной активности, индуцированной адипокинами, продуцируемыми висцеральной жировой тканью у беременных с избыточной массой тела [40].В то же время беременность физиологически характеризуется гиперинсулинемией и резистентностью к инсулину. Более того, чувствительность к инсулину в III триместре беременности снижается на 50—70% по сравнению с таковой до беременности. В связи с этим беременность приводит к усилению инсулинорезистентности у беременных с избыточной массой тела и ожирением [41].

Более высокие маточно-плацентарные уровни инозитола, потенциально повышающиеся при приеме матерью МИ, могут снижать продукцию эйкозаноидов (окисленные полиненасыщенные жирные кислоты), метаболизм липидов и секрецию провоспалительных хемоцитокинов, которые оказывают влияние на начало и течение родов и, как следствие, снижают риск преждевременных родов [39].

По данным, полученным A. Santamaria и соавт. [42], частота развития ГСД значительно снизилась у женщин, принимавших МИ по сравнению с плацебо, во всех группах лечения. В частности, у женщин с семейным анамнезом СД-2 частота развития ГСД составила 6% (по сравнению с 15,3% в группе плацебо; p=0,04); у женщин с ожирением она составила 14% (против 33,6% в группе плацебо; p=0,001), а у женщин с избыточной массой тела — 11,6% (против 27,4% в группе плацебо; p=0,004).

Однако при оценке исходов родов при наличии макросомии плода (масса тела при рождении >4000 г), гестационной гипертензии, недонашивания беременности, проведения кесарева сечения, дистоции плечиков, неонатальной гипогликемии и необходимости перевода новорожденного в отделение интенсивной терапии не выявлено заметных различий между группами, получавшими МИ и плацебо. Это можно объяснить низкой частотой возникновения указанных осложнений, что ограничивает статистическую достоверность результатов исследований. Проведение терапии МИ было связано со снижением частоты развития ГСД (11,0% против 25,3%; p<0,001), риска преждевременных родов (3,4% против 7,6%; p=0,03), распространенности макросомии (2,1% против 5,3%; p=0,04), рождения крупных для гестационного возраста новорожденных (4,8% против 8,9%; p=0,04). Наблюдалась только тенденция к снижению гестационной гипертензии (1,4% против 3,9%; p=0,07). Метаанализ, проведенный в тех же исследованиях, подтвердил эти результаты [18].

В рандомизированном контролируемом исследовании, проведенном C. Celentano и соавт. [43], установлено, что прием МИ 2 г 2 раза в сутки пациентками с высоким риском развития ГСД снижает заболеваемость СД по сравнению с приемом только ДХИ в дозе 500 мг.

Инозитол и метаболический синдром

У пациенток с СД наблюдаются нарушения метаболизма инозитола, связанные с гипергликемией или инсулинорезистентностью, которые включают следующие: 1) чрезмерное выделение инозитола с мочой — инозитурию; 2) истощение внутриклеточных запасов МИ в некоторых тканях, в частности в тканях, предрасположенных к развитию осложнений СД (например, в почках, нервной ткани, сетчатке и хрусталике); 3) снижение содержания инозитов в тканях — мишенях инсулина (например, скелетных мышцах) и моче [44].

Снижение уровня инозитола в тканях может способствовать прогрессированию или развитию микрососудистых осложнений СД, таких как нейропатия, нефропатия или катаракта [45].

Недавние исследования показали, что пероральное введение МИ позволяет улучшить толерантность к глюкозе и вызвать транслокацию GLUT-4 в скелетных мышцах у мышей C57/BL6, что свидетельствует об улучшении чувствительности к инсулину с помощью инозитола [46].

МИ и другие инозитолы обладают рядом полезных для здоровья терапевтических свойств [47], например, улучшением соотношения липидов за счет снижения уровня триглицеридов и общего холестерина в сыворотке после перорального приема препарата с МИ. Кроме того, обнаружено, что МИ обладает антиоксидантными, противовоспалительными и противораковыми свойствами [48]. Все проведенные исследования показали, что соединения, входящие в состав циклитола, могут оказывать положительное влияние на больных с нарушениями обмена веществ: ожирением, СД, заболеваниями сердечно-сосудистой системы, а также способны снижать риск возникновения нарушений обмена веществ [15].

M. Longo и соавт. [49] продемонстрировали, что введение МИ в комплексе с ДХИ в соотношении 40:1 улучшает параметры плода, такие как прибавка массы тела, уровень инсулина и сердечно-сосудистые параметры. Ученые скрещивали самок крыс eNOS+/– с самцами дикого типа, затем лечили самок МИ в комплексе с ДХИ в соотношении 40:1 или водой в качестве плацебо, разделив потомство на 4 группы: плацебо дикого типа (WT), eNOS+/– плацебо (eNOS+/–), обработанные инозитом дикого типа (WT INO) и обработанные eNOS+/– инозитолом (eNOS+/– INO). По результатам исследования, мыши eNOS+/– INO имели меньшую массу по сравнению с eNOS+/–. Тест на толерантность к глюкозе показал более низкие уровни глюкозы через 60, 90 и 120 мин как у мышей WT INO, так и у мышей eNOS+/– INO по сравнению с мышами с тем же генотипом, рожденными от самок, получавших плацебо. У мышей WT было значительно более низкое систолическое артериальное давление по сравнению с таковым у мышей с eNOS+/–.

Авторы также оценивали ответ мышц на сократительную и вазорелаксантную терапию, введение фенилэфрина и ацетилхолина соответственно. В породе eNOS+/–, eNOS+/– INO продемонстрировано снижение сосудистой сократительной реакции на фенилэфрин по сравнению с таковой у мышей, рожденных от самок, не получавших лечения. После лечения ингибитором eNOS у породы WT INO наблюдалось снижение сократительной реакции на фенилэфрин по сравнению с таковой у породы WT. Это свидетельствует о том, что введение инозитола может улучшать сокращения гладких мышц сердечно-сосудистой системы независимо от генотипа. В то же время лечение ацетилхолином изменяло ответ у мышей генотипа WT, улучшенный у WT INO. Аналогичным образом вазорелаксация была устранена у мышей eNOS+/– и улучшена у мышей eNOS+/– INO. Эти данные демонстрируют, что лечение матери инозитолами во время беременности влияет на плод после рождения также во взрослом возрасте, улучшая метаболические и сердечно-сосудистые параметры.

Заключение

Проанализирован и обобщен спектр физиологических эффектов мио-инозитола по данным опубликованных работ, который свидетельствует о перспективах использования препаратов мио-инозитола в акушерско-гинекологической практике для профилактики гестационного сахарного диабета у беременных с избыточной массой тела и ожирением. В частности, дефицит потребления мио-инозитола или изменения в его метаболизме может быть связан с несколькими заболеваниями, особенно с метаболическими нарушениями, так как инозитол участвует в реализации функций инсулина. Поскольку изоформы инозита являются предполагаемыми медиаторами действия инсулина, их дефицит в тканях — мишенях инсулина — может привести к возникновению инсулинорезистентности с последующим развитием характерных признаков метаболического синдрома. Доказано также, что мио-инозитол используется в качестве нового эффективного препарата для профилактики гестационного сахарного диабета.

Инозиты также играют важную роль в поддержании репродуктивной функции и физиологической беременности. Как вторичный мессенджер гонадотропинов и инсулина, мио-инозитол регулирует развитие ооцитов и эмбриогенез. Имеющиеся данные показывают, что профилактический прием препаратов инозитола снижает вероятность возникновения неблагоприятных последствий для здоровья матери и новорожденного.

Таким образом, перспективным является дальнейшее изучение функций мио-инозитола и молекулярно-биологических основ их реализации для более успешного применения препаратов на основе этого вещества в профилактике гестационного сахарного диабета у беременных с избыточной массой тела и ожирением. Немаловажным также является анализ результатов экспериментальных и клинических исследований.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Е.Н. Ляшенко, Н.В. Косолапова

Сбор и обработка материала — Ю.С. Саенко, Н.В. Косолапова, Е.Н. Ляшенко

Написание текста — Ю.С. Саенко, Е.Н. Ляшенко, Н.В. Косолапова

Редактирование — Е.Н. Ляшенко, Н.В. Косолапова

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Author contributions:

Concept and design of the study — E.N. Lyashenko, N.V. Kosolapova

Collection and processing of the material — Yu.S. Saenko, N.V. Kosolapova, E.N. Lyashenko

Text writing — Yu.S. Saenko, E.N. Lyashenko, N.V. Kosolapova

Editing — E.N. Lyashenko, N.V. Kosolapova

Authors declare lack of the conflicts of interests.

¹от англ. messenger — химический переносчик генетической информации.