Введение

В настоящее время одной из наиболее актуальных проблем является инфекция, вызванная новым коронавирусом SARS-CoV-2. Во всем мире активно изучаются аспекты патогенеза, возможные методы профилактики, диагностики и лечения новой инфекции. Важнейшим вопросом, волнующим мировое медицинское сообщество, является потенциальное влияние этой инфекции на течение беременности, развитие плода и состояние новорожденного.

Новая коронавирусная инфекция (COVID-19) — инфекционное заболевание, сопровождающееся острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС) как в легкой, так и в тяжелой форме. Первые случаи COVID-19 были выявлены в конце декабря 2019 г. в городе Ухань провинции Хубэй Центрального Китая. 30 января 2020 г. на заседании комитета ВОЗ вспышка COVID-19 была признана чрезвычайной ситуацией в области общественного здравоохранения, имеющей международное значение, а 11 марта объявлена пандемия [1]. По состоянию на 2 января 2022 г. во всем мире зарегистрировано в общей сложности почти 289 млн случаев заболевания и чуть более 5,4 млн смертельных исходов. Учитывая это, можно смело утверждать, что эта пандемия стала серьезным испытанием для системы здравоохранения каждой страны и причиной серьезных социально-экономических последствий. Возбудителем этой инфекции стал вирус нового типа из семейства РНК-содержащих коронавирусов.

Коронавирусы — это крупные одноцепочечные, покрытые оболочкой, РНК-вирусы, вызывающие респираторные заболевания различной степени тяжести, которые впервые были описаны в 1966 г. Tyrell и Bynoe [2]. SARS-CoV-2 относится к подроду Sarbecovirus рода Betacoronavirus, представляет собой большой, сферический вирус, основу которого составляют 4 белка: белок шипа (S), белок мембраны (M), белок оболочки (E) и белок нуклеокапсида (N). Шиповидный S-белок, который представляет собой гликопротеин и в изобилии присутствует на поверхности вирусной клетки, отвечает за проникновение вируса в клетку-мишень. Вирус SARS-CoV-2 проникает через слизистую оболочку носа, гортани, бронхиального дерева в периферическую кровь и в последующем поражает внутренние органы (легкие, пищеварительный тракт, сердце, почки), клетки которых экспрессируют ангиотензинпревращающий фермент 2-го типа (АПФ-2) [3]. Наиболее высоким уровнем экспрессии АПФ-2 обладают альвеолярные эпителиальные клетки и эпителиальные клетки тонкой кишки, что объясняет причину преимущественного поражения нижних дыхательных путей и возможность желудочно-кишечных проявлений. При попадании вируса в клетку происходят его репликация, высвобождение новых вирионов из инфицированной клетки, которые поражают органы-мишени, что индуцирует развитие местного и системного воспалительного ответа [4, 5].

В настоящее время мало изучена реакция врожденной иммунной системы у SARSCoV-2-инфицированных больных. Основными лабораторными показателями при COVID-19 служат увеличение общего числа нейтрофилов, лимфоцитопения, повышение концентрации интерлейкина (IL) 6 и C-реактивного белка в сыворотке крови [6—8]. Новая коронавирусная инфекция характеризуется высоким уровнем продукции провоспалительных цитокинов: IFN-α, IFN-γ, IL-1β, IL-6, IL-12, IL-18, IL-33, TNF-α, GM—CSF и др., а также хемокинов. Такая избыточная цитокиновая реакция способствует развитию воспалительного ответа, называется «цитокиновый шторм», и лежит в основе развития ОРДС и полиорганной недостаточности, а в тяжелых случаях SARS-CoV-2-инфекции приводит к летальному исходу [8—10].

Новая коронавирусная инфекция и беременность

Вследствие физиологических изменений сердечно-сосудистой, дыхательной, иммунной систем во время гестации беременные женщины являются более уязвимыми к воздействию патогенных инфекционных агентов, в том числе новой коронавирусной инфекции [11]. Последние наблюдения показали, что у большинства беременных новая коронавирусная инфекция протекает бессимптомно или отмечается легкое течение заболевания [12, 13]. Несмотря на это, из многих стран сообщается, что у беременных, заболевших COVID-19, увеличивается риск госпитализации, в том числе в отделения интенсивной терапии, и необходимости проведения искусственной вентиляции легких [14—16]. Основными клиническими проявлениями новой коронавирусной инфекции у беременных были лихорадка, кашель и миалгия, изменения лабораторных показателей в виде лимфоцитопении и повышения уровня С-реактивного белка [13, 17—19]. Крупный метаанализ M. Jafari и соавт. [14], проведенный в 2021 г. и включивший 128 176 небеременных женщин (228 исследований) и 10 тыс. беременных (121 исследование), которые имели подтвержденные диагнозы COVID-19, показал, что для беременных характерны те же клинические проявления новой коронавирусной инфекции, что и для небеременных женщин. Лихорадка (беременные: 75,5%; небеременные: 74%) и кашель (беременные: 48,5%; небеременные: 53,5%) являются наиболее частыми симптомами в обеих группах, за которыми следуют миалгия (26,5%) и озноб (25%) у беременных, дисгевзия (27%) и утомляемость (26,5%) у небеременных пациенток. Пневмония была наиболее часто диагностируемым клиническим симптомом новой коронавирусной инфекции у беременных с распространенностью от 71 до 89%. Наиболее частый симптом при компьютерной томографии у беременных — симптом «матового стекла» (57%), а у небеременных пациенток — участок инфильтрации (76%). Присоединение бактериальной инфекции достоверно чаще отмечалось в группе заболевших новой коронавирусной инфекцией беременных и соответствовало 16%, по сравнению с 4,3% у небеременных. По лабораторным показателям у беременных наблюдался более высокий процент лейкоцитоза (27% против 14%), тромбоцитопении (18% против 12,5%) и более низкая доля повышенного С-реактивного белка (52% против 81%) по сравнению с небеременными пациентками. Лейкопения и лимфоцитопения выявлялись в обеих группах в равной степени. Летальность среди госпитализированных небеременных пациенток составила 6,4% (4,5—8,5%), а среди беременных — 11,3% (9,6—13,3%) [14].

Предварительные данные свидетельствуют, что инфекция, вызванная вирусом SARS-CoV-2, выявленная у беременной в I триместре, не дает тератогенный эффект. По данным литературы, при ультразвуковом исследовании не зарегистрировано увеличения частоты врожденных аномалий и риска задержки роста плода [20]. У беременных, перенесших COVID-19 на более поздних сроках гестации, увеличивается число случаев преждевременного разрыва плодных оболочек, преждевременных родов, низкой массы тела новорожденного, перинатальной смерти плода, летального исхода [12—14, 21—24].

Трансплацентарный путь передачи вируса SARS-CoV-2

В настоящее время неясно, может ли вирус SARS-CoV-2 передаваться от матери плоду [25—27], а также не доказана возможность его влияния на эмбрион или плод в I и II триместрах беременности. В более ранних исследованиях не сообщалось о возможности вертикальной передачи вируса, однако позднее многие исследователи не исключали такой вероятности. Доказано, что в плацентах женщин, перенесших тяжелый острый респираторный синдром COVID-19, особенно в III триместре, выявлены воспалительные изменения различной степени выраженности, аномальные или поврежденные материнские сосуды (мальперфузии) и межворсинчатые тромбы [28]. В нескольких исследованиях проводилась трансмиссионная электронная микроскопия плацент у матерей, инфицированных SARS-CoV-2, в результате чего идентифицировали вирионы, вторгающиеся в синцитиотрофобласт ворсинок плаценты [29, 30]. Ряд авторов опубликовали данные о проникновении вируса SARS-CoV-2 через плаценту при его обнаружении в околоплодных водах и/или на фетальной поверхности плаценты, в мазках из носоглотки, взятых у новорожденных сразу после рождения или обнаружении у них специфических антител [25, 26, 31—36]. Однако в этих статьях было несколько дискуссионных вопросов, например, исследователи не смогли обнаружить SARS-CoV-2 у новорожденных или выявляли только специфические антитела [34, 35]. Другие обнаружили вирус в образцах биологического материала, взятых у новорожденных, но путь передачи был неясен, поскольку плацента, околоплодные воды и кровь матери не тестировались [31—33] или вирус был обнаружен только в амниотической жидкости, полученной во время оперативного родоразрешения путем кесарева сечения у беременной с COVID-19, а исследование у новорожденного на выявление SARS-CoV-2 не проводилось [36]. Исследование H. Zeng и соавт. [34] показало наличие специфических антител в сыворотке крови 6 новорожденных, родившихся у матерей, перенесших новую коронавирусную инфекцию во время беременности. Помимо IgG у новорожденных были обнаружены IgM, которые не проникают трансплацентарно от матери к плоду, что подтверждает возможность внутриутробного заражения [34]. В единичных клинических наблюдениях продемонстрирована вертикальная передача SARS-CoV-2 [25, 37]. В статье A. Vivanti и соавт. [37] описана трансплацентарная передача SARS-CoV-2 у 23-летней беременной пациентки, поступившей в отделение с проявлениями COVID-19 (лихорадка, кашель) на 35-й неделе гестации, которой в последующем было проведено оперативное родоразрешение путем кесарева сечения. Методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) гены E и S вируса SARS-CoV-2 были обнаружены в крови пациентки, мазках из носоглотки и влагалища, в околоплодных водах, взятых во время кесарева сечения до разрыва плодных оболочек, на плаценте, а также в крови и бронхиальном секрете у новорожденного ребенка. Иммуногистохимическое исследование плаценты на N-белок SARS-CoV-2 также дало положительный результат. Оценивая результаты ПЦР, авторы указывают, что вирусная нагрузка в ткани плаценты была намного выше, чем в околоплодных водах, а также в крови матери или новорожденного; это предполагает присутствие вируса в клетках плаценты, что согласуется с данными о воспалении, обнаруженными при гистологическом исследовании [37]. Возможно, важным фактором для осуществления трансплацентарной передачи вируса от матери плоду является виремия. Исследование C. Tan [38] показало прямую корреляцию между степенью вирусной нагрузки плазмы человека, болеющего новой коронавирусной инфекцией, и тяжестью течения заболевания. Позднее появились данные о высокой частоте положительных результатов обнаружения SARS-CoV-2 в образцах плаценты и околоплодных водах, взятых при родоразрешении женщин с тяжелым и крайне тяжелым течением COVID-19 [39].

Наряду с представленными публикациями многие авторы в своих исследованиях исключают возможность трансплацентарного переноса вируса SARS-CoV-2. H. Chen и соавт. [40] исследовали амниотическую жидкость, пуповинную кровь, мазок из ротоглотки у 6 новорожденных, родившихся у матерей с новой коронавирусной инфекцией, на SARS-CoV-2, и все образцы дали отрицательный результат. Обзор нескольких работ, проведенный A. Simões E Silva и соавт. [41], показал, что вирус SARS-CoV-2 отсутствовал в 15 из 15 образцов околоплодных вод, пуповины и/или плаценты в ходе проведения 5 различных исследований. В последнем систематическом обзоре K. Jeganathan и A. Paul [27], напечатанном в августе 2021 г. проведен анализ 47 исследований, включающих 1188 беременных женщин с подтвержденным SARS-CoV-2 и 985 новорожденных детей. В значительной части статей, включенных в этот обзор, сообщалось о случаях, когда внутриутробное инфицирование либо не произошло («не инфицировано»; 17,0%, n =153), либо было «маловероятным» (80,3%, n =724). Лишь у 3 (0,3%) новорожденных было подтверждено наличие SARS-CoV-2. В результате обзора авторы так и не смогли доказать или опровергнуть возможность трансплацентарной передачи вируса SARS-CoV-2, ссылаясь на некорректные сроки забора материалов на исследования по выявлению SARS-CoV-2 или отсутствие сбора этого материала, возможность заражения ребенка не от матери, а воздушно-капельным или контактным путями от персонала [27].

Состояние здоровья новорожденных, родившихся у матерей, перенесших COVID-19 во время беременности

Большое число исследователей проводили не только анализ течения COVID-19 у беременных, но и анализ состояния здоровья и морфофункциональных характеристик ими рожденных детей [14, 23, 42—44]. В некоторых исследованиях тяжесть состояния детей, рожденных у матерей, перенесших новую коронавирусную инфекцию во время беременности, связывают с развитием фетоплацентарной недостаточности и снижением барьерной функции плаценты, учитывая наличие в ней воспалительных изменений, васкулопатии и тромботических нарушений на фоне гиперкоагуляции. По мнению авторов, указанные изменения в плаценте приводят к хронической и острой гипоксии плода и, как следствие, к преждевременному родоразрешению [28, 45, 46]. В исследование S. Verma и соавт. [47] были включены 149 матерей, перенесших COVID-19 бессимптомно или с клиническими проявлениями, и 149 новорожденных. По результатам этой работы выявлено, что 18 (12%) новорожденным потребовалась госпитализация в отделение интенсивной терапии, среди них 2 ребенка родились недоношенными и 1 ребенку потребовалось проведение искусственной вентиляции легких. У матерей с клиническими симптомами COVID-19 была выше частота преждевременных родов (16% против 3%; p=0,02), и их новорожденным с большей вероятностью требовался перевод в отделение интенсивной терапии (19% против 2%; p=0,001), чем детям, рожденным у матерей с бессимптомным течением инфекции [47].

H. Zhu и соавт. [44] в своем наблюдении, проведенном в 2020 г., описывают, что из 10 новорожденных, рожденных у матерей с COVID-19, несмотря на отрицательный ПЦР-тест на наличие SARS-CoV-2, 6 детей родились недоношенными, у 6 имелись проявления респираторного дистресс-синдрома, у 2 — тромбоцитопения.

R. Chamseddine и соавт. [19] провели систематический обзор 48 статей, в которых проанализировали состояние здоровья 201 новорожденного, в том числе 71 (35,3%) недоношенного. У 7 (3,5%) плодов было выявлено нарушение состояния по данным кардиотокографии, что послужило показанием к досрочному родоразрешению. В остальных наблюдениях причины досрочного родоразрешения не указаны; непонятно, были это акушерские показания или проявления тяжести течения новой коронавирусной инфекции. Средняя оценка по шкале Апгар составила 6,49 балла через 1 мин после рождения и 8,98 балла — через 5 мин. После рождения у 9 (4,4%) новорожденных отмечались респираторные нарушения: у 6 детей — транзиторное тахипноэ, у 2 — пневмония, подтвержденная рентгенологически, и у одного — респираторный дистресс-синдром. В 5 (2,5%) наблюдениях были зарегистрированы неблагоприятные исходы: двое родов закончились мертворождением, а трое новорожденных скончались вскоре после родов в связи с развитием полиорганной недостаточности и ДВС-синдрома. Несмотря на сообщения об изменениях в плаценте у беременных, перенесших COVID-19, особенно в III триместре, в указанном обзоре частота рождения детей с задержкой внутриутробного развития не превышала общепопуляционную [19].

Грудное вскармливание

В исследованиях доказано наличие специфических антител в грудном молоке у женщин, переболевших COVID-19, что может обеспечить пассивный иммунитет грудным детям и защитить от заболевания, однако вопрос о возможности передачи вируса с грудным молоком остается открытым [48]. R. Pace и соавт. [49] (2021) исследовали мазки с кожи молочной железы и образцы грудного молока, взятые у 18 женщин, перенесших COVID-19 в легкой и среднетяжелой формах. Во всех образцах грудного молока РНК SARS-CoV-2 не обнаружена, даже у женщин с клиническими проявлениями новой коронавирусной инфекции. Среди протестированных образцов молока 76% содержали SARS-CoV-2-специфический IgA, а 80% — SARS-CoV-2-специфический IgG. Концентрации анти-SARS-CoV-2 IgA были стабильно выше, чем IgG. Помимо определения уровня специфических антител к антигенам SARS-CoV-2 проводилось определение способности молока нейтрализовать вирус in vitro. При этом у 62% образцов эта способность подтверждена в исследовании. В 8 мазках с кожи молочных желез была выявлена РНК SARS-CoV-2, при повторном исследовании после мытья кожи молочной железы РНК вируса не определялась, что подтверждает соответствующие рекомендации для женщин о необходимости принимать меры предосторожности во время грудного вскармливания, чтобы снизить вероятность передачи вируса. В результате исследования у 2 детей в итоге был выявлен вирус SARS-CoV-2 методом ПЦР, но при этом отмечалось наличие положительных ПЦР на COVID-19 у других членов семьи [49]. В когортном исследовании C. Salvatore и соавт. [50] подтверждена необходимость соблюдения гигиенических мер, а также использования средств индивидуальной защиты (маски, респираторы) при грудном вскармливании. У всех тестируемых на COVID-19 новорожденных был выявлен отрицательный результат на 5—7-й и 14-й дни, несмотря на сохранение грудного вскармливания и наличия контакта с болеющей матерью [50]. Учитывая несомненную пользу грудного вскармливания для роста и развития новорожденного, способность грудного молока нейтрализовать вирус SARS-CoV-2, необходимо сохранять возможность кормить ребенка грудью или сцеженным грудным молоком при соблюдении соответствующих мер по профилактике передачи вируса новорожденному ребенку.

Заключение

В большинстве наблюдений у беременных отмечается легкое и бессимптомное течение новой коронавирусной инфекции и, как следствие, благоприятный исход беременности. Поражения плаценты при COVID-19 могут быть причиной осложнений беременности, преждевременного родоразрешения и патологических состояний, возникших у новорожденных в раннем неонатальном периоде. Вертикальная передача вируса от матери плоду вероятна, но встречается крайне редко. Необходимо дальнейшее изучение патогенеза этой болезни с целью определения факторов возможной вертикальной передачи SARS-CoV-2. Малоизученными остаются особенности течения раннего неонатального периода у новорожденных, рожденных у матерей, перенесших новую коронавирусную инфекцию в I и II триместрах беременности. Поэтому всем исследователям только предстоит определить влияние новой коронавирусной инфекции на рост и развитие плода, течение беременности и родов, здоровье новорожденных и матерей.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — И.И. Бочарова, Е.Б. Ефимкова

Сбор и обработка материала — А.А. Якубина, М.Ю. Букина, М.В. Троицкая, Е.В. Дулаева

Написание текста — А.А. Якубина

Редактирование — А.Н. Аксенов, И.И. Бочарова

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Participation of authors:

Concept and design of the study — I.I. Bocharova, E. B. Efimkova

Data collection and processing — A.A. Yakubina, M.Yu. Bukina, M.V. Troitskaya, E.V. Dulaeva

Text writing — A.A. Yakubina

Editing — A.N. Aksenov, I.I. Bocharova

Authors declare lack of the conflicts of interests.