Введение

В 2022 г. Всемирная организация здравоохранения обозначила эндометриоз как одну из самых актуальных медико-социальных проблем наряду с ожирением, заболеваниями кишечника, одиночеством, повышенным стрессом и тревогой [1]. Последние данные свидетельствуют о наличии эндометриоза у 190 млн женщин репродуктивного возраста в мире [2]. В Российской Федерации в структуре гинекологических заболеваний генитальный эндометриоз занимает третье место, уступая лишь воспалительной патологии половых органов и миоме матки [3].

Одной из разновидностей наружного генитального эндометриоза (ГЭ) — заболевания, при котором ткань, по морфологическим и функциональным свойствам подобная эндометрию, определяется вне полости матки, — является эндометриоз шейки матки [4]. Эндометриоидные гетеротопии, располагающиеся на экзоцервиксе и в цервикальном канале, подвергаются изменениям, соответствующим менструальному циклу [5].

Известно об отсутствии единой концепции, объясняющей патогенетические механизмы развития эндометриоза, однако очевидно, что в генезе данного мультифакторного заболевания задействованы сложные механизмы клеточного регулирования. Выделяют такие патогенетические теории возникновения эндометриоза, как нижеследующие: транспортная (имплантационная, трансплантационная, иммиграционная, теория лимфогенной, гематогенной и ятрогенной диссеминации); метапластическая; эмбриональная; гормональная; иммунологическая; генетическая [6—10]. Причинами развития эндометриоидных гетеротопий в шейке матки чаще всего являются роды и хирургические вмешательства, причем лечение может приводить как к развитию цервикального эндометриоза, так и к его усугублению [3, 11—13]. Вероятность развития увеличивается при вмешательствах без учета фазы менструального цикла и при наличии других форм генитального эндометриоза [14].

На основе совместного действия избыточного синтеза простагландинов, локальной продукции эстрогенов и цитокинов, неоангиогенеза фиксированные эндометриоидные имплантаты формируют эндометриоидные очаги, которые обладают чувствительностью к половым гормонам и отвечают на их стимулы подобно эндометрию полости матки [15—17]. Фермент ароматаза, одной из функций которой является метаболизм андрогенов в эстрогены, в эндометриоидных гетеротопиях проявляет повышенную активность, в связи с чем возникает локальный гиперэстрогенизм [18]. В свою очередь, избыточная выработка эстрогенов влияет на повышение уровней простагландинов через активацию NF-kB и циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) [19]. ЦОГ-2 и простагландин E₂ оказывают влияние на миграцию и инвазию клеток эндометрия [20]. Из окружающих тканей и циркулирующих эндотелиальных прогениторных клеток образуются сосуды, обеспечивающие поступление кислорода и питательных веществ непосредственно к эндометриоидным гетеротопиям, таким образом неоангиогенез становится одним из ключевых звеньев инвазии и роста эндометриоидных очагов, которые всегда имеют собственные сосудистые сплетения той или иной степени выраженности [21—23]. Эндометриоз характеризуется сбоем механизмов иммунной защиты организма: нарушается макрофагальный ответ на эктопированный эндометрий, происходит его имплантация и пролиферация в нехарактерных локализациях [24]. Таким образом, при эндометриозе воспалительный иммунный ответ, ангиогенез и апоптоз смещены в сторону воспроизводства эндометриоидной ткани. Сочетание схожих факторов, имеющихся при тяжелой преинвазивной эпителиальной цервикальной патологии, физиохирургическое вмешательство создают условия, благоприятствующие фиксации и имплантации эндометрия с формированием в дальнейшем очагов эндометриоза [15, 16]. Понимание патогенетических механизмов развития эндометриоза шейки матки, основанного на совокупности перечисленных факторов, дает возможность для повышения эффективности профилактики и лечения данного состояния. Нарушается макрофагальный ответ на эктопированный эндометрий, происходит его имплантация и пролиферация в нехарактерных локализациях.

Цель исследования — оценить риск развития эндометриоза шейки матки после радиоволновой или электрорадиоволновой конизации с последующим выскабливанием стенок цервикального канала у пациенток с цервикальными интраэпителиальными неоплазиями. Предложить возможность медикаментозной профилактики и лечения при данной патологии.

Материал и методы

Настоящее ретроспективное исследование проведено на базе международной клинической больницы им. Б.И. Филоненко VISUS-1. Проанализированы 90 историй болезни пациенток в возрасте от 21 и до 45 лет, подвергнутых процедуре радиоволновой или электрорадиоволновой конизации шейки матки с последующим выскабливанием цервикального канала по поводу цервикальных интраэпителиальных неоплазий (CIN).

Результаты

Проведен анализ медицинской документации пациенток, подвергнутых эксцизионному лечению по поводу цервикальной интраэпителиальной неоплазии, за которыми было продолжено динамическое наблюдение в соответствии с клиническими рекомендациями «Цервикальная интраэпителиальная неоплазия, эрозия, эктропион шейки матки». Всем больным при плановых обследованиях выполнялись гинекологический осмотр, кольпоскопия, цитологический анализ цервикального эпителия. Проанализировано 90 клинических наблюдений, среди них основную группу (1-ю группу) составили 15 (16,7%) пациенток с установленным эндометриозом шейки матки, контрольную группу (2-ю группу) представили 75 (83,3%) пациенток без признаков этого заболевания за период двухгодичного динамического наблюдения. В 1-й группе у 1 пациентки причиной лечения являлся диагноз CIN I, у 10 больных — CIN II, у 4 — CIN III. При осмотре шейки матки с помощью зеркал у всех пациенток были выявлены изменения, подозрительные на эндометриоидные очаги, простое кольпоскопическое исследование подтвердило их наличие, уточнив размеры, количество и локализацию. Результаты цитологических заключений во всех наблюдениях 1-й группы были оценены как NILM (negative for intraepithelial lesion or malignancy — не выявлено внутриэпителиального поражения или злокачественности), что свидетельстовало об успешности терапии CIN, однако имелись указания на пролиферацию железистого эпителия. Было установлено, что средний возраст пациенток 1-й группы составлял 39, 4 года, а больных 2-й группы — 31,7 года; таким образом, развитие эндометриоза после эксцизионного лечения больных с CIN имело очевидную зависимость от возраста пациентки. У 9 больных имелись данные о наличии аденомиоза по заключению ультразвукового исследования: три пациентки подвергались ранее хирургическому лечению по поводу наружного генитального эндометриоза (кисты яичников), развитию заболевания также способствовали повторные физиохирургические вмешательства — у 12 пациенток имелись анамнестические указания на предшествующие биопсии, радиоволновые и электрохирургические деструктивные процедуры. Пациентки обеих групп в равной степени были инфицированы вирусом папилломы человека (ВПЧ) высокоонкогенных типов, но в основной (1-й группе) чаще выявлялись хронические бактериальные цервициты и ИППП.

Обсуждение

Клиническая картина эндометриоза шейки матки характеризуется значительной вариабельностью проявлений — от бессимптомного до ярко выраженного течения процесса. При локализации эндометриоза на влагалищной порции шейки матки и в цервикальном канале пациентка может вовсе не предъявлять жалоб [25]. Однако чаще женщин с такой патологией все же беспокоят мажущие предменструальные и постменструальные кровянистые выделения из половых путей и/или посткоитальные кровотечения различной интенсивности [8, 26]. На этапе более глубокого прорастания эндометриоидных гетеротопий в канал шейки матки или при сочетании эндометриоза шейки матки с другими локализациями эндометриоза возникают тянущие боли внизу живота различной интенсивности независимо от менструального цикла, боли при половых контактах, бесплодие [14, 25].

Вероятно, из-за широкого спектра симптоматических проявлений и, возможно, недостаточного понимания данной патологии диагностика может занимать достаточно большой временной промежуток [27], особенно при локализации очагов эндометриоза не на поверхности влагалищной порции шейки матки, а в цервикальном канале. Несомненно, что решающее значение имеет ранняя и точная диагностика для своевременного старта терапии [28]. Для окончательной диагностики эндометриоза на экзоцервиксе чаще достаточно кольпоскопического исследования: наличие патологии в эндоцервиксе может быть установлено по данным ультразвуковой диагностики и цервикоскопии.

Всем пациенткам с клинически активными формами эндометриоза шейки матки, в том числе развившимися после физиохирургического воздействия, для купирования клинической симптоматики целесообразным является назначение медикаментозного лечения, состоящего из гормонального и негормонального компонентов. Так, наряду с патогенетической терапией для купирования болей рекомендуется прием нестероидных противовоспалительных средств [29]. Гормональная терапия в случае предстоящего хирургического вмешательства по поводу цервикальной патологии при имеющихся указаниях на наличие эндометриоза других локализаций, симптомокомплекса, характерного для эндометриоза, используется также в качестве неоадьюванта и может назначаться эмпирически для предупреждения возникновения заболевания или его рецидива. Несомненно, что медикаментозная терапия снижает биологическую активность эктопических очагов за счет уменьшения уровня эстрогенов до оптимальных значений [30], что на период эпителизации и далее, возможно, будет достаточным. Современные нормативные документы определяют необходимость назначения агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (аГнРГ) пациенткам с распространенными и инфильтративными формами эндометриоза при установленном диагнозе или после хирургического лечения [29, 31], что вполне определяет выбор препаратов данной группы для предотвращения развития и лечения цервикального эндометриоза. Пациенткам, которые планируют беременность, рекомендуется осуществить детородные планы в ближайшие сроки после операции, тем самым кратковременное использование аГнРГ также может входить в схемы индукции при применении вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Известно, применение бусерелина-депо, который относится к аналогам гонадотропин-рилизинг-гормонов, не приводит к снижению антимюллерова гормона [32]. Бусерелин характеризуется как суперактивный синтетический агонист гонадотропин-рилизинг-гормона за счет объединения в своей структуре двух модификаций: наличия в 6-м положении гидрофобной аминокислоты с большей липофильностью, что обеспечивает удлинение полураспада препарата и депонирование его в жировой ткани, а также замены в 10-м положении амина глицина на этиламид, что дает возможность увеличения сродства препарата к рецепторам [33]. Это экономически наиболее доступный препарат, удобный в применении, обеспечивающий достоверно большее снижение уровня эстрадиола в крови, значительное купирование симптомов эндометриоза и более выраженную гистологическую регрессию его имплантатов по сравнению с препаратами с интраназальной формой введения [1]. Для пациенток репродуктивного возраста бусерелин-депо может быть основным звеном терапии при подготовке к хирургическому лечению различных форм эндометриоза и/или применяться противорецидивно после операции, исходя из доказанных эффектов аГнРГ таких, как снижение активатора плазминогена, образования фибрина и продуктов его деградации, подавления неоангиогенеза за счет уменьшения продукции сосудистого эндотелиального фактора роста, супрессии натуральных киллеров и предотвращения признаков системного воспалительного ответа организма [34].

Помимо гормональной аблации на фоне десенситизации гипофиза и прерывания оси гипоталамус—гипофиз—яичники—матка, аГнРГ уменьшают пролиферацию клеток в миоме матки, эндометриоидных очагах и эутопическом эндометрии за счет того, что бусерелин-депо непосредственно связывается с цитоплазматической мембраной патологических клеток, взаимодействуя со своими специфическими рецепторами; угнетает продукты генов, ассоциированных с G1-фазой клеточного цикла, такие как циклин E и p33cdk2; угнетает пролиферацию за счет повышения внутриклеточной концентрации аннексина V — эндогенного ингибитора протеинкиназы C. Бусерелин-депо также снижает высвобождение промитогенных цитокинов ИЛ-1 и сосудисто-эндотелиального фактора риска (VEGF), что приводит к ингибированию пролиферации и неоангиогенеза, вызывает апоптоз за счет повышения активации его Fas/FasL- и Bax-обусловленного механизма, ослабляет действие антиапоптотического белка Bcl-2; угнетает локальную продукцию эстрогенов. Кроме того, этот а-ГнРГ приводит к увеличению экспрессии матриксных металлопротеиназ с сопутствующим уменьшением экспрессии их тканевых ингибиторов, что может обеспечивать благоприятную среду для деградации экстрацеллюлярного матрикса; приводит к снижению экспрессии трансформирующего фактора роста и его рецепторов, что сопровождается уменьшением объема миоматозных узлов. Кроме этого, на фоне терапии бусерелином-депо происходит существенное уменьшение так называемых экстрацеллюлярных сигнал-регулирующих киназ и киназ фокальной адгезии, которые являются неотъемлемыми звеньями внутриклеточных сигнальных путей, активируемых половыми гормонами и факторами роста [12].

Заключение

Представленный анализ демонстрирует зависимость развития эндометриоза шейки матки от таких факторов, как возраст, неоднократность лечебных и диагностических мероприятий, наличие хронических цервикальных инфекций. Учитывая разнообразие причин возникновения патологии, значимым представляется поиск возможных путей профилактики и лечения заболевания.

При наличии этих факторов существует целесообразность выполнения эксцизионных процедур на фоне неоадъювантной терапии агонистами гонадотропин-рилизинг гормона, а при диагностике цервикального эндометриоза очевидна необходимость назначения эффективной и патогенетически обоснованной терапии.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — О.В. Качалина

Сбор и обработка материала — А.А. Сергеева, О.В. Качалина

Статистическая обработка — А.А. Сергеева, О.В. Качалина

Написание текста — О.В. Качалина, А.А. Сергеева

Редактирование — О.В. Качалина

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Participation of authors:

Concept and design of the study — O.V. Kachalina

Data collection and processing — A.A. Sergeeva, O.V. Kachalina

Statistical processing of the data — A.A. Sergeeva, O.V. Kachalina

Text writing — O.V. Kachalina, A.A. Sergeeva

Editing — O.V. Kachalina

Authors declare lack of the conflicts of interests.