Результаты открытого сравнительного рандомизированного контролируемого клинического исследования применения комбинированной терапии, включающей препарат пинеамин, у женщин в постменопаузе

В настоящее время во всем мире в связи с увеличением продолжительности жизни наблюдается тенденция роста количества женщин, находящихся в пери- и постменопаузе. В России сегодня таких женщин более 21 млн. Средний возраст наступления менопаузы в РФ колеблется от 49 до 51 года, при этом практически ¹/₃ своей жизни женщины живут в условиях дефицита эстрогенов [1, 2].

Изменение уровня половых гормонов нередко сопровождается комплексом вазомоторных, психоэмоциональных, когнитивных и соматических симптомов, определяемых как «климактерический синдром» (КС). Наиболее частыми его проявлениями являются вазомоторные симптомы: приливы жара и потливость. По данным литературы, их испытывают около 75% женщин в возрасте от 45 до 55 лет, при этом средняя и тяжелая степень выраженности симптомов регистрируется более чем в 30% случаев [3, 4]. Накопленные научные данные позволяют сделать вывод о том, что вазомоторные симптомы являются частью единого патофизиологического процесса нейроэндокринной и сосудистой дисрегуляции, сопровождающего период климактерия, а их тяжелые проявления могут служить предиктором неблагоприятных последствий для здоровья в будущем, в частности, развития сердечно-сосудистых заболеваний, инсулинорезистентности, остеопороза, когнитивных нарушений [5—8].

Приливы жара субъективно воспринимаются как внезапное ощущение тепла вследствие объективных процессов теплоотдачи [9]. Долгое время патогенез вазомоторных симптомов был малоизучен, однако после полной идентификации карты областей мозга, участвующих в терморегуляции, был окончательно установлен их центральный генез [10, 11]. В то же время остается неясным, каким образом осуществляется связь вышеописанных функциональных изменений с потерей функции яичников.

На текущий момент получено достаточно научных данных, подтверждающих влияние на терморегуляторные процессы эстроген-чувствительных гипоталамических KNDy-нейронов, экспрессирующих нейротрансмиттеры кисспептин (K-KISS1), нейрокинин B (N-NKB) и динорфин (D-Dyn) [12], а также рецепторы половых гормонов [13]. Установлено, что KNDy-нейроны претерпевают гипертрофию в ответ на депривацию уровня эстрогенов как во время естественной менопаузы [14], так и после овариэктомии [15]. Осуществляя свою проекцию в непосредственной близости от преоптического ядра гипоталамуса, KNDy-нейроны передают информацию об эстрогеновом статусе в этот центр интеграции и контроля терморегуляции. Доказано, что активированные в менопаузе KNDy-нейроны с их повышенной секрецией KISS1 и NKB оказывают потенцирующее влияние на возникновение вазомоторных симптомов, что позволяет рассматривать их в качестве вазомоторных триггеров [11]. В то же время KNDy-нейроны находятся под влиянием множества эндогенных факторов, в том числе на их активность отрицательно воздействует гонадотропин-ингибирующий гормон (ГнИГ). Образование и высвобождение последнего увеличивает секрецию эндогенного мелатонина пинеалоцитами эпифиза [16, 17]. Известно, что с возрастом функциональная плотность пинеалоцитов снижается, что сопровождается уменьшением секреции эндогенного мелатонина. Следствием этого является повышение активности KNDy-нейронов, т.е. появляется дополнительный фактор, усиливающий их триггерное воздействие на вазомоторные симптомы.

Широко известно, что золотым стандартом в лечении климактерических расстройств является менопаузальная гормональная терапия (МГТ). Однако, наряду с положительным влиянием, у МГТ есть серьезные потенциальные риски развития тромбозов, тромбоэмболий и онкозаболеваний органов репродуктивной системы [18]. Для их снижения пациенткам с сохраненной маткой в постменопаузе применяют пероральную комбинированную эстроген-гестагенную низкодозированную МГТ, содержащую 1 мг эстрадиола или ультранизкодозированную комбинированную эстроген-гестагенную МГТ, содержащую 0,5 мг эстрадиола [19]. Но низкие и ультранизкие дозы эстрогенов в составе препаратов МГТ не всегда быстро и эффективно нивелируют климактерические симптомы. В связи с этим интерес к альтернативным методам их коррекции неуклонно растет.

Препарат Пинеамин (ООО «ГЕРОФАРМ», Россия) относится к классу нейропептидных блокаторов вазомоторных триггеров [20]. Механизм действия препарата заключается в способности восстанавливать функциональную плотность пинеалоцитов эпифиза с оптимальной секрецией эндогенного мелатонина, тем самым увеличивать синтез ГнИГ и, соответственно, ингибировать активность KNDy и KISS-нейронов. В настоящее время этот препарат рассматривается как перспективное средство терапии пациенток с нейровегетативными симптомами климактерического синдрома.

Цель исследования — доказать большую эффективность комбинированной терапии, включающей препарат Пинеамин и низкодозированную МГТ по сравнению с низкодозированной МГТ в схеме монотерапии в лечении климактерического синдрома. Оценить на фоне лечения динамику симптомов менопаузы, а также уровни нейропептидов кисспептина и нейрокинина В в крови.

На базе ФГБУ «НМИЦ АГиП им. В.И. Кулакова» Минздава РФ в период с октября 2018 г. по август 2019 г. было проведено проспективное рандомизированное контролируемое клиническое исследование, в котором приняли участие 40 пациенток в возрасте от 45 до 59 лет с продолжительностью менопаузы не менее 12 месяцев (стадия репродуктивного старения по STRAW+10 (+1b; +1c)). Критериями включения являлись наличие тяжелых проявлений КС в соответствии с баллами вопросника (шкала Грина), а также наличие вазомоторных симптомов (приливов жара не менее 7—8 в сутки или 50—60 в неделю и ночной потливости). В исследование не включались женщины с искусственной менопаузой, онкологическими заболеваниями, клинически значимой гинекологической (структурные изменения эндометрия, субмукозные узлы в матке) и соматической (неконтролируемая артериальная гипертензия, нестабильная стенокардия, печеночная и почечная недостаточность и т.д.) патологией, заболеваниями щитовидной железы, индексом массы тела (ИМТ) более 30,0 кг/м². В исследование не были включены пациентки, получавшие терапию препаратами МГТ или альтернативными методами (в том числе селективными модуляторами эстрогеновых рецепторов, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС), фитоэстрогенами и другими препаратами растительного происхождения с антивазомоторным эффектом) по крайней мере за 8 нед до начала исследования. Каждой пациентке предоставлялись письменная информация и устное разъяснение о целях, задачах и методах проведения исследования, и получено письменное согласие на участие в нем.

Оценку состояния пациенток производили в ходе четырех визитов.

1. Визит 0 (скрининг) — сбор клинико-анамнестических данных, анкетирование с оценкой степени тяжести климактерических симптомов (шкала Грина), проведение обследования (УЗИ малого таза, маммография, жидкостная онкоцитология шейки матки, биохимический анализ крови, определение уровней ФСГ, кисспептина и нейрокинина В), подписание информированного согласия.
2. Визит 1 — оценка результатов обследования и анкетирования, оценка соответствия критериям включения и исключения, анкетирование с использованием вопросников MRS (Menopause Rating Scale) и HFRDIS (Hot Flash Related Daily Interference Scale), рандомизация пациенток в одну из двух групп исследования, назначение терапии.
3. Визит 2 (через 4 нед±4 дня после 1-го визита) — оценка эффективности лечения (анкетирование), побочных эффектов, определение уровней кисспептина и нейрокинина В в крови.
4. Визит 3 (через 12 нед ± 4 дня после 1-го визита) — оценка эффективности лечения (анкетирование), побочных эффектов, УЗИ органов малого таза, биохимический анализ крови, определение уровней кисспептина и нейрокинина В в крови.

При 1-м визите пациентки были распределены в 2 лечебные группы путем блочной рандомизации. В 1-ю группу вошли женщины, получавшие в последующем комбинированную терапию: 1 мг эстрадиола + 5 мг дидрогестерона перорально 1 раз в сутки в течение 12 нед и Пинеамин 10 мг 1 раз в сутки внутримышечно в течение 10 дней. Во 2-ю группу были включены пациентки, получавшие в последующем монотерапию (1 мг эстрадиола + 5 мг дидрогестерона) перорально 1 раз в сутки.

Для диагностики и определения степени тяжести проявлений климактерического синдрома, а также оценки эффективности лечения применялся метод анкетирования. С целью объективизации анализа были использованы два опросника оценки симптомов менопаузальных расстройств (шкала Грина и MRS), а также шкала оценки влияния приливов на повседневную активность (HFRDIS). Данные вопросники характеризуются высокой валидностью и широко используются в клинической практике в разных странах мира [21, 22].

В шкале Грина используются четыре основные области измерения выраженности климактерических симптомов: эмоционально-психические (1—11 пункты), физические (12—18 пункты), вазомоторные (19, 20 пункты), сексуальные (21 пункт). Степень выраженности того или иного симптома определяется по 4-балльной шкале (от 0 баллов — нет симптома до 3 баллов — выраженное проявление симптома). На основании суммы полученных баллов выделяют легкую (10 и менее баллов), умеренную (от 11 до 20 баллов) и тяжелую (более 20 баллов) степень проявления климактерического синдрома. Подсчет баллов в исследовании проводился отдельно по группам симптомов, а также оценивалась общая сумма баллов.

Опросник MRS также позволяет провести градацию тяжести проявлений менопаузальных симптомов на основании субъективной оценки пациенткой своего состояния по 11 пунктам (симптомы и жалобы), поделенным на домены, с использованием 5-балльной шкалы. Результаты теста оценивают следующим образом: 0—4 балла — отсутствие или незначительное проявление симптомов, 5—8 баллов — легкая степень, 9—15 баллов — средняя степень, выше 16 — тяжелая степень проявления климактерических симптомов. По данным литературы, шкала MRS хорошо коррелирует с оценкой врачом терапевтического эффекта, а снижение суммы баллов, по крайне мере на 5 позиций после проведенного лечения свидетельствует о достижении терапевтической цели [23].

Шкала оценки влияния приливов на повседневную активность (HFRDIS) состоит из 10 пунктов для ранжированной оценки изменений в повседневной жизни в зависимости от выраженности вазомоторных симптомов. Формирование результатов тестирования осуществляется простым суммированием баллов с последующим делением полученного значения на 10. Сумма баллов от 0 до 3,9 интерпретируется как легкое влияние приливов жара на повседневную активность, от 4 до 6,9 — как умеренное влияние, от 7 до 10 — как значимое, тяжелое влияние.

Всем пациенткам при визитах 0, 2 и 3 проводился забор крови на определение уровней нейротрансмиттеров кисс-пептина и нейрокинина В. Определение уровня кисспептина проводилось методом иммуноферментного анализа с экстракцией с помощью коммерческих наборов Кисспептин-54, (метастин) (кат. №S-1308, Peninsula Laboratories International, Inc., США). Определение уровня нейрокинина В проводилось твердофазным иммуноферментным методом с помощью коммерческих наборов Neurokinin B (кат. №S-1271, Peninsula Laboratories International, Inc., США).

Статистический материал по результатам анализа данных предоставлен компанией-спонсором клинического исследования. Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета прикладных программ Excel (Microsoft), Statistica 10 (Statsoft Inc.). Различие между группами считали статистически достоверным при уровне значимости р<0,05.

По результатам исследования, 35 пациенток из 40 закончили 12-недельный курс терапии: 17 из 1-й группы и 18 — из 2-й. Но 5 пациенток выбыли из исследования: две на визите скрининга в связи с противопоказаниями со стороны маммолога, одна — в связи с отказом от продолжения терапии, две — в ходе исследования из-за невыполнения правил протокола. Обе лечебные группы были схожи по демографическим, социальным и клинико-анамнестическим характеристикам. Средний возраст пациенток в 1-й группе составил 50,57±5,90 года, во 2-й — 51,17±4,94 года. Длительность постменопаузы в среднем в 1-й группе составила 2,01±1,3 года, во 2-й — 2,09±1,43 года.

Результаты оценки степени тяжести КС по шкале Грина показали, что на момент скрининга все пациентки 1-й и 2-й групп имели климактерические расстройства тяжелой степени. Среднее количество баллов исходно в 1-й группе составило 40,0, во 2-й группе — 37,5. Ко 2-му визиту наблюдалась общая для двух групп тенденция к снижению выраженности климактерических симптомов: среднее количество баллов в 1-й группе составило 17,0, во 2-й группе — 18,5. К 3-му визиту было продемонстрировано статистически значимое уменьшение степени выраженности климактерического синдрома по отношению к исходным показателям как в группе монотерапии (МГТ), так и в группе комбинированного лечения (МГТ + Пинеамин) (р<0,01): среднее количество баллов в 1-й группе составило 10,0, во 2-й — 12,5 (рис. 1). Следует отметить, что при 3-м визите медианный показатель тяжести КС во 2-й группе (МГТ) соответствовал средней степени, тогда как в 1-й группе (МГТ + Пинеамин) медианный показатель выраженности КС демонстрировал легкую степень по шкале Грина.

Динамика изменений степени тяжести климактерических симптомов на фоне 4 и 12 нед терапии в группах происходила следующим образом: из 100% пациенток с исходно тяжелой степенью КС ко 2-му визиту в группе комбинированной терапии у 71% пациенток отмечалось снижение степени выраженности симптомов (у 53% пациенток регистрировалась средняя степень тяжести КС, у 18% — легкая степень), в группе монотерапии снижение степени тяжести симптомов отмечалось у 62% пациенток (37% при 2-м визите имели среднюю степень тяжести КС и 25% — легкую степень). К 3-му визиту доля пациенток, имевших легкую степень КС, в 1-й группе увеличилась до 65%, во 2-й группе — до 38%, при этом средняя степень тяжести КС регистрировалась в 24% в 1-й группе (МГТ+Пинеамин) и в 31% — во 2-й группе (МГТ) (рис. 2).

При сравнении эффекта от проводимой терапии в соответствии с градацией степени тяжести КС по шкале Грина было выявлено статистически значимое различие между группами по данному показателю (p=0,021) при 3-м визите (рис. 3).

При оценке динамики вазомоторных симптомов (пункты 19, 20 шкалы Грина) в обеих группах лечения были получены следующие результаты. Исходно степень выраженности вазомоторных симптомов в группе комбинированного лечения соответствовала 5,9 балла по шкале Грина, в группе монотерапии — 5,8 балла. Ко 2-му визиту медианное значение выраженности симптомов в 1-й группе составило 1,5 балла, во 2-й группе — 2,0 балла. К 3-му визиту в обеих группах был достигнут достоверно значимый эффект лечения (p<0,001), более выраженный в 1-й группе (МГТ + Пинеамин) по сравнению с таковыми во 2-й группе (МГТ) — уменьшение тяжести вазомоторных симптомов на 84 и 78% от исходных показателей соответственно (рис. 4).

Отдельно анализировались показатели сна (пункт 3шкалы Грина). Была выявлена следующая динамика: в группе комбинированной терапии к 3-му визиту тяжесть симптомов нарушения сна уменьшилась на 67% (средний балл выраженности симптомов исходно — 2,9, средний балл при 3-м визите — 0,9), в группе монотерапии к 3-му визиту тяжесть симптомов нарушения сна уменьшилась на 60% (средний балл исходно — 2,6, средний балл при 3-м визите — 1,1). В обеих группах было продемонстрировано статистически значимое снижение (p<0,001) тяжести симптомов нарушений сна к 3-му визиту (рис. 5).

Результаты оценки степени тяжести КС на основании анкетирования по шкале MRS отражены в табл. 1. Как видно из представленных данных, медианное значение степени выраженности КС исходно в обеих группах соответствовало тяжелой степени (24,5 балла как в группе МГТ+Пинеамин, так в группе МГТ). Ко 2-му визиту было продемонстрировано значимое снижение выраженности климактерических симптомов в 1-й и 2-й подгруппах по сравнению с исходными показателями, что отражено в количестве баллов по шкале MRS (10,0 — в группе МГТ + Пинеамин, 13,5 — в группе МГТ, что соответствует средней степени тяжести КС в обоих случаях). К 3-му визиту степень выраженности климактерических симптомов в группе монотерапии снизилась с 13,5 до 10,0 баллов, однако суммарно степень тяжести в соответствии с градацией MRS в этой группе после 12 нед лечения оставалась средней. В группе комбинированной терапии выраженность симптомов уменьшилась с 10,0 до 6,5 баллов при 3-м визите, что соответствовало легкой степени тяжести КС по шкале MRS. При анализе распределения групп по степени снижения выраженности КС в ответ на терапию получены данные о достоверном снижении степени тяжести симптомов к 3-му визиту относительно исходных показателей в обеих группах (на 73% в 1-й группе — МГТ + Пинеамин и 59% во 2-й группе — МГТ).

Примечание. Здесь и в табл. 2—4: * — статистически значимое различие.

По вопроснику HFRDIS рассчитан показатель, характеризующий влияние вазомоторных симптомов на социальную активность, работоспособность, взаимоотношения с окружающими людьми и сон, данные представлены в табл. 2. Исходно в обеих группах было зарегистрировано значимое (тяжелое) влияние вазомоторных симптомов на повседневную активность (сумма баллов вопросника в 1-й группе составила 82,0, во 2-й группе — 75,0). Ко 2-му визиту в обеих группах были получены достоверные результаты успешного лечения, и при субъективной оценке сумма баллов по вопроснику в 1-й группе (МГТ + Пинеамин) составила 17,0, во 2-й группе (МГТ) — 22,0, что в обоих случаях соответствовало легкой степени влияния приливов жара и потливости на повседневную активность. При 3-м визите сумма баллов в 1-й группе составила 8,0, во 2-й группе — 14,5, что также отражает легкую степень влияния вазомоторных симптомов на повседневную активность согласно вопроснику HFRDIS. При анализе изменений в каждой группе при 1-м и 3-м визитах отмечалось статистически значимое снижение показателей по результатам анкетирования в обеих группах: в 1-й группе (МГТ + Пинеамин) показатель снизился на 91%, во 2-й группе (МГТ) снижение составило 81%. При 3-м визите статистически значимых различий параметра между группами обнаружено не было.

В ходе исследования определялись уровни нейротрансмиттеров, кисспептина и нейрокинина В в плазме крови у пациенток до лечения и на его фоне. Данные количественного анализа уровня кисспептина в двух группах представлены в табл. 3. При всех визитах не было обнаружено статистически значимых различий уровней KISS1 между группами. При анализе изменений уровня кисспептина в каждой группе при 1-м и 3-м визитах отмечалось статистически значимое снижение данного показателя в 1-й группе (медианные значения исходно — 205,9 пг/мл, при 3-м визите — 149,1 пг/мл, р=0,013) и во 2-й группе (медианные значения исходно — 211,4 пг/мл, при 3-м визите — 162,0 пг/мл, p=0,008). Снижение уровня кисспептина составило в 1-й группе 28%, во 2-й группе — 23%.

Анализ распределения содержания нейрокинина Вв плазме периферической крови показал, что исходно не было обнаружено статистически значимых отличий уровней нейрокинина В между группами (табл. 4). При оценке изменений в каждой группе при 1-м и 3-м визитах отмечалось статистически значимое снижение уровня нейрокинина В только в 1-й группе (МГТ+Пинеамин) (медианное значение исходно — 0,060 нг/мл, при 3-м визите — 0,029 нг/мл, р=0,004). При 1-м и 3-м визитах отмечено снижение уровня нейрокинина В в 1-й группе на 52%, во 2-й группе — на 42%.

Всем пациенткам во время визитов 0 и 3 проводилось УЗИ органов малого таза. При 3-м визите ни у одной пациентки не было выявлено патологии эндометрия или иной значимой патологии со стороны репродуктивной системы. Пять пациенток (2 в 1-й группе и 3 во 2-й) до включения в исследование имели один или несколько миоматозных улов размерами до 4 см. По данным УЗИ органов малого таза, проведенном при 3-м визите, роста миоматозных узлов на фоне терапии не отмечено ни у одной из женщин. По результатам биохимического анализа крови с определением печеночных проб отклонений от нормы после проведенной терапии не наблюдалось в обеих группах.

В этом рандомизированном контролируемом клиническом исследовании оценивались эффективность и безопасность применения препарата класса нейропептидных блокаторов вазомоторных триггеров в сочетании с низкодозированной комбинированной МГТ в лечении пациенток с климактерическими симптомами. Важным аспектом проведенного исследования является изучение показателей тяжести КС с использованием метода анкетирования по шкалам Грина, MRS и HFRDIS. Полученные исходные показатели медианного значения суммарных баллов подтверждают данные о высокой распространенности тяжелых проявлений КС, и, в частности, вазомоторных симптомов у пациенток в постменопаузе, а также их негативное влияние на повседневную активность, социальную и трудовую функции женщины.

В обсуждении динамики изменения степени тяжести симптомов на фоне терапии следует заметить, что оценка эффективности лечения проводится на основании объективных данных инструментальных и лабораторных исследований, однако в отношении проявлений КС, сопровождающих естественные процессы старения репродуктивной системы, традиционно используется субъективная оценка пациенткой своего состояния.

Данные, полученные в ходе исследования, позволяют сделать вывод о быстром и положительном клиническом эффекте обеих схем использованной терапии (МГТ+Пинеамин и МГТ в схеме монотерапии), что качественно отражается на самочувствии пациенток и их повседневной активности. Следует отметить, что анализ динамики симптомов КС в обеих группах на всех этапах исследования показал более выраженный эффект у пациенток 1-й группы (МГТ+Пинеамин), который достигался быстрее как в отношении вазомоторных, так и других менопаузальных симптомов (в частности, нарушений сна). Это может быть связано с суммацией различных механизмов действия низкодозированного комбинированного препарата МГТ и блокатора вазомоторных триггеров в отношении климактерических симптомов.

Согласно Российским и международным клиническим рекомендациям основные принципы менопаузальной гормональной терапии — это использование минимально-оптимальных доз препаратов, которые реально улучшили бы состояние пациенток и не сопровождались побочными эффектами [24]. Крайне важной является постоянная оценка соотношения пользы и риска использования МГТ, поскольку все известные побочные эффекты гормональной терапии имеют дозозависимый характер. В этой связи при обсуждении полученных результатов снижения выраженности проявлений КС на фоне проведенного лечения наиболее важным является то, что использование комбинированной терапии МГТ + Пинеаминпозволило достигнуть более значимого клинического эффекта без повышения дозы МГТ. Это подтверждают достоверные различия между группами в отношении уменьшения выраженности симптомов КС.

Снижение уровней нейропептидов (кисспептина и нейрокинина В) в крови пациенток с КС на фоне проведенной терапии подтверждает связь центральных механизмов с возникновением вазомоторных симптомов у женщин в постменопаузе, а также наглядно демонстрирует основной механизм антагонистического действия МГТ и препарата Пинеаминна активированные вазомоторные триггеры (KNDy-нейроны).

Препарат Пинеамин может быть рекомендован к использованию в качестве дополнения к МГТ как эффективное и безопасное средство с альтернативным механизмом действия для купирования климактерических симптомов. Использование препарата Пинеамин в составе комбинированной терапии позволяет получить преимущества в достижении бóльшего клинического эффекта у женщин в постменопаузе с КС без необходимости повышения дозы менопаузальной гормональной терапии.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — С.В. Юренева;

Сбор и обработка материала — Е.И. Ермакова, С.В. Юренева, Т.Ю. Иванец;

Написание текста — В.Г. Аверкова;

Редактирование — С.В. Юренева.

Конфликт интересов

Данное клиническое исследование было профинансировано фармацевтической компанией ООО «Герофарм», однако это не оказало влияния на полученные результаты исследования.