Гематоэндометриальный конгломерат и изменение его микроокружения как первичный этап формирования эндометриоза брюшины

Возможность ретроградной менструации — загадочное явление, обусловленное сообщением полости матки с перитонеальной полостью посредством проходимой маточной трубы. Данная анатомическая особенность женской половой системы является одним из ключевых моментов в теории «ретроградного заброса», объясняющей возникновение эндометриоза [1]. Подобное явление наблюдается у большого числа женщин (по данным литературы, до 90%) [2], однако заболевание возникает не у всех. В настоящее время ни одна из теорий не может в полной мере отразить все аспекты этиологии и патогенеза эндометриоза, из-за чего существует мнение о его полифакториальном происхождении. Наиболее обоснована теория «ретроградного заброса» для эндометриоза брюшины и яичников, и дальнейшие исследования, направленные на уточнение патогенетических аспектов, позволят найти подходы для создания новых методов лечения данной патологии. Однако неразрешенным остается вопрос, в какой момент клетки эндометрия приобретают изменения, необходимые для автономного существования эндометриоидного очага. Известно, что тенденция к нарушению апоптоза в клетках эндометрия может быть индуцирована непосредственно в полости матки с последующим усугублением в эутопическом или эктопическом эндометриоидном очаге [3, 4], либо клетки нормального эндометрия после их отделения от основного тканевого субстрата и заброса в брюшную полость под действием ряда факторов и влияний могут приобрести необходимые изменения для формирования эндометриоидного очага [5].

В фазу десквамации фрагменты отторгнутого эндометрия, представленные участками стромы с некоторым количеством маточных желез (в зависимости от размера фрагмента), а также некоторое количество крови попадают в просвет маточных труб и далее в брюшную полость, теряя связь с основным тканевым субстратом и соответственно с микроциркуляторным руслом. Это способствует нарастанию гипоксии в фрагменте эндометрия, находящемся при этом в непосредственном контакте с плазмой и форменными элементами крови. Заметим, что при отрыве от основного тканевого субстрата фрагменты эндометрия могут иметь участки, представленные свободно лежащей базальной мембраной, выступающей в роли «рыбацкой сети» и способствующей фиксации различных лигандов, облегчающих их связь с рецепторами эндометриальных клеток [6], что может определять их выживание в несвойственной среде. На данной стадии необратимое изменение рН менструальной крови приводит к активации витронектина — многофункционального гликопротеина внеклеточного матрикса. Одно из его характерных свойств — связывание со многими типами белков, включая коллагены, интегрины, факторы свертывания крови и факторы иммунной природы, вызывающие лизис клеток, а также протеазы, участвующие в деградации внеклеточного матрикса [7]. В результате активации данного гликопротеина образуется многосоставной конгломерат, содержащий в том числе фрагменты отторженного эндометрия. В подтверждение необходимости для имплантации и выживания фрагмента отторгнутого эндометрия наличия сложного микроокружения свидетельствует недавнее исследование: фрагменты эндометрия в виде гранул или шариков (pellet of menstrual endometrium) с большей вероятностью приводят к развитию эндометриоза при их введении в брюшную полость бабуинов в сравнении с введением надосадочной жидкости, собранной с менструальной крови, содержащей лишь отдельные клетки [8], что позволяет ввести понятие гематоэндометриального конгломерата (ГЭК).

В брюшной полости ГЭК вступает во взаимодействие с перитонеальной жидкостью (ПЖ), которая представлена рядом биологически активных веществ, а также клетками иммунной системы. На этом этапе необходима реализация двух принципиально важных событий, а именно адгезии конгломерата к брюшине и создания безопасного микроокружения с подведением необходимых коммуникаций.

Несомненным будет являться то, что при ретроградной менструации в ПЖ попадает большое количество железосодержащих соединений с последующим вовлечением их в метаболизм посредством фагоцитоза при помощи макрофагов [9]. Макрофаги П.Ж. у пациенток с эндометриозом содержат значительно большее количество трансферрина и ферритина [10]. Перегрузка данными веществами заставляет макрофаги выделять большее количество оксида азота (NO) [11], способствующего выживанию клеток эндометрия в брюшной полости за счет проангиогенного эффекта [12]. Исследователи [13] считают, что перегруженные железом макрофаги участвуют в различных механизмах патогенеза эндометриоза, один из которых — повреждение окружающих тканей путем активации окислительного стресса, что подтверждается повышением количества маркеров окислительного стресса (8-OHdG и 8-isoprostane) в ПЖ при эндометриозе [14, 15]. Немаловажным будет и то, что прикрепление ГЭК возможно за счет воздействия гема непосредственно на мезотелий брюшины с последующей активацией окислительного стресса и повреждением эпителиальной выстилки. Было показано, что концентрация гемопексина (в норме — основного транспортного белка гема в крови) в ПЖ при ретроградном забросе содержимого полости матки достоверно снижается у пациенток с эндометриозом, а это способствует освобождению гема и его дальнейшему взаимодействию с мезотелиальными клетками [16]. Участки брюшины в местах повреждения их выстилки наиболее удобны для последующей адгезии ГЭК, что может быть связано с упомянутой активацией витронектина [7].

Одновременно на ретроградно заброшенный фрагмент эндометрия начинает влиять целый коктейль из биологически активных молекул, содержащихся в ПЖ, некоторые из которых активно изучаются в качестве диагностических маркеров [17]. Большее внимание уделяется исследованию роли интерлейкина-6 (IL-6) в патогенезе эндометриоза.IL-6 является одним из важнейших медиаторов острой фазы воспаления и вырабатывается как Т-лимфоцитами, так и стромальными клетками [18]. Отмечено повышение концентрации данного цитокина в ПЖ при эндометриозе [19—21]. Повышение содержания IL-6 также отмечается при аутоиммунных заболеваниях [18], что может свидетельствовать о сходстве их с эндометриозом за счет изменения восприятия организмом собственных клеток в эктопической локализации. Доказано, что повышенная экспрессия IL-6 достоверно коррелирует со снижением активности NK-клеток в ПЖ [22, 23]. Было показано, что NK-клетки, содержащиеся как в периферической крови, так и в ПЖ, имеют сниженную цитотоксическую функцию у женщин с эндометриозом [24]. Кроме того, в ПЖ пациенток с эндометриозом наблюдаются увеличение числа незрелых периферических NK-клеток и индукция их апоптоза [25]. В ряде работ исследователи обращают внимание на активацию апоптоза иммунных клеток ПЖ за счет взаимодействия с Fas-лигандом, что снижает вероятность их воздействия на клеточные популяции отторгнутого эндометрия с целью их уничтожения [26], следовательно, увеличивая их шансы на выживание. Кроме того, с описываемой иммуносупрессией связывают и повышенное содержание в ПЖ лептина [27], который упоминается в качестве активатора перитонеальных макрофагов [28] и, по мнению исследователей, может играть роль в патогенезе эндометриоза. Влияние таких провоспалительных факторов, как IL-6 и TNF-α, приводит к снижению активности микроРНК miR-183, что достоверно коррелирует с прогрессированием эндометриоза [29]. В стромальных клетках эндометрия, подвергнутых в эксперименте in vitro обработке ПЖ, взятой у больных с эндометриозом, начинается активный процесс пролиферации [30]. Имеются данные, что при активации рецепторов клеток стромы эндометрия РАR2 (Proteinase-activated receptor 2), имеющихся как в норме, так и при эндометриозе, помимо увеличения пролиферативной активности, отмечается повышение секреции IL-6 и IL-8 [31]. Исследователи также отмечают повышенное содержание IL-33 в ПЖ у пациенток с эндометриозом [32]. Экспрессия IL-37 также становится более выраженной в ряду нормальный эндометрий → эутопический очаг эндометриоза → эктопический очаг эндометриоза [33]. Исходя из рассмотренных данных, можно предположить, что инициация иммунного ответа на ГЭК может оказаться безуспешной, а приведенные выше влияния могут быть ключевыми для создания безопасного микроокружения при формировании эндометриоидного очага, а также способствовать его выживанию и росту.

Несмотря на способность к временному поддержанию жизнедеятельности у ретроградно заброшенных клеток эндометрия в составе адгезированного к мезотелию ГЭК, сохраняется их потребность в снабжении кислородом и питательными веществами. Вспомним, что функциональный слой эндометрия в норме является циклически регенерируемой тканью, способной к запуску ангиогенеза при нарастании в ней гипоксии [34]. Аналогичный процесс наблюдается при формировании эндометриоидного очага, отражаясь в изменении количественного состава ПЖ, а именно в повышении концентрации фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) [35], особенно на ранних стадиях становления эндометриоидного очага [36]. В процессе васкуляризации эндометриоидного очага исследователи отводят немаловажную роль цитокину — трансформирующему фактору роста-β₁ (TGF-β₁) [35]. Данный фактор синтезируется макрофагами в неактивной форме и активируется посредством взаимодействия с матриксной металлопротеиназой-9 (имеются работы [37], указывающие на значимое ее повышение при прогрессировании эндометриоза), а также при контакте с тромбосподином-1 — белком внеклеточного матрикса, присутствующим в плазме крови и соответственно входящим в состав ГЭК [38]. Активная форма TGF-β₁ обладает рядом свойств, имеющих большое значение в становлении эндометриоидного очага. TGF-β₁ способен подавлять активацию Т-лимфоцитов, связываясь с рецептором Foxp3 [38], однако имеются данные об увеличении количества CD4+, CD25+, FOXP3+ T-лимфоцитов в ПЖ [20, 39] при снижении их количества в плазме крови [40]. Кроме того, TGF-β₁, влияя на клетки мезотелия, способен активировать выработку VEGF путем повышения экспрессии ID-1 — белка, являющегося маркером эндотелиальных прогениторных клеток [35], что свидетельствует о благоприятном его влиянии на васкуляризацию эндометриоидного очага. Было показано, что клетки мезотелия в участках, непосредственно прилегающих к эндометриоидному очагу, экспрессируют большее количество мРНК TGF-β₁ в сравнении с более отдаленными участками [41]; это указывает на локальное изменение микроокружения в брюшине. Помимо VEGF, в ПЖ увеличивается концентрация таких проангиогенных цитокинов, как эпидермальный фактор роста (EGF) и фактор роста фибробластов (FGF), и достоверно снижается содержание антиангиогенного фактора IP-10 [42]. Особенно интересна экспериментальная работа, посвященная изучению влияния тромбоцитов на эндометриальные стромальные клетки, совместное культивирование которых приводило к усилению пролиферации, а также усилению экспрессии COX-2, MMP-9, VEGF и Bcl-2 стромальными клетками, что нивелировалось при уменьшении количества тромбоцитов [43]. Исследователи отмечают более высокую плотность скопления тромбоцитов в области формирования эндометриоидных очагов, что сопровождается повышенной экспрессией VEGF и плотностью сосудов новообразованного микроциркуляторного русла [43].

Изучение патогенеза эндометриоза показывает, что ГЭК после выхода в брюшную полость взаимодействует с различными клеточными популяциями ПЖ и выделяемыми ими биологически активными молекулами, при этом ПЖ выступает в качестве среды, способствующей становлению и прогрессированию эндометриоидного очага посредством адгезии ГЭК к мезотелию и последующего формирования коммуникаций, обеспечивающих его существование. Большое количество современных исследований пытаются показать и обосновать с различных позиций патогенетические аспекты эндометриоза брюшины, укладывающиеся в теорию «ретроградного заброса», однако по-прежнему невозможно однозначно описать всю совокупность событий, возникающих при формировании очага эндометриоза. Поэтому целесообразно продолжение исследований по созданию патогенетической модели эндометриоза, которая может стать теоретическим обоснованием для последующей разработки новых методов его ранней диагностики и лечения, а также профилактики его рецидивов.

Сведения об авторах

Украинец Р.В. — врач-патологоанатом; e-mail: ukrainets.roman@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0002-0590-1399;

Корнева Ю.С. — к.м.н.; e-mail: ksu1546@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0002-8080-904X;

Доросевич А.Е. — д.м.н., проф.; e-mail: OGUZSOIP@yandex.ru; https://orcid.org/0000-0003-2153-6050

ДЛЯ ЦИТИРОВАНИЯ:

Украинец Р.В., Корнева Ю.С., Доросевич А.Е. Гематоэндометриальный конгломерат и изменение его микроокружения как первичный этап формирования эндометриоза брюшины. Российский вестник акушера-гинеколога. 2019;19(4):-41. https://doi.org/10.17116/rosakush201919041