Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Кузнецова И.В.

Мелатонин и предменструальный синдром

Авторы:

Кузнецова И.В.

Подробнее об авторах

Журнал: Российский вестник акушера-гинеколога. 2018;18(6): 100‑104

Просмотров: 2879

Загрузок: 60

Как цитировать:

Кузнецова И.В. Мелатонин и предменструальный синдром. Российский вестник акушера-гинеколога. 2018;18(6):100‑104.
Kuznetsova IV. Melatonin and premenstrual syndrome. Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist. 2018;18(6):100‑104. (In Russ.).
https://doi.org/10.17116/rosakush201818061100

?>

Жизнедеятельность человеческого организма, как и других живых существ, подчинена биологическим ритмам, которые в свою очередь формируются внутренними водителями и в большей или меньшей степени подвергаются влияниям внешней среды, адаптируя организм к ее меняющимся условиям. Репродуктивная система живет по законам низкочастотных биоритмов, классическим примером которых служит лунный (циркалунарный, или околомесячный) менструальный цикл, необходимый для осуществления зачатия. Ежемесячные циклические изменения в матке и яичниках возникают в результате действия гормонов, включая эстрогены, прогестерон, лютеинизирующий гормон (ЛГ) и фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), секреция каждого из которых несет черты не только околомесячного, но и высокочастотного ультрадианного ритма.

Биологические ритмы не существуют изолированно, они взаимодействуют друг с другом, организуя сложную систему поддержания гомеостаза. Одну из важнейших регуляторных ролей несут среднечастотные циркадианные (суточные) ритмы, среди которых лучше всего изучен цикл сна и бодрствования. Взаимодействие менструального цикла и циркадианных процессов меняет суточную вариабельность фазы быстрого сна и базальной температуры тела в течение лютеиновой фазы по сравнению с фолликулярной фазой [1], что можно объяснить влиянием половых гормонов. В частности, эстрогены удлиняют фазу быстрого сна, уменьшают время засыпания и общее количество спонтанных пробуждений в течение ночи, увеличивают общую продолжительность сна. Прогестерон стимулирует бензодиазепиновые рецепторы и повышает таким образом активность γ-аминомасляной кислоты (ГАМК), важнейшего тормозного медиатора, ответственного за наступление сна.

С другой стороны, надо принимать во внимание, что циркадианные ритмы формирует главным образом эпифиз, и вырабатываемый им гормон мелатонин оказывает существенное влияние на нейрональную регуляцию менструального цикла, опосредуя его, преимущественно, через сеть нейронов гонадотропинингибирующего гормона [2]. Мелатонин, по-видимому, способен и напрямую влиять на продукцию гормонов. В частности, сниженная в результате окислительного стресса продукция прогестерона лютеиновыми клетками восстанавливается под действием мелатонина [3]. Можно допустить, что аналогичный эффект мелатонин оказывает в головном мозге, восстанавливая баланс нейростероидов.

Сам мелатонин, выполняющий в центральной нервной системе (ЦНС) роль адаптогена, подвержен влиянию многочисленных экзогенных и эндогенных факторов, способных изменить его секрецию [4]. Данные изменения, призванные синхронизировать внутренние и внешние биоритмы, при существенных и/или длительных альтерациях могут становиться основой развития ряда заболеваний, сопровождаясь при этом расстройствами сна.

Известна хронобиологическая основа аффективных расстройств. Такие психические заболевания, как большое депрессивное расстройство, сезонное аффективное расстройство, биполярное расстройство и шизофрения связаны с дисрегуляцией циркадианных ритмов [5], а у пациентов с биполярным расстройством и шизофренией выявлены генетические аномалии биологических часов [6, 7]. Среди гинекологических заболеваний к ярко выраженным десинхронозам относится предменструальный синдром (ПМС) и предменструальное дисфорическое расстройство (ПМДР) [8], для которых весьма характерны расстройства сна [9].

Термином «предменструальный синдром» обозначают клиническое состояние, представляющее разнообразные циклически повторяющиеся физические, эмоциональные, поведенческие и когнитивные симптомы, которые развиваются в течение лютеиновой фазы менструального цикла и исчезают с началом менструации [10]. Описано около 200 предменструальных признаков, и более 80% женщин сталкивались с ними в тот или иной момент жизни. Но у 30—48% женщин средней и младшей фертильных групп и примерно 20% женщин старшей фертильной группы эти симптомы нарушают качество жизни и сохраняются на протяжении большинства менструальных циклов, подпадая таким образом под критерии диагноза ПМС [11, 12].

Классификация заболевания уточнена консенсусом Международного общества по предменструальным расстройствам (ISPMD). В соответствии с рекомендациями ISPMD для установления диагноза ПМС его симптомы должны быть достаточно серьезными и негативно влиять на повседневную деятельность и/или мешать работе, учебе, и/или нарушать межличностные отношения [13]. Признаки ПМС неспецифичны и повторяются при овуляторных циклах. Варианты и количество симптомов существенно различаются в индивидуальных случаях, однако некоторые лица могут иметь преимущественно психические, или преимущественно соматические, или смешанные симптомы. Один-единственный симптом может стать основанием для диагностики заболевания, если его «поведение» соответствует диагностическим дефинициям.

В соответствии с положениями консенсуса ISPMD [14], диагноз ПМС основывать исключительно на ретроспективной оценке симптомов не следует. Каким бы классическим не выглядел симптомокомплекс, клиницист обязан убедить пациентку в течение 2—3 менструальных циклов вести дневник, в котором она должна записывать симптомы и оценивать их тяжесть по 10-балльной шкале (1 — отсутствие, 10 — нестерпимая выраженность). Принципиально, что любой симптом может быть отнесен к проявлению ПМС, если он минимум в течение 2 циклов соответствует следующим характеристикам:

— пациентка оценивает его на 4—10 баллов;

— симптом присутствует в течение 2—14 дней цикла, предшествующих менструации (лютеиновая фаза), но отсутствует (тяжесть 0—3 балла) не менее 6 дней фолликулярной фазы (важны именно первые 7 дней от начала менструации).

Тяжесть предменструальных симптомов может быть разной и варьировать от умеренной до весьма выраженной степени, когда речь идет уже о диагностировании не ПМС, а предменструального дисфорического расстройства (ПМДР). «Дисфорическое расстройство поздней лютеиновой фазы» было выделено и внесено в раздел DSM-III-R, озаглавленный «Предлагаемые диагностические категории, подлежащие дальнейшему изучению», в 1987 г. Спустя 7 лет рабочая группа по изучению «дисфорического расстройства поздней лютеиновой фазы» рекомендовала включить это состояние в раздел DSM-IV «Расстройства настроения без дополнительных уточнений» под названием «предменструальное дисфорическое расстройство». В настоящее время ПМДР входит в DSM-V и определяется как тяжелая форма ПМС, включающая физические, психические и поведенческие симптомы, которые регулярно повторяются во время лютеиновой фазы менструального цикла и уменьшаются в течение нескольких дней после начала менструации [15]. Критериями этого состояния, которое встречается у 3—8% женщин в популяции, являются следующие позиции [4].

А. На фоне большинства менструальных циклов последнего года 5 или более следующих симптомов (обязательно присутствие хотя бы одного из симптомов 1, 2, 3, 4) наблюдались наиболее продолжительное время в течение последней недели лютеиновой фазы, начинали ослабевать в течение нескольких дней после начала фолликулярной фазы и отсутствовали в течение недели после прекращения менструации:

1) явно угнетенное настроение, чувство безнадежности или идеи самоуничижения;

2) заметная тревога, напряженное состояние, ощущение взвинченности;

3) выраженная эмоциональная лабильность;

4) гнев или раздражительность, либо обострение межличностных конфликтов;

5) субъективное ощущение трудности концентрировать внимание;

6) сонливость, быстрая утомляемость или заметное отсутствие энергии;

7) выраженное изменение аппетита, переедание или влечение к особой пище;

8) патологическая сонливость или бессонница;

9) субъективное чувство потрясения или потери контроля;

10) соматические симптомы, например болезненное нагрубание молочных желез, головная боль, боли в суставах или мышцах, вздутие живота, увеличение массы тела.

Б. Расстройство заметно мешает выполнять работу, либо учиться, либо заниматься обычной социальной деятельностью и поддерживать отношения с окружающими.

В. Возможное обострение симптомов другого заболевания, например депрессии, панического расстройства, дистимического расстройства или расстройства личности.

Г. Критерии А, Б и В должны быть подтверждены проспективными ежедневными оценками в течение не менее двух последовательных циклов, сопровождающихся симптомами (предварительный диагноз может быть поставлен до этого подтверждения).

Описаны также четыре подтипа так называемых «вариантных» расстройств, которые не соответствуют общепринятым критериям.

Первый подтип — предменструальное обострение основного расстройства, что означает ухудшение течения основного заболевания в лютеиновую фазу менструального цикла. Подобная цикличность встречается у больных диабетом, депрессией, эпилепсией, бронхиальной астмой, мигренью и др.

Второй подтип — неовуляторные предменструальные расстройства — встречаются в циклах без овуляции. Происхождение этих расстройств неизвестно, текущая гипотеза предполагает, что симптомы может вызывать фолликулярная активность яичников.

Третий подтип — прогестаген-индуцированные предменструальные расстройства — провоцируются экзогенными прогестагенами, присутствующими в комбинированных препаратах для контрацепции и менопаузальной гормональной терапии. На фоне чисто прогестагенной контрацепции могут возникнуть похожие симптомы, но, по причине нецикличности, они не включены в классификацию и считаются побочными эффектами (вероятно, с аналогичными механизмами) непрерывного применения данной группы лекарственных средств.

Четвертый подтип включает предменструальные расстройства при аменорее у женщин, которые при наличии овуляторных циклов, не имеют менструаций в связи с гистерэктомией, аблацией эндометрия или применением долговременной прогестагенной контрацепции.

При любых вариантах ПМС и при его классической клинической картине важное место среди симптомов занимают преходящие или стойкие нарушения сна, которые наблюдаются у 66—70% пациенток и рассматриваются в качестве одного из диагностических кластеров ПМДР [8, 16]. Расстройства сна у больных с ПМС/ПМДР обычно выражаются в ухудшении качества сна, частых ночных пробуждениях, долгом засыпании, ощущении неудовлетворенности сном. При этом в ходе полисомнографии удается обнаружить только незначительные изменения, например рост представленности медленного сна в лютеиновую фазу цикла. Однако большинство объективных исследований сна у женщин с ПМДР проводились на малых выборках или с привлечением женщин, не искавших активно медицинской помощи [17], что могло исказить результаты.

По субъективной оценке, нарушения сна отмечаются и у относительно здоровых женщин [18]. Вероятно, присущая женщинам с ПМДР тревога усугубляет течение естественных изменений сна после овуляции и делает их клинически значимыми. С этих позиций ПМС и ПМДР сходны с парадоксальной инсомнией.

Происхождение расстройств сна, как и патогенез самого ПМС, изучен недостаточно. Современные представления о ПМС трактуют его как дезадаптивное состояние, отражающее неадекватный ответ головного мозга на нормальные колебания уровней стероидных гормонов в пределах овуляторного менструального цикла. В патогенез заболевания включены нарушения различных нейрональных систем и обмена таких нейромедиаторов, как норэпинефрин, эпинефрин, серотонин, дофамин, опиоидные пептиды. Несмотря на то что «центральная» природа заболевания не вызывает сомнений, конкретной области головного мозга, ответственной за возникновение симптомов, не названо. Очевидно, причина предменструальных расстройств не имеет топической привязки и кроется в нарушении обмена нейромедиаторов и нейростероидов в различных отделах ЦНС в ответ на нормальные колебания уровней половых гормонов, более всего — на повышение уровня прогестерона в лютеиновую фазу цикла.

Одним из кандидатов на роль патогенетического фактора ПМС является нейростероид аллопрегненолон — нейроактивный метаболит прогестерона, стимулирующий рецепторы ГАМК в головном мозге и, следовательно, определяющий поведенческие реакции, ответ на стрессовое воздействие, изменения настроения, а также наступление сна. Содержание аллопрегненолона в периферической крови больных ПМС снижено по сравнению с таковым у здоровых женщин, особенно в лютеиновую фазу цикла [19].

Другим участником патогенеза ПМС/ПМДР признается серотонин — снижение уровня этого нейромедиатора приводит к повышению чувствительности головного мозга к прогестерону. Гипотезу о роли дефицита серотонина в развитии симптомов ПМС и, особенно, ПМДР поддерживает известный факт об эффективности применения селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) у данной категории больных [20]. В то же время тесная взаимосвязь симптомов заболевания с нарушениями сна позволяет предположить существование патогенетических механизмов, опосредуемых секрецией мелатонина.

В пользу данной гипотезы свидетельствует тот факт, что агомелатин — эффективное антидепрессивное средство, агонист МТ1— и МТ2-мелатониновых рецепторов — обладает антагонистической активностью в отношении рецепторов 5-НТ. Присутствие рецепторов 5-НТ и МТ1/МТ2 продемонстрировано в различных областях мозга, включая супрахиазматическое ядро, гиппокамп, прилежащее ядро и миндалину [21]. Таким образом, становится очевидной взаимосвязь между двумя системами, регулирующими циркадианные ритмы и поведение [22].

Справедливости ради надо отметить, что снижение уровня мелатонина у больных ПМС/ПМДР выявлялось не во всех исследованиях, посвященных данной тематике [23]. Но более поздние работы выявили взаимосвязь секреции мелатонина и предменструальных расстройств. В одном из клинических испытаний женщины с ПМДР прошли полное обследование 2 раза в рамках одного менструального цикла в фолликулярную и лютеиновую фазы. Результаты исследования показали, что у женщин с ПМДР нарушена нормальная организация ритма секреции мелатонина и существенно редуцирован уровень мелатонина в ночные часы. В период появления симптомов заболевания содержание мелатонина снижалось еще больше [24]. Это наблюдение соотносится с данными о повышенной частоте субсиндромальной депрессии у пациенток с низкой эндогенной секрецией мелатонина [25].

Ведение пациенток с ПМС предполагает многоплановый и индивидуализированный подход [26]. Логичными представляются концепции подавления овуляции и снижения тем самым уровня прогестерона, а также увеличения уровня серотонина и уменьшения в результате чувствительности ЦНС к прогестерону. Наиболее популярным методом ингибирования овуляции у больных ПМС является назначение комбинированных оральных контрацептивов, содержащих дроспиренон, а увеличение уровня серотонина в головном мозге достигается с помощью СИОЗС. Несколько дополнительных методов положительно зарекомендовали себя в терапии ПМС. Коррекция образа жизни, когнитивно-поведенческая терапия, назначение витаминных комплексов включаются в комплекс лечебных мероприятий.

При нарушениях сна, ассоциированных с ПМС и ПМДР, методом выбора является когнитивно-поведенческая терапия [27]. Этот эффективный и безопасный метод дает стойкие результаты, помогает лучше справляться со стрессом в повседневной жизни и повысить устойчивость женщины к эмоциональным «перепадам», характерным для ПМС/ПМДР. Организации когнитивно-поведенческой терапии мешает довольно высокая стоимость терапевтической сессии и острый дефицит специалистов.

Но нарушения сна представляют особую проблему при проведении терапии больных предменструальными расстройствами не только в связи с ограниченной доступностью когнитивно-поведенческого метода. Инсомния и другие варианты расстройств далеко не всегда воспринимаются как патология, и женщины часто считают их нарушенный сон вариантом нормы, скептически относясь к необходимости врачебной консультации. Однако непролеченные расстройства сна, особенно инсомния, мешают пациенткам адекватно оценить результат лечения, поэтому стандартные методы терапии ПМС и ПМДР могут оказаться недостаточно эффективными. В этих случаях целесообразно корректировать расстройства сна медикаментозно.

Большинство лекарственных препаратов для краткосрочного (бензодиазепины и их агонисты) и длительного (антидепрессанты, нейролептики, антиконвульсанты) лечения инсомнии применяются также и для терапии симптомов ПМДР, но отпускаются они только по рецепту и требуют от пациентки тщательного соблюдения режима, а от врача — понимания возможных лекарственных взаимодействий и побочных реакций. Назначать такие препараты в нашей стране имеют право только неврологи или психиатры.

Пациентки с ПМДР, вне всяких сомнений, должны консультироваться у психиатра. Этот тип предменструальных расстройств часто возникает на фоне пограничных и субклинических психических отклонений и может быть их маской. Следовательно, консультация психиатра необходима не столько для установления диагноза, сколько для проведения дифференциальной диагностики. Следует также помнить, что нарушения сна, связанные с менструальным циклом, могут маскировать объективно существующие у женщины расстройства сна [27]. Поэтому при возникновении сомнений в чисто предменструальной природе имеющихся нарушений пациентку целесообразно направить на консультацию к специалисту-сомнологу.

Врач-гинеколог для купирования ассоциированных с менструальным циклом расстройств сна может рекомендовать безрецептурные препараты, в частности мелатонин. Взаимодействуя с мембранными и ядерными рецепторами, экзогенный мелатонин, подобно своему эндогенному аналогу, способствует сну и организует суточный ритм сна и бодрствования. Кроме того, мелатонин и его метаболиты обладают антиоксидантным, противовоспалительным, анальгетическим действием. Препараты мелатонина аннотированы для лечения расстройств сна, в том числе ассоциированных с ПМС или ПМДР.

Одним из препаратов мелатонина быстрого высвобождения на российском фармацевтическом рынке является Мелаксен. Лекарственное средство Мелаксен назначается в дозе 3—6 мг за 30 мин до отхода ко сну. Благодаря короткому периоду полувыведения мелатонин более эффективен при затруднениях засыпания и поддержании сна в первой половине ночи. С учетом имеющихся данных о высокой эффективности и безопасности препарата, Мелаксен можно рекомендовать широкому кругу больных с нарушениями сна. Лечение нарушений сна лекарственным препаратом Мелаксен не сопровождается какими-либо нежелательными явлениями, а также эффектом последействия.

Препараты мелатонина, назначенные по поводу нарушений сна у женщин с ПМС или ПМДР, оказываются эффективными в коррекции других предменструальных симптомов. Применение мелатонина в течение 3 мес существенно улучшало качество жизни и способствовало снижению тревожности и выраженности нейровегетативных нарушений [28]. Отдельные пилотные исследования конечно не позволяют сделать вывод об эффективности препаратов мелатонина в терапии предменструальных симптомов. Но наличие нарушений сна в структуре ПМС/ПМДР позволяет обоснованно назначать данные лекарственные средства в рамках аннотированных показаний. При отсутствии положительного результата от назначенной терапии следует предположить хроническое расстройство сна и направить женщину на консультацию к сомнологу.

Проблема лечения женщин, страдающих ПМС и ПМДР, далека от разрешения. Стандартная терапия (комбинированные оральные контрацептивы и СИОЗС) не всегда приемлема в силу ряда ограничений и противопоказаний. Когнитивно-поведенческая терапия не всегда доступна. Расстройства сна при ПМС/ПМДР занимают существенную нишу и требуют внимания врача, не только потому, что нарушают качество жизни пациентов, но и в связи с ослаблением эффекта традиционных терапевтических воздействий. Следовательно, использование безопасных и хорошо переносимых препаратов мелатонина, патогенетически оправданных для применения при ПМС и ПМДР, может внести существенный вклад в улучшение исходов лечения женщин, страдающих этими расстройствами, при наличии в их симптоматике нарушений сна.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

e-mail: ms.smith.ivk@gmail.com;
https://orcid.org/0000-0001-5541-3767

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail