Принято считать, что в основе доброкачественных процессов в миометрии лежат патофизиологические механизмы, связанные с локальными нарушениями тканевого гомеостаза, обусловленные его повреждением различными неблагоприятными факторами [1]. При повреждении клеток различных органов и тканей, вне зависимости от причин, возникают каскадные фазы единого патологического процесса, включающего механизмы саногенеза. Защитные генетические программы саногенны и патогенны одновременно, поэтому последствия повреждения не всегда однозначны [2]. При этом развивается несколько типов защитных реакций с неспецифической активацией ряда аварийных генетических программ: генов белков теплового шока (БТШ), немедленных генов предраннего ответа (НГПР), антионкогенов, генов — регуляторов программированной клеточной гибели, генов маркера стареющих и поврежденных клеток (АСК). Предполагается, что травматические повреждения матки в соответствующих условиях способны вызывать соматические мутации клеток, что и реализуется в последующем неопластической трансформацией [3] с формированием различных клинических форм в зависимости от индивидуальных генетических и эпигенетических особенностей. Так, НГПР способны активировать клеточную пролиферацию в случае, если их считывание в клетках происходит на фоне достаточного количества ростовых сигналов. Ростовые факторы (эпидермальный, тромбоцитарный, инсулиноподобный факторы роста, интерлейкины ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-3) усиливают митотическую активность, стимулируя клеточное деление, репаративные процессы и пролиферацию. В свою очередь, факторы, подавляющие пролиферацию, так называемые «антиростовые» (фактор некроза опухолей — TNF-α, трансформирующий фактор роста — TGF-β, интерфероны), способны запускать апоптоз, в случае если ростостимулирующий фон недостаточен. Важно, что неспособность клетки вступить в апоптоз приводит к возникновению неограниченно пролиферирующего клона клеток, что наблюдается при онкологических заболеваниях [2].

Необходимо подчеркнуть, что конец XX и начало XXI века были ознаменованы колоссальным количеством работ, посвященных изучению роли цитокинов и факторов роста, иммунорегуляторных и острофазовых белков как посредников межклеточных взаимодействий. Инфекционно-воспалительная концепция развития гиперпластических процессов гениталий подтверждается результатами исследования последнего десятилетия [4]. Многими авторами [5] подчеркивается важная роль в патогенезе миомы матки воспаления и повреждения миометрия. Считается, что активация митотической активности в матке, индуцируемая воспалением, является причиной оксидантного стресса и активации свободнорадикальных процессов, это способствует усилению роста эндометриальных гетеротопий при эндометриозе [6, 7]. В настоящее время доказано, что молекулярной основой патогенеза эндометриоза являются провоспалительные процессы, в связи с чем аденомиоз приравнен к хроническому воспалительному заболеванию с дисфункцией иммунной реактивности матки, способствующей сохранению и росту эндометриальных имплантатов [8]. Подтверждением этого является высокая экспрессия системы Toll-подобных рецепторов в очагах аденомиоза, коррелирующая с содержанием ИЛ-6 и ИЛ-8 [9], что сопровождается повышением пролиферативной, ангиогенной и инвазивной клеточной активности с одновременным снижением проапоптотических и иммунных функций. Данные литературы о роли цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-8, TNF-α) в механизмах патогенеза лейомиомы матки неоднозначны и противоречивы. Указывая на повышение уровня провоспалительных цитокинов при пролиферативных процессах в матке, авторы не находят зависимости их уровня от характера пролиферативного процесса, их роли в прогнозе течения заболевания или выборе лечебной тактики [10]. Наиболее изученным участником патогенетических звеньев развития миомы матки следует считать эпидермальный фактор роста (EGF), который способен индуцировать митотическую активность миоцитов. Установлено, что в секреторную фазу цикла экспрессия гена EGF в лейомиоме определяется значительно выше по сравнению с таковой в неизмененном миометрии, что подтверждает его участие в прогестерон-опосредованной стимуляции роста узлов [11]. В свою очередь, в пролиферативную фазу менструального цикла экспрессия гена EGF в стромальных и эпителиальных клетках эндометрия выше, чем в секреторную [3]. Структурным аналогом EGF и конкурентом в соединении с рецепторами признан трансформирующий фактор роста β (TGF-β). Являясь медиатором клеточной пролиферации в опухолях, он способствует накоплению экстрацелюллярного матрикса с образованием фибронектина в узлах лейомиомы [12]. Не менее известен и хорошо описан инсулиноподобный фактор роста 1-го типа (IGF-1), способный стимулировать клеточный рост миомы матки, повышать пролиферативные процессы и подавлять апоптоз.

В настоящее время главное место в патогенезе лейомиомы отводится нарушению рецепции и синтеза прогестерона [5]. Подтверждением, этой точки зрения, служат синтонность физиологических процессов в миометрии, обусловленных прогестероновым эффектом и инициация лейомиомы матки. Известно, что повышение экспрессии гена TGF-β в миометрии секреторной фазы обусловлено прогестероновым воздействием [13], при этом его ключевая роль в патогенетических механизмах заболевания доказана многими авторами и ассоциируется с прогестероновым эффектом [13]. Точно так же, как и повышение уровня экспрессии белка гена Bcl-2 (онкопротеина, ингибитора апоптоза), снижение проапоптотической активности в секреторную фазу менструального цикла за счет прогестеронового воздействия служит еще одним подтверждением ключевой роли гормона в механизме патогенеза миомы матки. Именно угнетением апоптоза в настоящее время объясняется прогрессивный рост миоматозных узлов [10]. В лютеиновую фазу менструального цикла установлен наиболее высокий митотический индекс клеток миомы матки, когда преимущественно и происходит усиленный рост миомы матки в отсутствие значимых изменений уровня апоптоза [15].

Более 90% рецепторного аппарата лейомиом представлено прогестероновыми рецепторами. Эффекты прогестеронов опосредованы через ядерные рецепторы прогестерона (PR). В настоящее время известно два типа ядерных PR: PR_α и PR_β [16]. Эти изоформы транслируются с одного гена, но транскрипция начинается с различных промоторов. PR_β являются более эффективными трансактиваторами, но PR_α при высоком содержании способны оказывать доминирующее негативное влияние на PR_β, глюкокортикостероиды, андрогены и минералокортикоиды. Установлено, что PR_α подавляют активацию транскрипции рецепторов эстрогенов (ER). PR свойственны геномные и негеномные пути активации. Геномный путь активации, классический, подобен классическому пути активации ER. Конформационные изменения рецепторов позволяют комплексам прогестерон—PR связываться со специфическими белками-коактиваторами и активировать общий транскрипционный каскад. Активность PR регулируется путем фосфорилирования N-концевой области, ацетилирования, сумоляции (болезнь Гентингтона) и убиквитинации (положительная регуляция белка). Посттрансляционная модификация белка меняет функцию рецептора, его локализацию и чувствительность к связыванию с промотором генов-мишеней. Для PR также характерен негеномный, быстрый механизм действия, когда поверхностный клеточный рецептор и ионные каналы модулируются сигналами протеинкиназного каскада без активации транскрипции генов. Этот путь реализуется быстрым ответом на воздействие стероидов для выработки гонадолиберина, дофамина и ацетилхолина, возбуждающих аминокислоты и изменения в активности нейронов [17].

В норме прогестерон через PR вызывает секрецию стромальными клетками паракринного фактора, активирующего фермент 17_β-гидроксистероиддегидрогеназу 2-го типа (HSD17B2) — чрезвычайно эффективный фермент, метаболизирущий биологически мощный эстрадиол в менее активный метаболит, предупреждая тем самым эстрогеновый дисбаланс. В свою очередь экспрессия гена PR в тканях матки стимулируется эстрогенами через ER_α, и, следовательно, прогестероновый эффект зависит от воздействия эстрогенов [11]. Такая взаимосвязь прогестерона и эстрогенов типична для нормального функционирования матки и баланса систем прогестерон—PR и эстроген—ER. Нарушение механизмов регуляции гормонального баланса лежит в основе пролиферативных заболеваний матки. Такие закономерные взаимоотношения отсутствуют при эндометриозе, при котором чрезмерная эстрогеновая активность сопряжена с «молчащими» PR. Недостаточная экспрессия гена PR сопровождается снижением уровня 17b_β-гидроксистероиддегидрогеназы, что не позволяет восстановить эстрогеновый баланс [18]. Причинами недостаточной экспрессии может являться повреждение PR либо гена, контролирующего его. В конечном итоге недостаточный метаболизм E₂ (эстрадиола) реализуется локальной гиперэстрогенией, призванной экспрессировать PR, но при эндометриозе этого не происходит, что вызывает несдерживаемый процесс пролиферации эктопированного эндометрия [19]. Опосредованно индуцируя экспрессию генов прогестероновых рецепторов, эстрадиол увеличивает их биологическую доступность и повышает чувствительность тканей к прогестерону [14]. Закономерная гиперэстрогения в матке [20], которая сопровождает любой пролиферативный процесс, способствует развитию нейроциркуляторных дистоний в сосудистой системе и ишемии в органе, оказывая тем самым непосредственное повреждающее воздействие на камбиальные элементы, изменяя процесс их дифференцировки.

Считается, что гипоксия может являться ключевым звеном в патогенезе лейомиомы матки, активируя пути передачи эстрогеновых сигналов на стволовые клетки, способствует их дифференциации в клетки лейомиомы. Кроме того, гипоксия экспрессирует сосудисто-эндотелиальный фактор роста (VEGF) и запускает весь цитокиновый каскад, ответственный за неоангиогенез [21].

Некоторые авторы [22] считают, что повреждение миометрия в процессе менструального цикла за счет ежемесячной ишемии и гипоксии либо механической травмы во время беременности создает патологические условия, при которых повреждающие сигналы модифицируют микроокружение миоцитов, дестабилизируют стволовые клетки, способствуют их пролиферации и дифференциации в миобласты. Принято считать, что стволовая клетка дифференцируется в ответ на полученные сигналы, а ее микроокружение (внеклеточный матрикс, окружающие клетки) контролирует и направляет процесс реализации соответствующей функции [23]. Это согласуется с предположениями других авторов [24], считающих, что вариант пролиферативного процесса в матке обусловлен разницей в числе и особенностях регуляции стволовых/прогениторных клеток. Можно предполагать, что поврежденный миометрий способен транслировать сигналы стволовым клеткам, расположенным исключительно на наружной апикальной стороне зоны слияния junction zone, запрограммированным к развитию в миобласты. Так, в результате гиперплазии миогенных элементов de novo образуется анохронный пласт миометрия, который, достигнув критической массы, на определенном этапе своего развития трансформируется в лейомиому [25].

Ежемесячная регенерация эпителия эндометрия и стромы в ответ на циклические гормональные сигналы демонстрирует удивительную пластичность тканей матки. В настоящее время доказано, что ключевая роль в процессах ремоделирования матки принадлежит эпителиальным клеткам-предшественникам и мезенхимальным стволовым стромальным клеткам [26]. В связи с этим предполагается, что лейомиома матки является следствием дизрегуляции этих же стволовых клеток [27].

Известно, что активирующие сигналы половых стероидных гормонов и факторов роста проводятся в клетку геномными (прямыми и непрямыми) и двумя негеномными путями — PI3K/Akt-mTOR (фосфатидилинозитид-3-киназа) и MAPK/ERK (митогенактивированная протеинкиназа) [28]. Отношение степени распределения экспрессии генов ER_α и ER_β может играть важную роль в нормальном функционировании эндо- и миометрия, а также в патогенезе эстрогензависимых заболеваний. Данные литературы об экспрессии ER_α и ER_β в миоме и неизмененном миометрии разнятся [29]. Увеличение соотношения мРНК ER_β/ER_α некоторыми авторами [30] считается опасным, способствующим неблагоприятному течению патологического процесса. В отдельных работах показана связь ERα с риском возникновения миомы матки и аденомиоза, формирования множественности узлов и склонности к рецидивам заболевания [31]. Однако работы других исследователей не выявили достоверной связи экспрессии генов эстрогеновых рецепторов с риском формирования и ростом миомы матки, подчеркивая ведущую роль цитокинов и факторов роста в регуляции процессов апоптоза [29].

Воздействие эстрогенов через ядерные рецепторы может повлиять на экспрессию множества генов-мишеней и функцию цитозольных белков, что обусловливает геномные и негеномные эффекты эстрогенов [32]. В отсутствие гормона эстрогеновый рецептор находится в неактивном состоянии, при этом он связан с белком теплового шока hsp90 (heat shock protein). Активация ER приводит к изменению регуляции клеточного цикла через взаимодействие с циклинами и их киназами, следствием чего является усиление пролиферации. Существует классический путь передачи сигнала эстрогенами за счет лигандзависимой активации ER и транскрипции генов-мишеней. В этом случае ER с молекулой эстрогена попадает непосредственно в ядро в сопровождении белка теплового шока hsp90, где связывается с ядерным рецептором с его же помощью [33]. Конформационные изменения рецепторов позволяют комплексам эстроген—ER связываться со специфическими белками и активировать общий транскрипционный аппарат. Непосредственное генотоксическое действие эстрогенов с усилением процессов пролиферации является важным патогенетическим звеном в онкогенезе, развитии первичной опухоли и ее прогрессии. В отсутствие эстрогенов возможна лиганднезависимая активация рецептора факторами роста за счет действия протеинкиназ по сигнальным путям. Ряд факторов роста (эпидермальный фактор роста, трансформирующий фактор роста α, инсулин или инсулиноподобный фактор роста 1-го типа), дофамин, цАМФ и другие, активируя протеинкиназные каскады, способствуют фосфорилированию сериновых или тирозиновых остатков ER. В данном случае активированный рецептор, не связанный с лигандом, осуществляет свое геномное действие [34].

Предполагается наличие мембранных форм ER, через которые осуществляются быстрые негеномные воздействия эстрогенов. Существует, по крайней мере, две формы мембранных эстрогеновых рецепторов (α и β) с различными биологическими свойствами и численностью в эстрогензависимых тканях, а также с разной чувствительностью к эстрогенам, селективным модуляторам. В норме удельный вес мембранных ER не превышает 3%, их количество может меняться при изменении уровня эстрогенов, в условиях патологической трансформации ткани и старении. Функция мембранных ER сводится к передаче быстрых, негеномных эффектов без индукции клеточного генома. Известно, что геномные и негеномные эффекты могут влиять друг на друга, возможны перекрестные взаимодействия между ними [35].

В основе всех биохимических и биологических «технологий» лежат информационные процессы [36]. Понимание того, что клеточный метаболизм контролируют гены, содержащие информацию обо всех биологически активных субстанциях человеческого организма, послужило поводом к смещению акцента от изучения гормонального гомеостаза и цитокинового профиля в сторону поиска геномных и хромосомных аберраций как возможных причинных факторов пролиферативных заболеваний [37]. Оказалось, что в 25% случаев клетки миоматозных узлов несут хромосомные аберрации: транслокации или другие более сложные перестройки хромосом [38]. Хромосомные аберрации и мутации приводят к активации сигнальных метаболических цепей (Wnt/MAPK и Wnt/β-catenin), стимулирующих пролиферацию в мезенхимальных стволовых клетках миометрия [27]. Для 70—75% миом характерно наличие мутации в гене MED-12, что также индуцирует пролиферацию мезенхимальных стволовых клеток через активацию экспрессии гена-рецептора TGF-β и стимуляцию митогенактивированной протеинкиназы. В 20% случаев при миоме матки встречаются хромосомные нарушения гена HMGA2, кодирующего ДНК-связывающий белок высокой группы подвижности и эмбрионический модулятор пролиферации [39]. HMGA2 встречается во всех опухолевых тканях с пролиферирующим типом, а в опытах in vitro зафиксировано снижение клеточной пролиферации в клетках миомы при использовании его антагонистов [40]. Нужно подчеркнуть, что мутации гена MED-12 и хромосомные перестройки с активацией генов семейства HMGAs в настоящее время рассматриваются в качестве основных драйверов роста миомы матки [13]. Кроме того, изучены полиморфизмы многих других кандидатных генов, ассоциированных с механизмами возникновения и роста миомы матки: генов стероидных гормонов и их рецепторов, ростового фактора фибробластов (FGF) и его рецептора, генов, контролирующих синтез белков внеклеточного матрикса (фибронектина, протеогликана, коллагеновых генов — COL1A1, 4A2, 6A1, 6A2, 7A1) [41]. При этом нужно признать, что установленные полиморфизмы многочисленных генов лишь отчасти могут объяснить возникновение лейомиомы матки и ее рост [42]. Фенотипические особенности индивида и многоликие провоцирующие факторы окружающей среды делают непредсказуемым прогноз течения лейомиомы, по сути не являющейся истинной опухолью, а представляющей собой гормоночувствительный пролиферат [43]. Несмотря на это, результаты исследований последних лет позволили с полной уверенностью исключить риск малигнизации лейомиомы [44].

Внутренний эндометриоз также считается гормонозависимой патологией, характеризующейся формированием функциональной стромы и желез эндометрия в толще миометрия под действием эстрогенов [45]. Высказывалось предположение о роли высокого внутриматочного давления с нарушением сократительной активности субэндометриальных слоев миометрия и маточной перистальтики за счет гиперэстрогенемии, как одной из причин, способствующей инвазии базального эндометрия [46]. В структуре гинекологических заболеваний после миомы матки и инфекционных процессов эндометриоз занимает 3-е место. Установить истинную распространенность внутреннего эндометриоза крайне сложно [47], он чаще диагностируется в перименопаузе и у женщин репродуктивного возраста. К факторам риска возникновения аденомиоза относят внутриматочные вмешательства, выскабливания стенок полости матки и искусственные аборты. В отличие от миомы матки, онкологический аспект аденомиоза не однозначен и активно обсуждается многими авторами [7, 11].

В настоящее время изучено около 100 генов, ассоциированных с развитием эндометриоза, установлены мультифакторная природа и наследственная предрасположенность к заболеванию [48]. В онтогенезе эндометриоза доказан потенцирующий эффект сочетаний аллелей нескольких генов детоксикации, провоспалительных цитокинов, генов эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, иммунного статуса и др. [49]. В настоящее время все больше авторов причисляют эндометриоз к хроническому воспалительному процессу с нарушением регуляции иммунного ответа [9]. При эндометриозе генетические мутации могут начинаться внутриутробно, возникать у подростков и молодых людей [50]. Считается, что окислительному стрессу принадлежит главная роль в эпигенетической модификации функции генов [51]. Важные отклонения отмечены в метилировании 400 генов клеток эндометриоидных гетеротопий, в том числе эстрогенных рецепторов (ER), ароматазы (CYP19A1), стероидогенного фактора (NR5A1), генов рецептора прогестерона (PR), деацетилаз гистонов (HDACi) и метилтрансфераз (DNMT) [24].

Согласно одной из теорий, при генетической предрасположенности к эндометриозу эстрогены инициируют повышенный пролиферативный потенциал стромы и базального эндометрия, что приводит к его пенетрации в подлежащий миометрий. Эта теория развития аденомиоза на современном этапе считается основной. Ситуация, при которой эпителиальные клетки теряют полярность и межклеточные контакты, приобретают свойства мезенхимальных клеток — способность к миграции и инвазии, получила название эпителиально-мезенхимального перехода [52]. Отличительной чертой эпителиально-мезенхимального перехода является снижение экспрессии Е-кадхерина в эпителиальных клетках. Считается, что 17-эстрадиол способен индуцировать эпителиально-мезенхимальный переход в эндометриальных эпителиальных клетках человека путем усиления экспрессии фактора роста гепатоцитов [53]. К тому же многими авторами установлено наличие высокой пролиферативной активности и низкого уровня апоптоза в очагах аденомиоза, что имеет немаловажное значение в патогенезе аденомиоза [54]. Считается, что чрезмерная и длительная эстрогеновая стимуляция способствует высвобождению гиалуронидазы с последующей деполимеризацией основного вещества соединительной ткани, что приводит к несостоятельности гистобиологического барьера между эндо- и миометрием [7]. Это делает переходную зону более уязвимой к повреждающему воздействию механических факторов (внутриматочные вмешательства) и биологически активных веществ, сопровождающих воспалительный процесс [54]. Многие авторы склоняются к тому, что эндометриоз развивается из мезенхимных стволовых клеток [22, 24]. Известно, что мезенхимные стволовые клетки находятся в непосредственной близости друг от друга, а именно, на границе эндометрия и миометрия, в зоне слияния junction zone. На наружной апикальной стороне зоны слияния стволовые клетки запрограммированы к развитию в миобласты, а на внутренней дистальной — в железистый эндометрий [55]. Таким образом, с точки зрения патофизиологии, аденомиоз представляет собой вариант регенерации ткани вследствие исходного повреждения, которая реализуется за счет гипертрофии и эктопии эндометрия в подлежащий миометрий. Такой тип реагирования определяется индивидуальными генетическими особенностями женщины и эпигенетическими факторами, влияющими на экспрессию поврежденных генов [54].

Убедительные данные последних лет показывают, что эндометриоз и миома имеют общие молекулярно-генетические механизмы патогенеза и развиваются из мезенхимных стволовых клеток [22, 24]. Отсутствие сигналов и, соответственно, потребности в регенерации позволяет микроокружению стволовой клетки поддерживать ее в покоящемся состоянии. Однако, что заставляет стволовые клетки развиваться в железистый эндометрий, гипертрофироваться и перемещаться в подлежащий миометрий при аденомиозе или преобразовываться в миобласты в случае лейомиомы, остается предметом для обсуждения и серьезных исследований. Почему в одном случае эндометриоидные клетки из зоны слияния, попадая в миометрий, не имеют тенденции к проникающему росту с формированием гиперплазии прилегающих миоцитов, а в другом варианте индуцируют вокруг себя развитие миоматозных узлов и обнаруживают тенденцию к проникающему росту за пределы матки? Трансформации стволовых клеток могут способствовать хроническое воспаление, продолжительная тканевая репарация, окислительный стресс, гипоксия ткани, обусловленная мышечными сокращениями во время менструации или родов [56], механическая травма, гормональная гиперстимуляция, воздействие цитокинов, факторов роста и инфекционных агентов [57]. Теряя фактор сдерживания в результате повреждения или модификации микроокружения, стволовая клетка и ее потомки (transit amplifying cells) становятся родоначальниками своеобразного самообновляющегося резервного пула растущей опухоли. Любое повреждающее воздействие на зону эндомиометриального соединения, вблизи которой расположены стволовые клетки, потенциально может модифицировать микроокружение, что приводит к активации стволовых клеток. По мнению Д.А. Давыдова [58], клетки, обладающие свойствами стволовых, не экспрессируют специфических маркеров и, наиболее вероятно, имеют периваскулярную локализацию. Есть мнение, что разница в числе и регуляции стволовых/прогениторных клеток определяет возникновение того или иного клинического варианта пролиферативного процесса [57].

Среди прогностических иммуногистохимических маркеров пролиферативных заболеваний матки в настоящее время изучаются не только рецепторы эстрогена (ER_α) и прогестерона (PR), но и белки-регуляторы клеточного цикла р53 и р16ink4a, маркеры пролиферативной активности (Ki-67), апоптоза (Bcl-2) и др. [59].

Наиболее изученным и перспективным является ядерный белок Ki-67, его рассматривают как «золотой стандарт» оценки пролиферативной активности клетки [60]. С целью оценки пролиферативной активности в клинической практике в настоящее время широко используют показатели экспрессии гена ядерного белка Ki-67 [61]. Протеин, кодируемый геном MKI67, расположенным в длинном плече 10-й хромосомы, определяется во всех фазах клеточного цикла, за исключением G0, что позволяет использовать его в качестве универсального маркера пролиферации. Считается, что высокая экспрессия гена Ki-67 является маркером агрессивности опухолевого процесса и ассоциируется с риском рецидива заболевания [61]. В эксперименте на крысах показана способность ER_α индуцировать экспрессию маркеров пролиферации Ki-67 [62].

В свою очередь, белкам семейства факторов некроза опухоли (Bax, Bcl-2) принадлежит ключевая роль в регуляции апоптоза [63]. cемейство белков Bcl-2, насчитывая около 17 его членов и являясь главными регуляторами апоптоза, осуществляет рутинный способ контроля, так называемый внутренний, или митохондриальный, путь [64]. Функционально и структурно белки разделены на два подсемейства, что позволяет им обладать широким спектром активности — от индукции апоптоза до его ингибирования. Предотвращающие апоптоз белки (Bcl-2, Bcl-xl, Bcl-w, Mcl-1, A1, Boo) ингибируют адапторы, необходимые для активации протеаз (каспаз), которые выполняют задачу по «разборке» клетки. В свою очередь проапоптотические белки Bax и Bad непосредственно участвуют в формировании пор в мембране, через которые в цитоплазму поступает цитохром С. Необходимо подчеркнуть, что Bcl-2 может ингибировать способность Bax формировать каналы, с одной стороны, с другой — Bcl-2 и Bcl-xl способны ингибировать выброс цитохрома С, тогда как Bax, напротив, стимулирует освобождение цитохрома С. Кроме того, Bcl-2 и Bcl-xl имеют возможность связывать цитохром С непосредственно и вытеснять его из апоптосомы, предотвращая этим активацию каспаз и терминируя сигнальный путь апоптоза [65]. Уменьшение концентрации Bcl-2 приводит клетки к апоптозу. При этом сверхэкспрессия гена Bcl-2 защищает клетки от смерти, но это не способствует бессмертию нормальных клеток и не может явиться причиной опухолевой трансформации таких клеток [66]. Индукторами апоптоза являются факторы некроза опухоли и их рецепторы, которые способны оказывать цитотоксическое воздействие на опухолевые клетки [67, 68].

Процесс апоптоза регулирует ряд специфических генов, запускающих сигнальный каскад реакций по фрагментации ДНК клетки. Фосфоинозитол-3-киназный путь (PI3K) является одним из важнейших сигнальных путей, регулирующих пролиферацию мезенхимальных клеток, метаболизм и выживание клетки по нескольким механизмам, в том числе ингибируя белки семейства Bcl-2 [69].

Антагонистом сигнализации PI3K выступает опухолевый супрессор PTEN, способный дефосфорилировать липидную киназу PIP3, активность которой показана во многих раковых клетках до липидной киназы PIP2 [70]. Это позволяет PTEN терминировать PI3K-сигнальный путь, останавливать клеточное деление и индуцировать апоптоз. В свою очередь, снижение или потеря активности PTEN способствует активации пути PI3K и усилению пролиферативных процессов [71].

Ген опухолевого супрессора PTEN (Phosphatase and TENsin homologue deleted on chromosome 10) был обнаружен в 1997 г., он картирован в локусе хромосомы 10q23.3 [72]. Известно, что в основе механизмов передачи клеточных сигналов ключевая роль принадлежит реакции фосфорилирования. PTEN кодирует фосфатазу с двойной активностью против фосфолипидов и белков [73], что и позволяет ему регулировать сигнальную трансдукцию. Передача клеточного сигнала белком может осуществляться также за счет механизмов, независимых от фосфатазы [74].

Механизмы регуляции активности PTEN достаточно сложны и не до конца изучены [75]. К примеру, ацетилирование в активном домене фосфатазы (Lys 125—128) приводит к снижению активности PTEN [76]; в свою очередь, деацетилирование SIRT1 гистондезацетилазой способствует повышению активности фосфатазы [77]. Ключевая роль в механизме регуляции PTEN принадлежит ядерному фактору транскрипции NF-κ — индуктору экспрессии большого числа антиапоптотических генов, подавляющего экспрессию опухолевого гена PTEN [78]. Кроме того, активность PTEN может регулироваться (ингибироваться) посредством фосфорилирования серинтреониновой киназой СK2, повышенный уровень которой отмечается во многих опухолях [79]. Инактивация фосфатазы PTEN в опухолевых клетках приводит к конститутивной активации PI3K/Akt-сигнального пути (активации киназ PI3K, Akt) и ассоциируется с появлением у них резистентности к противоопухолевым химиотерапевтическим препаратам [80]. Экспрессия гена—супрессора опухолевого роста PTEN увеличивается в нормальном эндометрии в пролиферативной фазе, когда, по всей видимости, он контролирует выраженность пролиферации, и снижается в секреторной фазе под действием прогестерона [81]. Подавление экспрессии белка PTEN в железах эндометрия при лечении гестагенами позволило использовать его для оценки чувствительности к гормональной терапии [82].

Есть данные, что PTEN может напрямую взаимодействовать с белком р53, повышая его стабильность, внутриклеточный уровень и транскрипционную активность [83]. Помимо каскада PI3K/Akt фосфатаза PTEN может ингибировать МАР-киназный сигнальный путь, подавляя фосфорилирование адапторного белка Shc, интегрирующего сигналы от рецепторов митогенов и интегринов, а также пролиферативных сигнальных каскадов, индуцированных ростовыми факторами [84]. Наконец, PTEN может блокировать проведение сигналов от интегринов напрямую, дефосфорилируя киназу FAK — их непосредственную мишень [85].

Повышенная экспрессия PTEN заметно уменьшает экспрессию Bcl-2 в мезангиальных клетках, ингибирует действие IL-6, индуцирует апоптоз клеток и остановку клеточного цикла [86], что подтверждает традиционное участие PTEN в блокировании PI3K-сигнального пути и индукции апоптоза. В эксперименте на животных установлено стимулирующее влияние гипоксическо-ишемического повреждения на экспрессию PTEN с увеличением уровня опосредованного Bcl-2 апоптоза. В этом же эксперименте установлена возможность управления апоптозом, а именно, снижение его уровня путем уменьшения экспрессии PTEN [87]. При лейомиоме матки в миоматозных узлах установлена обратная корреляция увеличения активности PTEN и снижение экспрессии генов VEGF, что отсутствует в нормальном миометрии [88].

В основе многих пролиферативных и аутоиммунных заболеваний лежит процесс нарушения клеточного апоптоза по типу блока процессов негативной активации, в результате чего возникает неудержимая клеточная пролиферация, в том числе и «запрещенных» клонов клеток. В норме экспрессия антиапоптотического белка Bcl-2 достигает пика в фазу пролиферации, а самого низкого уровня — во время секреторной фазы и менструации [68]. В свою очередь, для очагов аденомиоза характерно сочетание высокой скорости пролиферации эпителиальных клеток эндометрия при чрезвычайно низком уровне апоптоза на фоне высокой экспрессии генов эстрогеновых рецепторов [89].

По мнению исследователей [90], именно торможение апоптоза способствует усиленному росту лейомиомы. Известно, что эстрадиол оказывает ингибирующее действие, а прогестерон — стимулирующее влияние на экспрессию фактора торможения апоптоза в узлах лейомиомы, что лишний раз подтверждает его патогенетическую роль при лейомиоме [91].

Большинство известных протоонкогенов и опухолевых супрессоров являются компонентами нескольких общих сигнальных путей, контролирующих клеточный цикл, апоптоз, целостность генома, морфогенетические реакции и дифференцировку клеток. Патогенез пролиферативных заболеваний связан, с одной стороны, с угнетением апоптотической активности клеток, с другой — с повышением их пролиферативного потенциала. Идентификация морфологических маркеров, определяющих клеточный гомеостаз, может способствовать как углубленному пониманию патогенеза пролиферативных заболеваний, так и совершенствованию подходов к лечению.

Таким образом, данные литературы [92], касающиеся особенностей пролиферации и апоптоза при различных гистологических типах лейомиомы матки, как в сочетании с аденомиозом, так и при изолированном варианте, значительно разнятся. Кроме того, отсутствуют сообщения, касающиеся сравнительных характеристик экспрессии белков-регуляторов клеточного цикла при доброкачественных и злокачественных заболеваниях матки. Дальнейшее изучение соотношения процессов пролиферации и апоптоза при различных вариантах пролиферативных заболеваний матки наравне с регулирующими их механизмами представляется целесообразным и полезным для понимания тонких звеньев патогенеза изолированных и сочетанных пролиферативных процессов в матке, что позволит персонализировать патогенетически обоснованную лечебную тактику.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: L_Bagenova@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-3399-8028