Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Тихомиров А.Л.

Лечение больных с миомой матки с использованием суперагониста гонадотропин-рилизинг-гормона

Авторы:

Тихомиров А.Л.

Подробнее об авторах

Журнал: Российский вестник акушера-гинеколога. 2017;17(5): 88‑90

Просмотров: 709

Загрузок: 13

Как цитировать:

Тихомиров А.Л. Лечение больных с миомой матки с использованием суперагониста гонадотропин-рилизинг-гормона. Российский вестник акушера-гинеколога. 2017;17(5):88‑90.
Tikhomirov AL. Treatment for uterine myoma with a gonadotropin-releasing hormone superagonist. Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist. 2017;17(5):88‑90. (In Russ.).
https://doi.org/10.17116/rosakush201717588-90

?>

С помощью медикаментозного лечения пациенток с миомой матки (ММ) можно добиться сокращения размеров миоматозных узлов и матки, а также нивелировать симптомы заболевания. На современном этапе индукторами регрессии ММ являются две основные группы препаратов: агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) и модуляторы рецепторов прогестерона.

Однако миома матки у 55—85% больных сочетается с внутренним эндометриозом. Учитывая наибольшую выявляемость миомы матки в сочетании с эндометриозом у пациенток в возрасте от 40 до 50 лет, необходимо отметить, что в этот период в связи с возрастной ановуляцией к этим заболеваниям могут присоединяться и гиперпластические процессы эндометрия, которые в 70% наблюдений представлены простой гиперплазией эндометрия без атипии. Иначе говоря, примерно у 20—25% женщин с сочетанной гиперпластической патологией матки в этом возрасте диагностируются небольшие миомы, аденомиоз и, по сути, возрастной гиперпластический процесс в эндометрии. Как их лечить? При сочетанной патологии — провести гистерэктомию; казалось бы, что это — самый подходящий контингент для такого лечения. Однако после 2000 г. актуальным стал вопрос о чрезмерной распространенности гистерэктомий при доброкачественных гиперплазиях матки (примерно по 650 000 в год в России, США и Европе). При этом известно, что в России 90% гистерэктомий у женщин даже репродуктивного возраста проводится при абсолютно доброкачественной патологии матки. Средний возраст пациенток, подвергающихся самой распространенной полостной гинекологической операции — гистерэктомии — в России составляет 40 лет. Эта операция неизбежно приводит к развитию постгистерэктомического синдрома, характеризующегося выраженным (в 2—3 раза) снижением выработки эстрогенов уже на 2-й день даже после гистерэктомии без придатков в условиях тканевой гипоксии после пересечения яичниковой ветви маточной артерии. В результате развиваются преждевременные менопаузальные нарушения, не только снижающие качество жизни достаточно молодых женщин, но и способствующие более быстрому старению или ставящие вопрос о преждевременном использовании менопаузальной гормональной терапии со всеми ее не до конца решенными проблемами. При этом приходится не забывать о нередкой ассоциации миомы матки с гормональнозависимыми доброкачественными заболеваниями молочной железы, которые, как установлено в последнее время, могут быть как эстроген-, так и прогестерон-зависимыми.

Наиболее патогенетически обоснованным при представленных выше сочетаниях является использование агонистов ГнРГ (аГнРГ). Бусерелин депо является не только экономически наиболее доступным препаратом среди агонистов ГнРГ, но и обеспечивает максимальный лечебный ответ. В 1971 г. американский исследователь A. Schally расшифровал структуру молекулы белка ГнРГ, состоящую из 10 аминокислот, и в 1977 г. стал лауреатом Нобелевской премии в области медицины. В дальнейшем было определено, что основные модификации аГнРГ, позволяющие пролонгировать их действие с обеспечением высокого сродства экзогенных молекул и рецепторов ГнРГ, заключаются в замене аминокислот в химической структуре аГнРГ. Введение гидрофобной аминокислоты с большей липофильностью (третичный бутиловый эфир D-серина вместо глицина) в 6-е положение обеспечивает удлинение полураспада препарата, что связано с замедлением почечной экскреции и увеличением способности к депонированию в жировой ткани. Замещение амида глицина в 10-м положении на этиламид повышает сродство препарата к рецепторам. Именно в бусерелине, в отличие от других известных аГнРГ, объединены эти 2 модификации, позволяющие характеризовать его как суперактивный агонист: бусерелин в 140 раз активнее лютеинизирующего РГ (ЛГРГ), тогда как в аналогичных условиях лейпрорелин только в 80 раз активнее ЛГРГ [1].

Благодаря разной структуре молекул, агонисты ГнРГ имеют различную биологическую активность [2].

Важна и высокая устойчивость бусерелина против расщепления энзимами.

У бусерелина благодаря модификации его молекулы в позициях 6 и 10 заблокирована инактивация ферментами, что делает его самым устойчивым агонистом ГнРГ [3].

Таким образом под термином бусерелин — суперагонист подразумевают следующие его свойства [4].

1. Повышенное сродство к рецепторам:

— аденогипофиза;

— клеток-мишеней в лейомиомах, эндометриоидных гетеротопиях, эутопическом эндометрии.

2. Повышенная биологическая активность:

— усиление блокады синтеза ЛГ и ФСГ клетками аденогипофиза;

— выраженная блокада альтернативного синтеза половых стероидов клетками-мишенями;

— повышенный антипролиферативный и проапоптотический эффект.

Помимо гормональной абляции на фоне десенситизации гипофиза и прерывания оси гипоталамус—гипофиз—яичники—матка, аГнРГ непосредственно связываются с цитоплазматической мембраной патологических клеток, взаимодействуя со своими специфическими рецепторами; угнетают продукты генов, ассоциированных с G1-фазой клеточного цикла, таких как циклин E и p33cdk2; угнетают пролиферацию за счет повышения внутриклеточной концентрации аннексина V — эндогенного ингибитора протеинкиназы С; снижают высвобождение промитогенных цитокинов ИЛ-1β и сосудисто-эндотелиального фактора роста, что ведет к ингибированию пролиферации и неоангиогенеза; вызывают апоптоз за счет повышения активации Fas/FasL- и Bax-обусловленного механизма апоптоза, ослабляют действие антиапоптотического белка Bcl-2 [5]; угнетают локальную продукцию эстрогенов; приводят к увеличению экспрессии матриксных металлопротеиназ с сопутствующим уменьшением экспрессии их тканевых ингибиторов, что может обеспечивать благоприятную среду для деградации экстрацеллюлярного матрикса; приводят к снижению экспрессии трансформирующего фактора роста и его рецепторов, что сопровождается уменьшением в объеме миоматозных узлов [6—10]. Кроме этого, на фоне терапии аГнРГ происходит существенное уменьшение так называемых экстрацеллюлярных сигнал-регулирующих киназ и киназ фокальной адгезии, которые являются неотъемлемыми звеньями внутриклеточных сигнальных путей, активируемых половыми гормонами и факторами роста [11].

При сочетанных доброкачественных поражениях матки (миома матки, гиперплазия эндометрия, аденомиоз) преимуществом гормональной абляции под влиянием аГнРГ является не только способность вызывать регрессирование ММ, но и атрофические процессы в эктопическом и эутопическом эндометрии, что позволяет использовать аГнРГ при сочетании миомы матки с аденомиозом, с типичной гиперплазией эндометрия и тем самым сократить количество радикальных хирургических вмешательств. Лечение аГнРГ начинают в первые 5 дней менструального цикла (внутримышечно вводится 3,75 мг препарата) с последующим введением аналогичной дозы через каждые 28 дней в течение 6 мес под контролем УЗИ 1 раз в 3 мес. Отсутствие эффекта в течение 3 мес требует изменения лечебной тактики и проведения хирургического лечения. При использовании аГнРГ в перименопаузе проводимая терапия может совпасть по времени с наступлением естественной менопаузы, и тогда медикаментозная менопауза плавно перейдет в физиологическую, обеспечив тем самым безрецидивность проведенного лечения. У 15—20% пациенток репродуктивного возраста через 4—12 мес после окончания терапии аГнРГ могут возникать рецидивы симптоматики и возобновляться рост миоматозных узлов, поэтому в этой возрастной группе по окончании результативного лечения больных с миомой матки бусерелином депо целесообразно проведение стабилизирующего этапа с использованием гормональной контрацепции до срока планирования беременности или вплоть до менопаузы. Проведенное нами клиническое исследование бусерелина депо у 161 больной с миомой матки в возрасте от 32 до 52 лет показало высокую эффективность этого препарата в отношении регрессии миоматозных узлов. Пациентки были разделены на 2 группы: 96 пациенток в возрасте от 45 до 52 лет и 65 пациенток в возрасте от 32 до 43 лет. Первоначальный размер матки больных, включенных в 1-ю группу, не превышал таковой при беременности 10 нед. В среднем за 6 мес терапии бусрелином депо размеры матки уменьшились до 5—6 нед, а миоматозные узлы уменьшились на 30—80% от первоначального объема. Подобный разброс в результатах лечения объясняется гетерогенностью миоматозных узлов, что, вероятно, обусловливает их различную чувствительность к препарату. Основным критерием оказался размер доминантного узла миомы матки (наиболее выраженный регресс отмечался при диаметре до 3 см). После окончания терапии у 57 (59,4%) больных 1-й группы в возрасте старше 49 лет наступила менопауза; 39 больных в возрасте 45—48 лет после окончания терапии бусерелином были переведены на поддерживающую терапию микродозированным оральным контрацептивом новинет по контрацептивной схеме до наступления постменопаузы. В этой возрастной группе больных с миомой матки бусерелин депо способствовал предотвращению рецидивов простой гиперплазии эндометрия при сочетанной патологии, что было зарегистрировано у 24 пациенток. Во 2-й группе с размерами миоматозных узлов больше 6 см в диаметре бусерелин депо использовался в комплексном органосохраняющем лечении за 3 мес. до плановой консервативной миомэктомии и в течение 3 мес после нее (3,75 мг внутримышечно 1 раз в 28 дней). После окончания интероперационного курса бусерелина депо у пациенток, срочно планирующих беременность (21 пациентка), она наступала естественным путем или с использованием вспомогательных репродуктивных технологий. Откладывающим реализацию репродуктивной функции назначался новинет по контрацептивной схеме до срока планирования беременности. Безрецидивное течение в этой группе при 5—6-летнем наблюдении составило 88,7%.

Бусерелин депо является доступным, эффективным и патогенетически обоснованным препаратом, который воздействует на два столь часто встречающихся сочетанных заболевания — миому матки и эндометриоз. Дополнительным преимуществом бусерелина является его способность вызывать атрофические процессы в эндометрии, что позволяет использовать его при сочетании эндометриоза и миомы матки с типичной гиперплазией эндометрия и сократить количество травматических хирургических вмешательств.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail