Цервикальные интраэпителиальные неоплазии (CIN) представляют собой атипическую трансформацию плоскоклеточного эпителия без инвазии в строму и являются факторами прогноза развития рака шейки матки (РШМ). Согласно классификации ВОЗ [1], выделяют низкую степень эпителиального поражения шейки матки (CIN I — легкая дисплазия, плоская кондилома, койлоцитоз, койлоцитарная атипия) и высокую степень эпителиального поражения (CIN II—III, средняя и тяжелая степени дисплазии, эпителиальная карцинома in situ).
Ведущая роль в патогенезе патологических процессов в шейке матки принадлежит вирусу папилломы человека (HPV). Выделяемые реплицирующимся вирусом онкобелки Е6 и Е7 индуцируют активную пролиферацию дифференцированных клеток цервикального эпителия, что приводит к развитию CIN. На мышиных моделях канцерогенеза шейки матки было показано, что Е7 приводит к развитию микроинвазивного рака, а Е6 не вызывал неоплазию или рак [2]. Сочетание же экспрессии этих белков приводило к развитию высокоинвазивного РШМ. Выявлено, что экспрессия белка Е6 приводит к тому, что инфицированная клетка перестает реагировать на сигналы, угнетающие рост клеток, и не подвергается апоптозу. Вирусный белок Е6 связывается с клеточным белком Е6-АР, который представляет собой Е3-убиквитинпротеинлигазу. Данный комплекс связывается с белком р53 (клеточным супрессором опухолевого роста), что приводит к быстрой деградации р53 [3]. В норме р53 активирует экспрессию генов, участвующих в остановке клеточного цикла и развитии апоптоза. В ответ на повреждение ДНК или стрессовое воздействие на клетку уровни р53 повышаются, что сопровождается усилением экспрессии генов-мишеней, например, ингибитора циклинзависимой киназы и остановкой клеточного цикла. Таким образом, вследствие подавления функции р53 за счет взаимодействия с Е6 клеточный цикл не останавливается, а сигнализация индукции апоптоза отсутствует [4, 5].
Экспрессия белка Е7 онкогенных типов HPV блокирует чувствительность к сигналам, подавляющим рост клеток, и приводит к иммортализации кератиноцитов. Этот эффект основан на взаимодействии с туморсупрессорным белком ретинобластомы, а также с родственными ему белками р107 и р130 [6]. Выявлено, что Е7 также связывается с другими белками, регулирующими клеточный цикл, и изменяет их активность, в частности, с циклинами, А и Е, что приводит к сохранению активирующего влияния на них циклинзависимой киназы. Результаты последних исследований указывают на то, что Е7 может влиять на продолжительность жизни клетки [4, 7]. Сигналы в клетку часто поступают через каскад протеинкиназ, фосфорилирующих свои мишени, тем самым активируя их. Е7 связывается с протеинфосфатазой, что приводит к тому, что сигнал не блокируется, а передается дальше. В результате клетка не подвергается апоптозу и сохраняет свою жизнеспособность [8, 9].
HPV-инфекция характеризуется крайне высокой распространенностью среди молодых женщин: по данным исследований, пик заражения в 20% приходится на женщин в возрасте 20—24 лет с последующим снижением частоты инфицирования среди женщин старше 30 лет [10]. Молодые женщины преимущественно инфицируются HPV после начала половой жизни. Распространенность HPV-инфекций среди женщин в возрасте 20—29 лет составляет 22—24% [11, 12]. Неудивительно, что у молодых женщин с CIN I—II степени чаще выявляется HPV высокого онкогенного риска. По данным исследований [13], у 87% женщин моложе 29 лет с CIN выявлены высокоонкогенные типы HPV. У женщин старшего возраста этот показатель составляет 75%. По результатам исследования [14], ДНК HPV высокого онкогенного риска выявлена у 60% женщин с CIN I—II степени в возрасте 30 лет и моложе и у 46% женщин старшего возраста.
Несмотря на то что роль HPV в развитии дисплазии и РШМ установлена точно, возникновение этого патологического процесса невозможно без дополнительных изменений генома клеток, происходящего в результате интеграции генома HPV в геном хозяина [15]. Процесс интеграции генома HPV связан с переходом дисплазии низкой степени в дисплазию высокой степени. Так, в одном из исследований показано, что интегрированная ДНК HPV выявлена в 8% случаев CIN I—II степени, 67% случаев CIN III степени и в 83% случаев инвазивного РШМ [16]. Последствия интеграции HPV сказываются как на вирусном, так и на клеточном геноме. Интеграция позволяет вирусу усилить экспрессию генов Е6 и Е7, что в значительной степени усугубляет течение патологического процесса в шейке матки [8, 17].
Важно отметить, что дисплазия тяжелой степени и РШМ развиваются лишь у небольшого числа женщин, инфицированных HPV, и в большинстве случаев через 10—12 лет после инфицирования [18]. Считается также, что к развитию HPV-ассоциированной дисплазии шейки матки предрасполагают некоторые кофакторы невирусного происхождения. К наиболее изученным из них относятся курение, применение пероральных контрацептивов, наличие родов в анамнезе, особенности генома и иммунного статуса женщины, а также инфицирование другими возбудителями заболеваний половых путей [19, 20].
Курение длительно время предполагалось в качестве фактора, способствующего развитию РШМ. С табачным дымом в организм поступает множество канцерогенных химических соединений, некоторые из них можно выявить в слизи цервикального канала курящих женщин [20]. В метаанализе 10 исследований случай—контроль, в которые были включены только женщины с положительным ДНК HPV в цитологических мазках или биоптатах, продемонстрирован рост заболеваемости РШМ среди курильщиков (отношение шансов (ОШ) 2,17; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,46—3,22) [20]. В исследовании с участием 516 женщин с CIN I по цитологии и кольпоскопии выявлено, что вероятность регресса заболевания в течение 2 лет у курильщиков значительно ниже по сравнению с никогда не курившими пациентками (55% против 68,8%), а риск прогрессирования CIN увеличивается прямо пропорционально длительности курения [22]. Кроме того, авторами было показано, что среди молодых женщин пассивное курение с детства уменьшает вероятность регрессии CIN в течение 2 лет (56,7% против 85,9%) [22].
В течение многих лет изучается риск развития дисплазии и РШМ среди женщин, длительно принимающих пероральные контрацептивы. Несмотря на большое количество проведенных исследований, в настоящее время трудно оценить непосредственное влияние пероральных контрацептивов на риск развития дисплазии шейки матки, поскольку считается, что этот риск может быть обусловлен ранним началом половых отношений, большим количеством половых партнеров и отказом от использования барьерных методов контрацепции среди женщин, принимающих пероральные контрацептивы [23, 24]. В исследовании, проведенном V. Gavric-Lovrec и I. Takac [25], среди 1435 пациенток с CIN HPV 16-го или 18-го типов был выявлен у 49,4%, принимавших пероральные контрацептивы, в 43,4% случаев среди женщин, использовавших внутриматочные контрацептивы, в 47,7% — среди использовавших барьерные методы, и в 43,2% — среди женщин, которые не пользовались какими-либо методами контрацепции. Тем не менее в другом исследовании с участием 17 032 женщин в возрасте 25—39 лет была выявлена статистически значимая связь между заболеваемостью дисплазией и РШМ и продолжительностью использования пероральных контрацептивов (ОШ 6,1; 95% ДИ 2,5—17,9) [24]. Считается, что эстрогены и прогестины могут оказывать содействие интеграции ДНК HPV в геном хозяина, стимулируя транскрипцию ДНК HPV, а также увеличивая клеточную пролиферацию [26]. Кроме того, выявлено, что эстрадиол при высокой концентрации подавляет синтез фактора некроза опухоли, а также увеличивает продукцию противовоспалительных цитокинов [27]. Прогестерон как при низких, так и при высоких концентрациях подавляет синтез про- и противовоспалительных цитокинов, лимфопролиферацию и функцию регуляторных Т-клеток [28].
Роль вируса простого герпеса (HSV) в патогенезе CIN и РШМ изучается с 60-х годов прошлого века. После того как ДНК HPV была обнаружена в образцах плоскоклеточной карциномы шейки матки, было высказано предположение, что HSV также может инициировать мутации и канцерогенез в инфицированных клетках шейки матки [29, 30]. Тем не менее результаты проведенных к настоящему времени исследований противоречивы. В исследовании, проведенном Y. Zhao и соавт. [31], было показано, что наличие у пациентки HPV и HSV 2-го типа статистически значимо ассоциировано с развитием тяжелой дисплазии (ОШ 34,2; р<0,01) и РШМ (ОШ 61,1; р<0,01), в то время как HSV 1-го типа риск развития патологии шейки матки не увеличивает. Однако в крупном метаанализе 20 исследований эти результаты не были подтверждены. Авторы не выявили связи между наличием HSV 1-го и 2-го типа и РШМ у 3337 пациенток, включенных в исследование [29].
Результаты современных исследований демонстрируют высокую распространенность дисплазии и РШМ среди пациенток с ВИЧ-инфекцией и СПИДом [32]. Отличительной чертой ВИЧ-инфекции является прогрессивное истощение количества Т-клеток CD4 из-за уменьшения их производства и повышенного разрушения [33]. В дополнение к потере абсолютного числа Т-клеток CD4 происходят глубокие изменения в Т-клеточных подмножествах, в том числе преимущественная гибель Т-хелперов-17 и MAIT-лимфоцитов, которые имеют решающее значение для защиты организма от бактериальных и вирусных инфекций [34]. Кроме того, разрушение ретикулярных фибробластов, отложение коллагена и снижение уровня фактора роста и выживания Т-лимфоцитов — интерлейкина-7 в лимфоидной ткани способствуют дальнейшему истощению T-клеток CD4 и CD8 [34, 35].
В странах с высокой распространенностью ВИЧ-инфекции и низкой доступностью антиретровирусной терапии изменения цитологической картины различной степени тяжести среди ВИЧ-положительных женщин выявляются в 27,1—37% случаев [36]. S. Denslow и соавт. [37] показано, что изменения в клеточно-опосредованном иммунитете играют важную роль в прогрессировании HPV-инфекции и развитии CIN, особенно у пациенток с низким количеством лимфоцитов CD4 или высокой вирусной нагрузкой в плазме крови. Некоторые авторы также исследовали влияние высокоактивной антиретровирусной терапии на течение ВПЧ-инфекции и прогрессирование CIN. По данным L. Pantanowitz и P. Michelow [38], распространенность ВПЧ-инфекции 16-го и 18-го типов, CIN I и CIN II—III среди ВИЧ-инфицированных женщин составили 68, 20,2 и 6,2% соответственно, а риски заражения HPV и развития CIN обратно пропорциональны количеству CD4 Т-клеток. При наблюдении данной группы женщин в среднем в течение 15,4 мес отмечалось значительное увеличение количества CD4-клеток только у женщин, получающих антиретровирусную терапию, однако отмечалось сохранение высокого риска развития HPV-инфекции и прогрессирование CIN. Тем не менее в исследовании, проведенном L. Ahdieh-Grant и соавт. [39] выявлено, что после назначения антиретровирусной терапии регрессия CIN наблюдается у 12,5% пациенток, что, по мнению авторов, обусловлено увеличением количества лимфоцитов CD4.
Как в случае с CIN, риск развития инвазивного РШМ также значительно выше среди ВИЧ-инфицированных женщин и с 1993 г. РШМ считается СПИД-ассоциированным заболеванием [40]. В исследованиях, проведенных в США, было показано, что среди ВИЧ-инфицированных женщин риск развития РШМ в 5,4 раза выше общепопуляционного [38], а по данным швейцарских исследователей, этот риск составляет 8 (95% ДИ 2,9—17,4) [40]. Кроме того, опубликованные данные указывают на то, что инвазивный РШМ у ВИЧ-инфицированных женщин развивается в среднем на 10—15 лет раньше, чем в общей популяции, и диагностируется на более поздних стадиях заболевания, что обусловливает плохой прогноз относительно перспектив лечения таких пациенток [41]. Течение заболевания у ВИЧ-инфицированных женщин отличается быстрым прогрессированием, быстрым развитием резистентности к терапии и высокой частотой рецидивов, что, по мнению исследователей, обусловлено иными патогенетическими механизмами развития РШМ при ВИЧ-инфекции [37].
В последнее время большое внимание уделяется биологическим свойствам лейкоцитарного антигена человека (HLA) в защите организма от ВПЧ-инфекции и РШМ [42]. HLA I класса экспрессируются большинством соматических клеток и участвуют в презентации антигена CD8 цитотоксическим Т-клеткам, в то время как HLA II класса экспрессируются в антиген-презентирующих клетках и доставляют разрушенные белки во внутриклеточных везикулах к Т-хелперам CD4 [43]. Эффективный иммунный ответ возможен в условиях адекватной антигенной презентации по обоим классам HLA для активации ответа Т-клеток. В нескольких эпидемиологических исследованиях была продемонстрирована статистически значимая связь между наличием полиморфизма в гене HLA I класса и восприимчивостью к некоторым вирусным инфекциям, в частности ВИЧ-инфекции, HPV, а также РШМ [44]. В исследовании случай—контроль, проведенном S. Hosono и соавт. [44], предположена связь между наличием полиморфизма в гене HLA и РШМ. Анализ 119 пациенток с инвазивным плоскоклеточным РШМ продемонстрировал наличие положительной связи между полиморфизмом HLA-(*) 2402 и риском развития РШМ (ОШ 1,76; 95% ДИ 1—3,09).
К факторам риска развития дисплазии и РШМ также относится наличие абортов и родов в анамнезе [45]. Возможный механизм развития патологических изменений в этом случае — травма шейки матки и сохранение в ней зоны трансформации. В нескольких исследованиях было выявлено, что у женщин с 2 абортами и более или родами в анамнезе риск развития РШМ практически в 5 раз выше, чем в популяции [20]. Тем не менее эта связь не была подтверждена в других исследованиях. Наличие хронических воспалительных заболеваний органов малого таза ассоциировано с риском развития CIN и РШМ [46]. Так, инфицирование Chlamydia trachomatis неоднократно связывали с неоплазией и инвазивным РШМ. В результате крупного когортного популяционного исследования HPV-положительных женщин установлено, что наличие в анамнезе хламидиоза служит значимым фактором риска персистенции HPV [47].