Эндотелий сосудов является единым органом, регулирующим гемодинамику и перфузию крови адекватно потребностям органа или ткани, что отражается на разнообразии строения сосудов. В ответ на различные стимулы эндотелий выделяет ряд биологически активных веществ, которые определяют осуществление той или иной реакции сосуда.
Согласно современным взглядам, эндотелий не просто полупроницаемая мембрана, составляющая стенку сосуда, а активный эндокринный орган, причем самый большой в организме, диффузно рассеянный по всем тканям. Он синтезирует субстанции, важные для контроля свертывания крови, регуляции тонуса и артериального давления, фильтрационной функции почек, сократительной активности сердца, метаболического обеспечения мозга; контролирует диффузию воды, различных ионов, продуктов метаболизма; регулирует механическое воздействие текущей жидкости, кровяное давление и ответное напряжение, создаваемое мышечным слоем сосуда. Эндотелий чувствителен к химическим и структурным повреждениям, которые могут приводить к повышенной агрегации и адгезии циркулирующих клеток, развитию тромбоза, оседанию липидных конгломератов [1, 2].
Эндокринная активность эндотелия зависит от его функционального состояния, которое в значительной мере определяется воспринимаемой им информацией. На эндотелии находятся многочисленные рецепторы к различным биологически активным веществам, которые воспринимают давление и объем движущейся крови, — так называемое напряжение сдвига, стимулирующее синтез противосвертывающих и сосудорасширяющих веществ. Поэтому, чем больше давление и скорость движущейся крови, тем реже образуются тромбы [2, 3].
Одна из основных функций эндотелия состоит в сбалансированном выделении регуляторных субстанций, определяющих целостную работу системы кровообращения. Среди них факторы, контролирующие сокращение и расслабление мышц сосудистой стенки, рост клеток, регулирующих воспаление, участвующих в свертывании крови и фибринолизе. Существует два варианта физиологической секреторной активности эндотелия — базальная, или постоянная (синтез оксида азота NO, простациклина), и стимулированная секреция, т. е. выделение биологических активных веществ в ответ на стимуляцию или повреждения эндотелия (фактор Виллебранда, активатор тканевого плазминогена — t-PA и др.). К другому варианту секреторной активности эндотелия относится выделение биологически активных веществ, почти не синтезируемых в физиологических условиях и резко увеличивающихся при повреждении эндотелия — эндотелин-1, E-селектин и др. [4].
Все вещества, синтезируемые эндотелиоцитами, можно разделить на следующие группы [2]:
1. Вазоактивные субстанции (вазодилататоры и вазоконстрикторы) — оксид азота (NO), эндотелин-1, ангиотензин II (и, возможно, ангиотензин I), простациклин, тромбоксан и др. К эндотелиальным факторам дилатации относят фактор гиперполяризации эндотелия, простациклин I-2 (PGI-2), монооксид азота (NO), натрийуретический пептид С-типа, адреномедуллин; к факторам констрикции — эндотелин-1, тромбоксан А2, простагландин F
2. Гемостатические и антитромботические факторы (про- и антикоагулянты) — простациклин, NO, тромбомодулин, гепариноподобный гликозаминогликан, тканевый активатор плазминогена, фактор Виллебранда и др.
3. Факторы роста — эндотелиальный фактор роста, гепариноподобные ингибиторы фактора роста и др.
4. Медиаторы воспаления — интерлейкин-1 (стимулятор Т-лимфоцитов), интерлейкин-6 и др.
5. Ферменты — экспрессия на поверхности эндотелиальных клеток ангиотензинпревращающего фермента (киназа II), ответственного за конверсию ангиотензина I в ангиотензин II и деградацию брадикинина.
Известны три основных фактора, стимулирующих клетки эндотелия [1]:
1. Изменение скорости кровотока — увеличение напряжения сдвига (например, повышение артериального давления).
2. Циркулирующие и/или «внутристеночные» нейрогормоны (катехоламины, вазопрессин, ацетилхолин, брадикинин, аденозин, гистамин и др.).
3. Факторы, выделяющиеся из тромбоцитов при их активации (серотонин, АДФ, тромбин).
Таким образом, работа эндотелия представляется как баланс противоположно действующих начал: усиление—ослабление сосудистого тонуса; агрегация—дезагрегация клеток крови; увеличение—уменьшение числа сосудистых клеток. Результат функции эндотелия определяется концентрацией синтезируемых веществ, между которыми существуют строгая зависимость и закономерность.
Здоровый эндотелий поддерживает интактной люминальную поверхность и регулирует антикоагулянтные, фибринолитические и антитромботические механизмы. В физиологических условиях эндотелиальный баланс сдвинут в сторону поддержания вазодилатации (за счет постоянного высвобождения низкого уровня NO) — готовности противодействовать усилению тонуса, что объясняется постоянным напряжением в циркуляторной системе и созданием перфузионного градиента, благодаря которому происходит обмен в тканях. Однако в определенных кровеносных сосудах (периферические вены и крупные церебральные артерии) нормальный эндотелий предрасположен к высвобождению сосудосуживающих веществ (супероксид-анион, тромбоксан А2) [7, 8].
При воздействии различных повреждающих факторов (механических, инфекционных, обменных, иммунных и др.) способность эндотелиальных клеток освобождать релаксирующие факторы уменьшается, в то время как образование сосудосуживающих факторов сохраняется или увеличивается, т. е. формируется состояние, определяемое как дисфункция эндотелия. Другими словами, дисфункция эндотелия — это неадекватное (увеличение или снижение) образование в эндотелии различных биологически активных веществ. Дисфункция эндотелия проходит несколько фаз [3].
1. Фаза компенсации: повышенная секреторная активность эндотелиоцитов в условиях возрастающих требований к сосудистой системе.
2. Промежуточная фаза: нарушение баланса эндотелиальной секреции — сдвиг в системе продукции и инактивации, усложнение взаимоотношений эндотелиальных факторов приводят к нарушению собственно барьерной функции эндотелия, повышается его проницаемость для моноцитов, провоспалительных цитокинов, эндотелина-1 и др.
3. Фаза декомпенсации: структурно-метаболическое истощение эндотелия — функциональное угасание, гибель и десквамация клеток, угнетение их регенерации.
При нарушении функции и структуры эндотелия резко меняется спектр выделяемых им биологически активных веществ. Эндотелий начинает секретировать агреганты, коагулянты, вазоконстрикторы. При неблагоприятных условиях (гипоксия, нарушения обмена веществ и др.) эндотелий становится инициатором (или модулятором) многих патологических процессов в организме [9, 10, 17]. Таким образом, уменьшение повреждения, поддержание адекватного функционирования эндотелия являются одной из актуальных задач современной терапии сосудистой патологии [1, 2, 12].
При физиологическом течении беременности выявлены общие закономерности продукции эндотелиальных факторов [7, 13]. Изменение продукции эндотелиальных факторов начинается с ранних сроков беременности, что представляется возможным связать с влиянием факторов имплантирующегося плодного яйца. В I триместре беременности наблюдается стимуляция функции эндотелия формирующегося фетоплацентарного комплекса, что проявляется в увеличении постоянно образующихся факторов (оксида азота и простациклина).
Начиная со II триместра беременности отмечается активация функции эндотелия в системе мать—плацента—плод, проявляющаяся возрастанием продукции фактора Виллебранда, тромбоксана и эндотелина-1. Начиная с периода второй волны инвазии цитотрофобласта (16—18 нед беременности), в сыворотке крови беременной возрастает содержание тромбомодулина и фибронектина, что позволяет высказать предположение о формировании синдрома дисфункции эндотелия в фетоплацентарном комплексе, даже при физиологическом течении беременности [7, 14].
Важную роль в физиологическом течении беременности играет оксид азота. Наибольшая продукция NO наблюдается в 28 нед беременности (28,8±0,7 ммоль/л). Затем, одновременно с изменением зрелости плаценты содержание NO снижается и при доношенном сроке беременности становится равным 24,6±0,7 ммоль/л [4, 5, 13, 14].
Уровень тромбоксана увеличивается во время беременности и максимальное его содержание приходится на 24-ю неделю беременности (445±2,5 пг/мл) [7].
Основным источником эндотелина-1 во время беременности является эндотелий сосудов фетоплацентарного комплекса. Уровень эндотелина-1 прогрессивно увеличивается с ранних сроков беременности (от 3,6±0,05 пг/мл в I триместре). На протяжении беременности наблюдаются два пика концентрации эндотелина-1: в 16 нед (8,7±0,3 пг/мл) и в 28 нед (6,6±0,3 пг/мл); возможно, это связано со степенью зрелости плаценты [14—16].
Фибронектин — биологически активное вещество — является матриксом эндотелия. Увеличение его концентрации свидетельствует о повреждении эндотелия.
Известно, что при нормально протекающей беременности повышена интенсивность внутрисосудистого микросвертывания крови. Это состояние подтверждается повышением уровня D-димера, а также таких маркеров гиперкоагуляции, как фрагмент протромбина F1+2, тромбин-антитромбиновых комплексов [17]. Этому способствует увеличение содержания фибриногена, тромбина, факторов свертывания — V, VII, VIII, IX, X, XII и фактора Виллебранда, снижение содержания антикоагулянта белка S, а также снижение фибринолитической активности. Последнее характеризуется снижением содержания тканевого активатора плазминогена, увеличением концентрации ингибитора тканевого активатора плазминогена I типа и ингибитора фибринолиза, активированного тромбином. По мере прогрессирования беременности возрастает эндогенный потенциал тромбина и его пиковое образование. Однако корреляция его уровня с такими маркерами гиперкоагуляции, как тромбин-антитромбиновые комплексы, фрагменты протромбина F1+2, отсутствует [18].
Тромбомодулин как активное вещество, располагающееся на эндотелии, связывает тромбин, что препятствует активации синтеза фибрина при одновременной активации протеина С и ингибиторов фибринолиза. Увеличение содержания тромбомодулина сопровождает активацию эндотелия, а его снижение приводит к увеличению образования тромбина [14].
Система факторов роста включает следующее: полипептидные ростовые факторы, специфические клеточные рецепторы, связывающие белки, регулирующие количество факторов роста, действующих на клетки-мишени. Факторы роста вырабатываются клетками различных типов, находящимися во многих тканях. Взаимодействие факторов роста со специфическим рецептором вызывает изменение его конфигурации и активацию, что служит пусковым сигналом для реализации митогенного эффекта. Механизмами действия факторов роста являются следующие: аутокринный — факторы роста клетки взаимодействуют с рецепторами клетки, которая его выработала; паракринный — фактор роста вырабатывается одними клетками и оказывает влияние на другие, расположенные рядом клетки; интракринный — факторы роста остаются внутри клетки и действуют непосредственно как внутриклеточные мессенджеры; эндокринный — фактор роста через кровоток оказывает влияние на отдаленные клетки-мишени. Биологический ответ клетки на действие того или иного фактора роста зависит от типа клетки и других влияний, которые оказываются на клетку. Эффект, получаемый при одновременном действии нескольких факторов роста, может быть отличным от действия этих факторов в отдельности. Ключевыми факторами, регулирующими ангиогенез гестационного периода, являются сосудистый эндотелиальный и плацентарный факторы роста [19—22]. Сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) повышает выработку NO и PGI-2 (простациклина), вызывая дилатацию, антитромботический эффект, снижает адгезию лейкоцитов, обладает противовоспалительными свойствами. Таким образом, проявляются защитные функции VEGF. Кроме того, VEGF влияет на развитие новых кровеносных сосудов и выживание незрелых сосудов (сосудистая поддержка). Плацентарный фактор роста (PlGF) осуществляет свое воздействие на эндотелий через специфическое связывание с рецептором VEGF-R1. Известно, что PlGF воздействует на процессы ангиогенеза в большей степени, чем васкулогенеза, однако также известно, что PlGF и VEGF-R1 влияют на мобилизацию мезенхимальных предшественников эндотелиальных клеток, которые участвуют в васкулогенезе [11, 12, 21, 23].
Известно, что в фетоплацентарном комплексе дисфункция эндотелия проходит несколько стадий. Так, в зависимости от уровня продукции эндотелиальных факторов различают стимуляцию, активацию и дисфункцию. Стимуляция эндотелия характеризуется увеличением концентрации веществ, оказывающих стимулирующее влияние на эндотелий при уровне продукции эндотелиальных факторов, характерном для небеременных женщин репродуктивного возраста. Такими веществами являются ангиотензин II, вазопрессин, натрийуретический пептид, адреналин и др. [14]. Активация эндотелия характеризуется нарастанием концентрации эндотелиальных факторов, постоянно присутствующих в сыворотке крови (оксид азота, простациклин, тромбоксан), а также факторов, накапливающихся в эндотелии и выделяющихся при его стимуляции (фактор Виллебранда) по сравнению с таковыми у небеременных женщин. Состояние стимуляции и активации эндотелия является физиологическим при беременности. Стимуляция эндотелия характерна для I триместра нормально протекающей беременности и обеспечивает физиологическое формирование сосудистой системы мать—плацента—плод. Активация эндотелия характерна для II и III триместров беременности и обеспечивает компенсаторные механизмы, ответственные за баланс гемостаза в фетоплацентарном комплексе [14, 24, 25].
К настоящему времени накоплен большой фактический материал о роли дисфункции эндотелия в патогенезе преэклампсии [20, 26—30], фетоплацентарной недостаточности [7, 19, 29, 31], преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты [32], преждевременных родов [33] и других патологических состояний при беременности [31, 34].
Дисфункция эндотелия при патологических состояниях беременности (преэклампсия, фетоплацентарная недостаточность, внутриутробное инфицирование) характеризуется изменением уровня продукции эндотелиальных факторов в фетоплацентарном комплексе по сравнению с физиологически протекающей беременностью [21, 35, 36]. Основными признаками развития дисфункции эндотелия являются нарушение эндотелийзависимой вазодилатации (снижение уровня простациклина, оксида азота, брадикинина); повышение чувствительности сосудов к вазоактивным веществам; снижение тромборезистентных свойств сосудов (нарушение синтеза тромбомодулина, тканевого активатора плазминогена, гиперкоагуляция); активация факторов воспаления (супероксидные радикалы, провоспалительные цитокины); дизрегуляция факторов роста (фактора роста плаценты, сосудистого эндотелиального фактора роста), повышение сосудистой проницаемости [7, 14, 22, 37].
Так, рядом исследований [29, 32, 38] показано увеличение содержания тромбомодулина, sCAM-1 (растворимые молекулы адгезии), фактора Виллебранда, фибронектина в материнском кровотоке при преэклампсии соответственно степени ее тяжести, что свидетельствует об активации и стимуляции эндотелиоцитов при преэклампсии, максимально выраженном при тяжелом ее течении.
Кроме того, на фоне преэклампсии отмечается усиленный рост содержания факторов роста эндотелия сосудов, что способствует еще большей активации эндотелинпревращающего фермента, который обусловливает чрезмерный синтез эндотелина-1. Происходит снижение NOS (нитрооксидсинтазы) и, как следствие, снижается продукция оксида азота [26, 39, 40].
Установлено повышение содержания антиангиогенных факторов роста (sFIt-1, эндоглин) при хронической артериальной гипертензии. Увеличение концентрации эндоглина носит непрерывный характер, а с 22—34 недели беременности уровень его замедляется и остается неизменным до родоразрешения. Кроме того, у беременных с хронической артериальной гипертензией и с осложненным течением беременности (преждевременные роды, отслойка плаценты, синдром задержки развития роста плода) имеет место повышение коэффициента sFIt-1/PlGF (соотношение растворимой fms-подобной тирозинкиназы к плацентарному фактору роста) [20, 23, 41, 42]. Причем установленные изменения факторов роста эндотелия при тяжелой преэклампсии сохраняются и после родоразрешения (1—2-е сутки после родов) [29].
Имеются предположения, что дисфункция эндотелия у матери при преэклампсии вызвана дисбалансом уровней сосудистых факторов роста. Изменения концентрации sFIt-1, VEGF и PlGF в плазме или сыворотке крови могут быть обнаружены до развития симптомов преэклампсии [25, 38].
Так, низкий уровень плацентарного фактора роста в сыворотке крови у беременных с многоплодием в случаях развития преждевременных родов, плацентарной недостаточности, преэклампсии (111,23±8,2, 202,34±6,4 и 308,56±7,2 пг/мл соответственно) по сравнению с таковым при одноплодной беременности (411,3±11,12 пг/мл) является прогностически неблагоприятным признаком для развития данных осложнений беременности, что подтверждается наличием корреляций (p≤0,01) [31].
Установлено увеличение продукции NO при преэклампсии, которое сопровождается возрастанием концентрации циркулирующих метаболитов оксида азота, но не приводит к NO-зависимой вазодилатации [28].
В литературе имеются рекомендации [29, 43—47] для диагностики развития возможных гестационных осложнений. Так, И.В. Савельева и соавт. [35] рекомендуют определять уровень PlGF у беременных еще в I триместре с целью прогноза преэклампсии и преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты: чем ниже уровень PlGF в I триместре, тем ранее необходимо начинать комплекс мероприятий, направленных на профилактику этих осложнений.
Изучение эндотелина-1 при гестационном сахарном диабете показало его высокий уровень на фоне этого заболевания. Этот уровень зависит от степени компенсации сахарного диабета и имеет наибольшее значение у пациенток, получающих инсулинотерапию. Этим во многом объясняется также высокая частота преэклампсий, гипоксии плода и других осложнений во время беременности [6, 15, 16].
Ряд исследователей полагают, что нарушения в плаценте являются пусковым механизмом для возникновения повреждения эндотелиальных клеток. Ишемизированная плацента продуцирует различные факторы, которые способны вызвать повреждение эндотелиальных клеток и привести к дисбалансу сосудистых факторов роста, что способствует дальнейшему прогрессивному нарастанию плацентарной недостаточности [19, 23, 35, 48].
Анализ литературы по вопросам дисфункции эндотелия показал многофакторность этой проблемы во время беременности. До настоящего времени есть много нерешенных вопросов о роли тех или иных индикаторов дисфункции эндотелия в развитии осложнений во время беременности. Следует отметить, что сама беременность является классическим проявлением динамического функционирования эндотелия. В этом контексте и с учетом необходимости наличия баланса противоположно действующих факторов эндотелия крайне важно определить нормативные показатели функции эндотелия в зависимости от триместра беременности, что обеспечит возможность правильно определить прогностические маркеры дисфункции эндотелия и своевременно корригировать тактику ведения беременности. Требуются глубокие, основанные на доказательной базе научные исследования, которые определят значимость каждого фактора дисфункции эндотелия или их комбинаций, или соотношений, в развитии тех или иных осложнений беременности. Безусловным является тот факт, что нарушение баланса маркеров дисфункции эндотелия возникает задолго до клинического развития патологического состояния и может определять доклинические этапы развития патологии. Это позволит осуществлять своевременное начало профилактических мероприятий и патогенетически обоснованной терапии.