Механизмы и факторы, влияющие на трансплацентарную передачу антител класса IgG в системе мать-плацента-плод

В первые месяцы жизни ребенка, пока его собственная иммунная система недостаточно развита, гуморальный иммунитет осуществляется за счет материнских антител, пассивно передавшихся во время беременности. Трансплацентарная передача антител от матери к плоду является важным механизмом, обеспечивающим защиту ребенка на ранних этапах его развития [32]. У млекопитающих, в том числе у человека, вещества, которые переходят из крови матери в кровь плода, во время беременности должны пройти плацентарный (гистологический) барьер, состоящий из синцитиотрофобласта (СТБ), базальной мембраны и стромы ворсин, базальной мембраны и эндотелия капилляров плода [1, 32].

Плацента человека имеет гемомонохориальный виллезно-лабиринтный тип строения, что обеспечивает взаимодействие между кровью плода в капиллярах ворсин и кровью матери в межворсинчатом пространстве. Плацента состоит из хориальной и базальной пластин с расположенными между ними ворсинами хориона и представляет собой 15-40 однотипно устроенных долек - котиледонов. Функциональная специализация плаценты обеспечивается структурным многообразием хориального эпителия, который включает три вида тканей: СТБ, клеточный и экстравиллезный трофобласт [1, 5].

Известно, что динамика развития ворсинчатого хориона отражает состояние плаценты в разные сроки беременности. В начале III триместра стволовые ворсины дифференцируются в зрелые, промежуточные и терминальные. Последние составляют 45-50% всех ворсин и являются результатом конечного ветвления виллезного дерева. По мере формирования терминальных ворсин капилляры приближаются к базальной мембране, исчезает слой трофобласта и уменьшается толщина синцития. Все капилляры терминальных ворсин превращаются в широкие синусоиды, которые концентрируются под тонкими безъядерными участками СТБ, в результате образуются истинные синцитиокапиллярные мембраны. Все эти изменения приводят к истончению плацентарного барьера по мере увеличения срока беременности, а значит и к упрощению прохождения веществ через плаценту [1, 22].

Несмотря на то что плацентарный барьер отделяет кровь матери от кровообращения плода, это не простой физический барьер. Широкий спектр веществ, в том числе питательных, эффективно передается активно или пассивно через плаценту, что необходимо для нормального роста и развития плода. Большинство низкомолекулярных соединений (<500 Да) просто диффундируют через плацентарные ткани. Вещества с очень высокой молекулярной массой обычно не проходят через плацентарный барьер, но есть несколько исключений, например IgG, имеющий молекулярную массу около 160 кДа. Среди 5 классов антител только значительное количество IgG передается через плаценту [38]. На основании наблюдений, что Fc-фрагменты молекулы IgG проходят в кровь плода легче, чем Fab-фрагменты, было сделано предположение, что Fc-рецептор IgG (FcgRs), расположенный на плацентарных клетках, может участвовать в передаче IgG через плаценту. Позже было установлено, что данный транспорт IgG проводится неонатальным рецептором Fc (FcRn) [15, 32].

На клетках тканей плаценты расположены различные типы Fc-рецепторов, в том числе FcγRI, FcγRII, FcγRIII [39]. Однако функциональная роль в трансплацентарной передаче IgG от матери к плоду была продемонстрирована только для рецептора FcRn [22]. Иммуногистохимический анализ показал экспрессию рецептора FcRn на клетках СТБ и эндотелиальных клетках [39], но остается по-прежнему спорным вопрос о функционировании FcRn на клетках эндотелия сосудов плаценты, так как есть доказательства возможного действия альтернативных Fc-рецепторов [21, 22, 28, 29, 40, 46].

FcRn - это гетеродимерный рецептор, состоящий из тяжелой α-цепи гликопротеина, с молекулярной массой 40-45 кДа [49, 50]. Рецептор узнает участок, соединяющий CH2 и CH3 домены IgG, что отличает его от классического FcgRs и компонента системы комплемента C1q и сближает с бактериальными белками A и G, которые связываются с тем же участком. В отличие от других Fc γ-рецепторов, неонатальный Fc-рецептор обладает характерной pH-зависимостью, связывая IgG при низких значениях pH порядка 6,0 и демонстрируя в 100 раз более низкое сродство при физиологическом значении pH (7,4) [22, 32]. Таким образом, FcRn не способен связать IgG на апикальной поверхности СТБ, контактирующей с материнской кровью. Предполагается, что антитела IgG, присутствующие в высокой концентрации в крови матери (10-20 мг/мл), поглощаются на поверхности СТБ путем пиноцитоза, а затем связываются с FcRn в кислой среде эндосом [30]. Связанные антитела IgG транспортируются к базолатеральной поверхности, где высвобождаются при контакте с кровью плода, которая имеет более высокий pH. Таким образом, pH-зависимое связывание IgG с FcRn-рецептором позволяет транспортировать IgG через слой клеток гистологического барьера и однонаправленно вниз по градиенту концентрации IgG на сторону плода [12, 30, 33, 37]. Молекула FcRn-рецептора в свою очередь снова может быть возвращена на прежнее место для выполнения следующих раундов транспортировки, как это наблюдается в других системах [30].

Таким образом, новорожденный приобретает антитела, аналогичные материнским, в результате чего происходит распознавание идентичных антигенов организмом женщины и ее потомства.

Существуют доказательства того, что передача антител IgG зависит от следующих факторов: 1) материнского уровня общих и специфических антител IgG; 2) гестационного возраста новорожденного; 4) подклассов IgG; 5) природы антигена; 3) патологии плаценты [32].

Большинство антител новорожденного являются материнскими по происхождению, поэтому их концентрация в пуповинной крови напрямую отражает трансплацентарный транспорт [43]. На момент рождения ребенка уровни антител IgG в его крови обычно соответствуют уровню материнских или несколько превышают их. Однако J. Michaux и соавт. [цит. по 32] показали, что при высоком (15 г/л) содержании общего IgG в крови матери, неонатальное значение оказывается ниже. Это согласуется и с другими работами, в том числе проведенными в Африке, представившими аналогичную закономерность, как для общего, так и для специфических антител IgG на примере вирусов гриппа, кори, лептоспироза, вируса простого герпеса (ВПГ-1), столбняка и других антигенов. Предположительно такая картина может наблюдаться из-за насыщенности неонатальных FcRn-рецепторов антителами. Количество антител IgG, передаваемых трансплацентарно от матери к плоду, зависит от количества рецепторов на поверхности клеток, так как не связанные с рецепторами молекулы IgG перевариваются под действием ферментов внутри эндосом [44].

Передача антител IgG от матери к плоду начинается уже с 13-й недели беременности и происходит в линейном порядке по мере ее развития с наибольшим пиком в III триместре. В своей работе A. Malek и соавт. [цит. по 32] показали, что между 17-й и 41-й неделями беременности наблюдается непрерывное повышение уровня антител IgG в крови плода. При этом на 17-22-й неделе концентрация IgG составляет только 5-10% от материнского уровня и достигает 50% в сроке 28-32 нед. Большинство антител IgG плод приобретает в течение последних 4 нед беременности [32, 39]. Следует отметить, что примерно в это же время (после 36-й недели гестации) происходит резкое увеличение объема пуповинной крови, а также истончение плацентарного барьера, достигающего 1-2 мкм на 40-й неделе беременности [5] и состоящего на некоторых участках только из СТБ и эндотелиальных клеток, в связи с чем облегчается трансплацентарная передача веществ между матерью и плодом [22].

Исследователи van den Berg и соавт. [48] обнаружили более низкую трансплацентарную передачу антител IgG против дифтерии, столбняка, коклюша, гемофильной инфекции типа b (Hib), N. meningitidis у недоношенных детей (<32 нед), по сравнению с доношенными (>37 нед).

В свою очередь A. Silveira Lessa и соавт. [43] провели собственное исследование, оценив трансплацентарную передачу антител против Klebsiella, Pseudomonas, и E. coli и получив аналогичную закономерность. Из этого был сделан вывод, что концентрация антител IgG в крови у новорожденных непосредственно связана с гестационным возрастом и у недоношенных детей, рожденных менее чем в 33 нед беременности, имеет более низкий уровень по сравнению с доношенными. Так как экспрессия рецептора FcRn зависит от срока беременности и имеет более высокий показатель в III триместре, при рождении ребенка в более раннем сроке гестации наблюдается сокращение передачи трансплацентарных антител. Таким образом, недоношенные дети менее защищены от инфекций, чем дети, рожденные в срок [47].

В ряде исследований было показано, что различные подклассы антител IgG по-разному передаются через плаценту. Наиболее эффективно происходит транспорт антител подкласса IgG1, затем IgG4, IgG3 наименее активно IgG2, для которых FcRn-рецепторы имеют самое низкое сродство [22, 23, 31]. Отчасти поэтому передача антител против вирусных белков подкласса IgG1 происходит с большей готовностью, чем против инкапсулированных бактерий (пневмококк, гемофильная палочка и др.), в которых преобладают антитела подкласса IgG2 [22, 48].

Трансплацентарная передача антител IgG к тимусзависимым антигенам (белки, столбнячный анатоксин) выше, чем к тимуснезависимым (полисахариды, липополисахариды стенок бактерий), на что в своей работе указывает C. Siegrist [42].

Доказано, что трансплацентарная передача антител IgG во время беременности может быть изменена в связи с наличием у матери некоторых инфекционных заболеваний и патологических состояний [32]. При возникновении или обострении инфекционного процесса в период беременности послед играет роль центрального звена, выполняя весьма сложные и многообразные функции барьерного органа и являясь своеобразным экстракорпоральным органом иммунитета плода. Число случаев воспалительных изменений в последе при инфекционных заболеваниях, по данным разных авторов [6], колеблется от 11 до 78,4%.

Существуют единичные исследования, свидетельствующие о влиянии патологии плаценты на передачу антител IgG. В частности, при поражении плаценты малярийными плазмодиями, вирусом иммунодефицита человека отмечается снижение транспорта антител IgG от матери к плоду [3, 18, 24, 38]. Наличие у женщины во время беременности экстрагенитальной патологии (гипертоническая болезнь, сахарный диабет, заболевания почек и др.) и акушерской патологии (угроза прерывания, пре­эклампсия, эклампсия и др.) может привести к рождению недоношенного ребенка с более низкими титрами защитных антител IgG [32]. Однако следует отметить, что перечисленные патологические состояния являются не только факторами прогноза преждевременных родов, но и возможной причиной формирования плацентарной недостаточности (ПН) как одного из наиболее распространенных осложнений беременности [2].

Распространенность патологии плаценты, включая ее недостаточность, не имеет тенденции к снижению; эта патология составляет от 20 до 60% в структуре причин перинатальной заболеваемости и смертности [8].

Правильное развитие плаценты напрямую зависит от удачной инвазии трофобласта, а также процессов васкуло- и ангиогенеза [9, 17, 19]. Несмотря на то что оба термина в переводе имеют одно значение: vasculum (лат.) - сосуд, angeion (греч.) - сосуд, genesis (греч.) - рождение, возникновение, происхождение, исторически принято в научной литературе разделять эти два процесса. Васкулогенез - это образование и развитие кровеносных сосудов de novo из мезодермальных клеток-предшественников (цит. по W. Risau, 1988), тогда как ангиогенез - создание новых сосудов из уже существующих [34]. Оба процесса имеют решающее значение, потому что от них зависят эффективная транспортировка кислорода, питательных веществ и выведение продуктов обмена [11, 27, 35, 36].

Формирование первых фетальных капилляров путем васкулогенеза происходит в конце 3-й недели гестации. В пределах ворсинок клетки мезенхимы дифференцируются в гемангиобласты, а затем часть из них - в эндотелиальные клетки, образующие примитивную сосудистую сеть. В дальнейшем формируется зрелая сеть сосудов путем образования новых и ремоделирования существующих сосудов, что происходит в основном за счет процессов ангиогенеза и апоптоза [4, 11, 13, 14, 17, 19, 20]. Таким образом, после 3-й недели внутриутробного развития большинство ворсинок должны содержать кровеносные сосуды. Одновременно происходит рост кровеносных сосудов со стороны аллантоиса. В среднем на 32-й день происходит соединение аллантоисных сосудов с капиллярами ворсинок. Ворсинки превращаются в третичные и устанавливается кровообращение между плодом и плацентой - фетоплацентарное кровообращение [5].

Перед формированием примитивных сосудов в мезенхиме вторичных ворсинок появляются мезенхимальные макрофаги (клетки Кащенко-Гофбауэра), которые секретируют ангиогенные факторы роста, обеспечивая регуляцию васкулогенеза. Секреция ангиогенных факторов децидуальными клетками и материнскими макрофагами обеспечивает регуляцию, определяющую инвазию трофобласта в материнские кровеносные сосуды. Начиная с этой стадии развития, в течение I и II триместров новые фетальные сосуды образуются путем разветвляющего ангиогенеза (почкование и инвагинация капилляров), а затем - с III триместра и до конца беременности путем неразветвляющего ангиогенеза (элонгация и внедрение эндотелиальных клеток в стенку сосуда) [4, 11, 17, 27].

Все стадии развития плаценты контролируются различными цитокинами и ростовыми факторами, образующими цитокиновую сеть плаценты [10]. Образование сосудов сначала в ходе васкулогенеза, а затем - ангиогенеза контролируется в основном VEGF (фактор роста эндотелия сосудов) и его рецепторами VEGFR-1 и VEGFR-2, а также белками семейства ангиопоэтина - Ang-1 и Ang-2, действующими на эндотелиальные клетки через рецепторы Tie-1 и Tie-2 [10, 26, 41, 51].

Источниками указанных факторов в плаценте являются клетки трофобласта, эндотелиальные клетки, клетки стромы, а также плацентарные макрофаги [10].

Установлено, что паракринная регуляция ремоделирования сосудов плаценты обеспечивается отношениями VEGF/VEGF-R1 и Ang1/Tie-2, которые контролируют дифференцировку и инвазию трофобласта, а также отношениями VEGF/VEGF-R2 и Ang-1/Tie-2, определяющими развитие фетоплацентарных сосудов, и Ang-2/Tie-2, регулирующими процессы ремоделирования материнских сосудов [11, 13].

Таким образом, VEGF играет важную роль в обеспечении нормального формирования и развития плаценты, формирования ее сосудистого русла, роста и развития эмбриона. VEGF оказывает ангиогенное действие, стимулируя миграцию, пролиферацию и протеолитическую активность эндотелиальных клеток [25], увеличивает их жизнеспособность, защищая от апоптотической гибели в течение эмбрионального развития [20], особенно на последних его этапах, когда происходит прогрессивное усиление интенсивности процессов апоптоза [45]. Ангиопоэтин-1 обеспечивает ремоделирование сосудистой сети плаценты [11], совместно с VEGF обеспечивает переключение разветвляющего ангиогенеза на неразветвляющий в начале III триместра беременности [26], помимо ангиогенного, оказывает также мощное антиапоптотическое действие [11, 41, 51].

Выживание и апоптоз эндотелиальных клеток - процессы, которые регулируются балансом проангиогенных и антиангиогенных факторов. К числу проангиогенных молекул можно отнести VEGF и Ang-1 [9,13,19], к числу антиангиогенных - TGFβ (трансформирующий фактор роста β), который также оказывает ингибирующее действие в отношении цитотоксических лимфоцитов [16]. В норме апоптоз эндотелиальных клеток обеспечивает ремоделирование сосудистой сети на всех этапах ее развития [27], в том числе играет важную роль при переключении разветвляющего ангиогенеза на неразветвляющий на конечных этапах существования плаценты [20, 27]. Неконтролируемый ангиогенез может привести к нарушению строения ткани плаценты [14, 45]. Однако, противодействуя пролиферации, чрезмерный апоптоз эндотелиальных клеток в свою очередь может привести к регрессии сосудистой сети [10, 17]. Таким образом, нормальное развитие сосудистой сети плаценты регулируется балансом проангиогенных и антиангиогенных стимулов в отношении эндотелиальных и других клеток плаценты [10, 27].

В своем исследовании Д.И. Соколову и С.А. Селькову [11] удалось доказать, что именно патологическое формирование сосудистой сети плаценты лежит в основе нарушений ее развития, приводящих к такой патологии, как ПН и преэклампсия.

ПН относят к полиэтиологическим заболеваниям. Число случаев ее возникновения колеблется в широких пределах и зависит от основных ее причин: при невынашивании ПН наблюдается в 50-77%, гестозе (преэклампсии) - в 32% (в 48,4-54,6% по данным Л.Е. Мурашко [7]), сочетании беременности с экстрагенитальной патологией - в 25-45%, у беременных, перенесших вирусную и бактериальную инфекцию, - более чем в 60% наблюдений [2]. Действия различных факторов и причин сводятся к возникновению анатомических нарушений строения, расположения, прикрепления плаценты, а также к дефектам васкуло- и ангиогенеза, неполному преобразованию спиральных артерий и нарушению дифференцировки ворсин хориона. Последнее имеет большое значение в патогенезе ПН, проявляется замедленным развитием, преждевременным старением или неравномерным созреванием в плаценте ворсин всех типов. При этом нарушаются процессы формирования синцитиокапиллярных мембран и происходит утолщение плацентарного барьера, в результате чего нарушается транспорт кислорода и питательных веществ через плаценту. Доставка плоду кислорода происходит путем простой или облегченной диффузии и зависит от интенсивности кровотока в межворсинчатом пространстве. Снижение оксигенации тканей плаценты приводит к энергетическому дефициту, нарушению систем активного транспорта, посредством которого осуществляется перенос через плацентарный барьер аминокислот, белков, пептидных гормонов, витаминов и других веществ [2, 6], в том числе антител класса IgG.

Таким образом, данные литературы свидетельствуют о том, что рецепторы, участвующие в трансплацентарной передаче антител IgG от матери к плоду, находятся на клетках СТБ и эндотелия сосудов, формирование которых и фетоплацентарного кровообращения в целом, напрямую зависит от процессов васкуло- и ангиогенеза. Дальнейшие исследования по установлению взаимосвязи между этими процессами и состоянием фетоплацентарного комплекса являются актуальными, так как позволят оптимизировать комплекс лечебно-профилактических мероприятий для плода, новорожденного и ребенка первых месяцев жизни.