Как известно, в регуляции работы репродуктивной системы женщины участвуют пять звеньев единой нейрогуморальной цепи: экстрагипоталамические структуры, гипоталамус, гипофиз, яичники и органы-мишени (матка, маточные трубы и влагалище). Надежное функционирование и взаимодействие всех этих структур обеспечивают женское репродуктивное здоровье [6].

Стоит отметить, что при изучении гипофизарного уровня регуляции функционирования женской половой системы большое внимание всегда уделяли таким гормонам, как лютеинизирующий (ЛГ), фолликулостимулирующий (ФСГ) гормоны и пролактин (Прл). В последние годы ученые стали активно исследовать влияние на женскую репродуктивную систему еще одного гормона аденогипофиза, гормона роста (соматотропного гормона, ГР), а вместе с ним и инсулиноподобного фактора роста-I (ИФР-I), поскольку как гипо-, так и гиперфункция компонентов оси ГР-ИФР-I приводит к сбоям в деятельности этой сложной системы организма.

Доказано, что ГР и ИФР-I играют немаловажную роль в функционировании женской репродуктивной системы.

Лабораторные и клинические исследования показали, что ГР непосредственно стимулирует стероидогенез в клетках гранулезы (B. Carlsson и соавт., 1992; E. Katz и соавт., 1993), подтверждая гипотезу, что ГР может действовать как ко-гонадотропин с точки зрения как физиологии, так и фармакологии (H. Burger и соавт., 1991; E. Katz и соавт., 1993), причем данный эффект сопровождается изменениями уровней циркулирующего ИФР-I. Есть данные, что ГР стимулирует синтез андрогенов и без участия ИФР-I (R. Apa и соавт., 1996).

ИФР-I и ИФР-II действуют как паракринные регуляторы. Их уровни в крови не меняются на протяжении менструального цикла, а в фолликулярной жидкости повышаются ближе к овуляции, наивысший уровень обнаруживают в доминантном фолликуле. Рецепторы ИФР-I представлены как на текаклетках, так и на клетках гранулезы. В текаклетках ИФР-I усиливает стимулирующее действие ФСГ на митоз, ароматазную активность и продукцию ингибина. В преовуляторных фолликулах ИФР-I повышает индуцированный ЛГ синтез прогестерона в клетках гранулезы. После овуляции ИФР-II образуется в лютеинизированных клетках гранулезы и с помощью аутокринного механизма усиливает индуцированную ЛГ пролиферацию клеток гранулезы [15, 16].

В норме строма яичников имеет специфические рецепторы к инсулину и ИФР-I (M. Nagamani, C. Stuart, 1990). Считается, что связывание с ними инсулина влияет на образование андрогенов в яичниках (R. Barbieri, 1994). В исследованиях in vitro было показано, что инсулин и ИФР-I потенцируют индуцированную ЛГ секрецию тестостерона и андростендиона в культивированных тека-клетках человека (C. Bergh и соавт., 1993). Кроме того, инсулин также увеличивает биоактивные концентрации ИФР-I и андрогенов путем регуляции синтеза их соответствующих связывающих белков: ИФР-связывающих белков (ИФРСБ) и глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), в печени (F. Nobels, D. Dewailly, 1992).

ИФР-I синтезируется гранулезными клетками после стимуляции ФСГ, и его активность контролируется каталитическими белками и ИФРСБ, которые действуют как ингибиторы или регуляторы его действия (G. Giordano и соавт., 1992).

Кроме того, внутрияичниковая ГР-ИФР-I-связываю­щая белковая система может содействовать фолликулогенезу и атрезии фолликулов в яичниках независимо от циклической активности гонадотропинов (L. Giudice, 1992).

ИФРСБ-1 действует как антигонадотропный фактор, подавляя действие ИФР-I и модулируя его активность. Как в нормальных, так и в поликистозных яичниках человека клетки гранулезы в ответ на ФСГ могут или секретировать ИФРСБ-1, или нет, в то время как добавление ИФР-I к клеткам гранулезы, инкубированным с тестостероном или тестостероном с ФСГ, полностью угнетает образование ИФРСБ-1 (H. Mason и соавт., 1993).

Сывороточные уровни ИФРСБ-1 у женщин с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) значительно ниже, чем у женщин с нормальными яичниками (R. Homburg и соавт., 1992).

Все перечисленные данные указывают на то, что снижение уровня ИФРСБ-1, синтезируемого гранулезными клетками, приводит к повышению биоактивности свободных уровней ИФР-I в текаклетках и стромальных клетках, приводя к гиперпродукции андрогенов и в свою очередь к дефектному созреванию фолликулов и дефектной овуляции [24].

Другой связывающий белок ИФРСБ-3 в фолликулярной жидкости также может играть определенную роль, поддерживая угнетающее действие на ИФР-I и ИФР-II [7]. При повышенной концентрации ИФРСБ-3 может снизиться доступность ИФР-I и ИФР-II в фолликулярной жидкости и, следовательно, уменьшиться их действие.

Большое внимание стали уделять изменению компонентов оси ГР-ИФР-I при применении вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Так, G. Oosterhuis и соавт. [20] показали, что при наличии фолликулов с более высокими концентрациями ИФР-I требуется меньшее число ампул ФСГ и более короткий период индукции; это подтверждает, что ИФР-I участвует в регуляции овуляции.

В некоторых работах [18, 20] изучалась роль ИФРСБ-3 при применении ВРТ, и было показано, что ИФР-I и ИФРСБ-3 связаны с созреванием овоцитов и их концентрации в фолликулярной жидкости были выше у пациенток, получавших ФСГ, а не хорионический менопаузальный гонадотропин. Кроме того, концентрация ИФРСБ-3 в фолликулярной жидкости не различалась у женщин разного возраста.

Исследование, проведенное J. Cunha-Filho и соавт. [11], показало, что при ультракоротком протоколе стимуляции овуляции в цикле экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) при трубном факторе бесплодия беременность в первом цикле наступала при получении фолликулов с более низким уровнем ИФРСБ-3, но не ИФРСБ-1.

Тканями-мишенями для действия ГР и ИФР-I являются миометрий и эндометрий. Исследования показали, что в этих тканях есть соответствующие рецепторы, и можно предположить, что степень воздействия этих гормональных факторов зависит от уровня экспрессии данных рецепторов. Немало работ было посвящено изучению экспрессии рецепторов к ГР и ИФР-I в тканях лейомиом и нормальном окружающем миометрии.

Результаты этих исследований противоречивы, сами исследования немногочисленны и представлены, как правило, небольшой выборкой пациенток. Так, F. Sharara и соавт. (1995) изучали ткани миометрия у 9 женщин с миомой матки после предварительной терапии агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ). Исследование показало отсутствие достоверных различий в степени экспрессии рецепторов к ГР в клетках лейомиомы и в окружающем неизмененном миометрии. Однако авторы предположили, что наличие рецепторов к ГР в миометрии свидетельствует о возможном прямом пролиферативном действии ГР на данную ткань.

В исследование, проведенное B. Vollenhoven и соавт. (1993), вошли 20 пациенток с миомой матки. Ученые не выявили достоверных различий в степени экспрессии рецепторов ИФР-I в клетках лейомиомы и в окружающем неизмененном миометрии.

Между тем другие исследователи выявили более высокий уровень мембранного связывания ИФР-I в культуре клеток лейомиомы (n=11), чем в клетках нормального миометрия, объяснив это именно повышенной экспрессией рецепторов к ГР и ИФР-I в клетках лейомиомы (Y. Chandrasekhar и соавт., 1992).

Вполне возможно, что компоненты оси ГР-ИФР-I способны воздействовать на миометрий, модулируя влияние на него эстрогенов, например, за счет экспрессии различного количества рецепторов к эстрадиолу. I. Bezecny и соавт. (1992) в экспериментах на морских свинках показали, что введение ГР (в отсутствие эстрадиола) приводило к увеличению числа рецепторов к эстрадиолу в миометрии, а при введении эстрадиола таким особям наблюдалось удвоение темпов роста матки.

В экспериментальных исследованиях на мышах был показан недостаточный рост пересаженной матки (от здоровой мыши) у мыши, «нулевой» по ИФР-I и получавшей эстрогены. В другом опыте пересаженная матка (от мыши, «нулевой» по ИФР-I) достигла нормального физиологического размера у здоровых особей через 4 нед после трансплантации за счет воздействия циркулирующего у них в крови ИФР-I. Эти экспериментальные исследования доказывают, что ИФР-I опосредует действие эстрогенов на матку.

L. Giudice и соавт. (1993) пришли к выводу, что экспрессия рецепторов ИФР-I в клетках лейомиомы, по-видимому, является эстрогензависимой, так как изменяется в течение менструального цикла (нарастает в пролиферативную фазу, падает в секреторную) и практически отсутствует в условиях предварительной терапии агонистами ГнРГ. Однако степень экспрессии генов рецепторов ИФР-I (ИФР-I-P) не различается между фазами менструального цикла и не зависит от синтеза половых гормонов.

ИФР и ИФРСБ регулируют локальную дифференцировку эндометрия и циклическую его активность. Эстроген стимулирует экспрессию гена ИФР-I в матке и индуцирует пролиферацию эндометрия в эпителиальных клетках матки у мышей (M. Shiraga и соавт., 1997). Влияние ИФР-I на пролиферацию клеток эндометрия опосредовано активацией ИФР-I-P, рецептора тирозинкиназы, которые передают сигналы через активацию сигнального пути фосфоинозитид-3-киназы/Akt. ИФР-I-Р локализованы в покровном и железистом эпителии, а также в строме эндометрия [23].

A. McCampbell и соавт. [17] изучали материалы, полученные при биопсии эндометрия у лиц с нормальным эндометрием, сложной гиперплазией эндометрия с атипией и аденокарциномой эндометрия (тип 1). Ученые выявили статистически значимое повышение экспрессии ИФР-I-P в биоптатах при гиперплазии эндометрия и карциноме эндометрия по сравнению с таковой в пролиферативном эндометрии. Рецептор также активировался за счет повышенного уровня фосфорилирования тирозина. При гиперплазии и карциноме эндометрия активируются нижестоящие компоненты пути ИФР-I-Р, что выражается повышением фосфорилирования киназы Akt. Потеря экспрессии фосфатазы с двойной субстратной специфичностью (PTEN) при гиперплазии эндометрия не коррелировала с повышенной активацией ИФР-I-Р. Однако одновременная потеря экспрессии PTEN и повышенная активация ИФР-I-Р при гиперплазии сопровождалась повышенной частотой развития карциномы эндометрия. Таким образом, результаты данного исследования предполагают, что повышенная экспрессия ИФР-I-Р может быть важным фактором риска развития гиперплазии эндометрия и рака [17].

В последнее время во всем мире большое внимание стали уделять редким (орфанным) заболеваниям.

Акромегалия - это редкое, хроническое заболевание с полиорганным поражением организма, вызванное хронической избыточной секрецией ГР у лиц с законченным физиологическим ростом, имеющее распространенность 30-40 случаев на 1 млн жителей. Ежегодно регистрируется 3-4 новых случая на 1 млн населения. Заболевание одинаково часто встречается среди женщин и мужчин, как правило, в возрасте 40-60 лет [1, 3].

Избыточная продукция ГР в 99% случаев связана с наличием опухоли передней доли гипофиза. Иммуногистохимически помимо «чистых» соматотропином (около 45%) выделяют смешанные аденомы гипофиза, продуцирующие кроме ГР, Прл, ЛГ, ФСГ тиреотропный гормон (ТТГ). Достаточно редко встречается экстрагипофизарная локализация опухоли (в средостении, бронхах, легких, желудочно-кишечном тракте).

При акромегалии в органах происходят гипертрофические и гиперпластические процессы, преимущественно за счет разрастания мезенхимальных тканей. Фактически поражаются многие системы организма: сердечно-сосудистая система, желудочно-кишечный тракт, кости осевого скелета и др. Пролиферация соединительной ткани на фоне прогрессирования заболевания приводит к развитию склеротических процессов в органах и тканях, что сопровождается развитием их недостаточности. Развитие многообразных осложнений при акромегалии обусловливает высокую степень ранней инвалидизации и смертности. Около 50% нелеченых больных умирают в возрасте моложе 50 лет от тяжелых соматических нарушений [2].

Стоит отметить, что появлению яркой клинической картины, при которой чаще всего и диагностируется акромегалия, предшествуют долгие годы (как правило, около 7 лет), в течение которых больные предъявляют неспецифические жалобы на утомляемость, слабость, головные боли, повышенную потливость.

Основными симптомами акромегалии являются изменение внешности (огрубение черт лица - увеличение надбровных дуг, скуловых костей, нижней челюсти; гипертрофия мягких тканей лица - носа, губ, ушей; макроглоссия; увеличение размеров кистей и стоп); артралгии, значительная потливость, нарастающая слабость и снижение работоспособности, гипертрофическая миокардио­дистрофия, артериальная гипертензия, головные боли, синдром апноэ во сне, гипофизарная недостаточность, симптоматический сахарный диабет, развитие доброкачественных и злокачественных неоплазий [2, 3].

Клинические проявления акромегалии нередко имитируют эндокринные и гинекологические заболевания. Растущая аденома гипофиза или интраоперационное повреждение гипофиза могут быть причиной гипопитуитаризма и уменьшения резерва гонадотропинов. Гиперпролактинемия, которая возникает у 30-40% пациенток с акромегалией, приводит к дисфункции системы гипоталамус-гипофиз-яичники на нескольких уровнях, включая снижение пульсовой секреции ГнРГ, а также гипо­эстрогению. Однако чаще всего к явлениям гипопитуитаризма и снижению фертильности при акромегалии вследствие нарушений в системе гипоталамус-гипофиз-яичники приводят операции на гипофизе и/или лучевая терапия.

Среди гинекологических проблем в репродуктивном возрасте у пациенток с акромегалией чаще всего встречаются нарушения менструального цикла. По данным разных авторов, распространенность данной патологии среди женщин с акромегалией составляет 40-84%.

В исследование, проведенное G. Kaltsas и соавт. [14], вошли 47 пациенток репродуктивного возраста с прогрессирующей акромегалией. Нарушения менструального цикла были выявлены у 80,9% пациенток (61,7% имели аменорею, 14,9% - олигоменорею, 4,3% - полименорею). У пациенток с аменореей наблюдались более высокие уровни ГР, сниженный уровень эстрогенов, больший размер опухоли гипофиза, чем у пациенток с нормальным менструальным циклом. Авторы выявили обратную корреляцию между уровнями ГР и ГСПГ, даже у пациенток с достаточным уровнем эстрогенов и отсутствие взаимных корреляций между ГР, эстрадиолом, тестостероном и Прл. Исходя из этого, авторы предположили, что ГР прямо или опосредованно (через повышение уровня инсулина) приводит к снижению уровня ГСПГ и формированию признаков гирсутизма при нормальном уровне общего тестостерона за счет увеличения биодоступности андрогенов [19]. Данные о низком уровне ГСПГ и о высокой распространенности гирсутизма были описаны и у пациенток с акромегалией (A. Jadresic и соавт., 1982), но это не связывали с эстрогенным статусом женщин. Однако это важно учитывать, поскольку у пациенток с аменореей есть определенный дефицит эстрогенов, что само по себе может быть причиной низкого уровня ГСПГ.

Таким образом, возможно, существуют другие механизмы нарушений менструального цикла у некоторых женщин с акромегалией, особенно имеющих достаточное количество эстрогенов, помимо дефицита гонадотропинов и гиперпролактинемии.

Стоит учитывать, что инсулин и гиперинсулинемия играют более важную роль, чем эстрогены, в модуляции образования ГСПГ и соответственно клиренса андрогенов (J. Nestler, J. Strauss, 1991; M. Pugeat и соавт., 1991).

Доказано, что при акромегалии развивается инсулинорезистентность (T. Jap, L. Ho, 1990; M. Foss и соавт., 1991), которая приводит к повышенной продукции андрогенов в яичниках и может нарушить функцию яичников и менструальный цикл (G. Conway, H. Jacobs, 1993; A. Unal и соавт., 1993). Не стоит забывать и о существовании указанного ранее прямого действия компонентов оси ГР-ИФР-I на синтез стероидов и функцию яичников (E. Katz и соавт., 1993).

Следовательно, данные механизмы могут работать каждый по отдельности или все вместе и, таким образом, отвечать за нарушения менструального цикла и клинические признаки СПКЯ, наблюдаемые у некоторых женщин с акромегалией при наличии опухолей небольших размеров.

Развитие СПКЯ-подобного фенотипа при акромегалии можно объяснить также лактогенным эффектом ГР, поскольку есть сообщения, что пролактин действует на уровне яичников [8].

По данным M. Grynberg и соавт. [12], распространенность дисфункции яичников среди женщин с акромегалией составляет 70% (в исследовании участвовали 47 женщин). Работа этих авторов интересна тем, что, оценивая функцию яичников до лечения гиперпролактинемии и после него (и/или гиперсоматотропизма), они определили точную этиологию нарушений менструальной функции у 63,2% обследованных женщин репродуктивного возраста с акромегалией. Исходя из этого, были выделены четыре группы пациенток с акромегалией, имеющих диcфункцию яичников: 1) у 11 причина гипогонадизма была связана с гиперпролактинемией (поскольку менструальный цикл восстановился после нормализации уровней пролактина, несмотря на повышенные уровни ГР и ИФР-I); 2) у 6 причина гипогонадизма была связана с объемным образованием (менструальный цикл восстановился после изолированного уменьшения размера макроаденомы, несмотря на сохраняющиеся высокие уровни пролактина или ГР и ИФР-I); 3) у 7 гипогонадизм связывали только с избытком ГР и ИФР-I (был нормальный уровень пролактина и не было супраселлярного роста опухоли и/или сдавления ножки гипофиза опухолевой тканью) и 4) у 14 - смешанные или неклассифицируемые причины дисфункции яичников. У 2 пациенток из 3-й группы менструальный цикл возобновился после небольшого снижения уровней ГР и ИФР-I. У 2 пациенток из 7 имелся СПКЯ, причем после нормализации уровней ГР и ИФР-I симптомы СПКЯ постепенно регрессировали, вследствие чего авторы сделали заключение о том, что причина СПКЯ была связана именно с избытком ГР и ИФР-I [12].

Поскольку рецепторы ГР и ИФР-I найдены в миометрии и эндометрии, при повышенных уровнях в плазме данных веществ в матке происходят гипертрофические и гиперпластические процессы.

Еще в 1963 г. A. Danila-Muster и соавт. описали увеличение частоты возникновения лейомиом у пациенток с акромегалией по сравнению с этой частотой в общей популяции. O. Cohen и соавт. [10] выявили миому матки у 81% пациенток (возраст 39-80 лет) с соматотропиномой гипофиза, что, по мнению авторов, связано с прямым пролиферативным действием ГР или ИФР-I на миометрий.

Однако большинство осложнений акромегалии связано с длительностью течения заболевания и, соответственно, с продолжительностью действия высоких концентраций ГР и ИФР-I на органы-мишени. Подтверждением тому служат данные исследования, проведенного G. Kaltsas и соавт. [13]. Ученые обследовали 15 пациенток репродуктивного возраста, среди которых миома матки наблюдалась у 33%, что оказалось значительно меньше, чем в предыдущем исследовании.

По результатам исследования, проведенного А.В. Прониным [5], миома матки встречалась у 42% пациенток с акромегалией, гиперпластические процессы в эндометрии - у 11%. Гиперпродукция ГР и ИФР-I приводила к усилению кровоснабжения матки, о чем свидетельствовало снижение пульсационного индекса и индекса резистентности в маточных артериях, что является предпосылкой для патологического увеличения тканевой массы [5].

Нами было проведено комплексное обследование 50 пациенток с акромегалией, включенных в регистр Московской области. Из них у 37 пациенток были выявлены миомы матки, у 2 - гиперплазия эндометрия, у 5 - полипы эндометрия, у 4 - зрелые тератомы яичников и у 1 - кистома яичника в сочетании с миомой матки и гиперплазией эндометрия [4].

Таким образом, помимо миом матки при акромегалии возникают и гиперпластические процессы в эндометрии. Это согласуется с приведенными ранее данными литературы о влиянии ГР, ИФР-I и ИФР-I-Р на эндометрий [17, 23].

Однако гиперпластические процессы в эндометрии может вызвать не только прямое воздействие повышенного уровня компонентов оси ГР-ИФР-I на эндометрий, но и связанная с акромегалией инсулинорезистентность (T. Jap, L. Ho, 1990; M. Foss и соавт., 1991). Ведь, как известно, ожирение, инсулинорезистентность и гиперинсулинемия являются факторами риска развития гиперпластических процессов в эндометрии [9, 21, 22].

Необходимо дальнейшее углубленное изучение характера гинекологической и акушерской патологии у пациенток с акромегалией с учетом возраста дебюта заболевания, длительности заболевания, а также своевременности лечения и его эффективности.

Таким образом, в регуляции работы женской репродуктивной системы немаловажную роль играют ГР, ИФР-I и ИФР-II, а также ИФРСБ. Они участвуют и в созревании овоцитов, и в полноценной овуляции, а также в трансформации эндометрия на протяжении менструального цикла. Соответственно если в данной системе произойдет сбой, то нарушение любого из этих процессов может привести к различным гинекологическим, а затем и акушерским проблемам. Это особенно нужно учитывать при ведении пациенток с акромегалией, для которых характерна длительная патологическая гиперпродукция ГР и ИФР-I, а значит и инсулинорезистентность с гиперинсулинемией, что впоследствии влечет за собой развитие у данных женщин таких заболеваний и состояний, как гиперплазия эндометрия, рак эндометрия, СПКЯ, снижение фертильности и бесплодие. Раннее выявление акромегалии и ее лечение помогут избежать или, по крайней мере, снизить риск развития тяжелых осложнений этого инвалидизирующего заболевания и, следовательно, повысить качество жизни пациенток.