Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Зайдиева Я.З.

Московский областной НИИ акушерства и гинекологии

Рифатова А.В.

Московский областной НИИ акушерства и гинекологии

Акромегалия у женщин: взгляд гинеколога

Авторы:

Зайдиева Я.З., Рифатова А.В.

Подробнее об авторах

Журнал: Российский вестник акушера-гинеколога. 2014;14(3): 38‑42

Просмотров: 1680

Загрузок: 13

Как цитировать:

Зайдиева Я.З., Рифатова А.В. Акромегалия у женщин: взгляд гинеколога. Российский вестник акушера-гинеколога. 2014;14(3):38‑42.
Zaĭdieva IaZ, Rifatova AV. Acromegaly in women: A gynecologist's opinion. Russian Bulletin of Obstetrician-Gynecologist. 2014;14(3):38‑42. (In Russ.).

?>

Как известно, в регуляции работы репродуктивной системы женщины участвуют пять звеньев единой нейрогуморальной цепи: экстрагипоталамические структуры, гипоталамус, гипофиз, яичники и органы-мишени (матка, маточные трубы и влагалище). Надежное функционирование и взаимодействие всех этих структур обеспечивают женское репродуктивное здоровье [6].

Стоит отметить, что при изучении гипофизарного уровня регуляции функционирования женской половой системы большое внимание всегда уделяли таким гормонам, как лютеинизирующий (ЛГ), фолликулостимулирующий (ФСГ) гормоны и пролактин (Прл). В последние годы ученые стали активно исследовать влияние на женскую репродуктивную систему еще одного гормона аденогипофиза, гормона роста (соматотропного гормона, ГР), а вместе с ним и инсулиноподобного фактора роста-I (ИФР-I), поскольку как гипо-, так и гиперфункция компонентов оси ГР-ИФР-I приводит к сбоям в деятельности этой сложной системы организма.

Действие ГР и ИФР-I на уровне яичников

Доказано, что ГР и ИФР-I играют немаловажную роль в функционировании женской репродуктивной системы.

Лабораторные и клинические исследования показали, что ГР непосредственно стимулирует стероидогенез в клетках гранулезы (B. Carlsson и соавт., 1992; E. Katz и соавт., 1993), подтверждая гипотезу, что ГР может действовать как ко-гонадотропин с точки зрения как физиологии, так и фармакологии (H. Burger и соавт., 1991; E. Katz и соавт., 1993), причем данный эффект сопровождается изменениями уровней циркулирующего ИФР-I. Есть данные, что ГР стимулирует синтез андрогенов и без участия ИФР-I (R. Apa и соавт., 1996).

ИФР-I и ИФР-II действуют как паракринные регуляторы. Их уровни в крови не меняются на протяжении менструального цикла, а в фолликулярной жидкости повышаются ближе к овуляции, наивысший уровень обнаруживают в доминантном фолликуле. Рецепторы ИФР-I представлены как на текаклетках, так и на клетках гранулезы. В текаклетках ИФР-I усиливает стимулирующее действие ФСГ на митоз, ароматазную активность и продукцию ингибина. В преовуляторных фолликулах ИФР-I повышает индуцированный ЛГ синтез прогестерона в клетках гранулезы. После овуляции ИФР-II образуется в лютеинизированных клетках гранулезы и с помощью аутокринного механизма усиливает индуцированную ЛГ пролиферацию клеток гранулезы [15, 16].

В норме строма яичников имеет специфические рецепторы к инсулину и ИФР-I (M. Nagamani, C. Stuart, 1990). Считается, что связывание с ними инсулина влияет на образование андрогенов в яичниках (R. Barbieri, 1994). В исследованиях in vitro было показано, что инсулин и ИФР-I потенцируют индуцированную ЛГ секрецию тестостерона и андростендиона в культивированных тека-клетках человека (C. Bergh и соавт., 1993). Кроме того, инсулин также увеличивает биоактивные концентрации ИФР-I и андрогенов путем регуляции синтеза их соответствующих связывающих белков: ИФР-связывающих белков (ИФРСБ) и глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), в печени (F. Nobels, D. Dewailly, 1992).

ИФР-I синтезируется гранулезными клетками после стимуляции ФСГ, и его активность контролируется каталитическими белками и ИФРСБ, которые действуют как ингибиторы или регуляторы его действия (G. Giordano и соавт., 1992).

Кроме того, внутрияичниковая ГР-ИФР-I-связываю­щая белковая система может содействовать фолликулогенезу и атрезии фолликулов в яичниках независимо от циклической активности гонадотропинов (L. Giudice, 1992).

ИФРСБ-1 действует как антигонадотропный фактор, подавляя действие ИФР-I и модулируя его активность. Как в нормальных, так и в поликистозных яичниках человека клетки гранулезы в ответ на ФСГ могут или секретировать ИФРСБ-1, или нет, в то время как добавление ИФР-I к клеткам гранулезы, инкубированным с тестостероном или тестостероном с ФСГ, полностью угнетает образование ИФРСБ-1 (H. Mason и соавт., 1993).

Сывороточные уровни ИФРСБ-1 у женщин с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) значительно ниже, чем у женщин с нормальными яичниками (R. Homburg и соавт., 1992).

Все перечисленные данные указывают на то, что снижение уровня ИФРСБ-1, синтезируемого гранулезными клетками, приводит к повышению биоактивности свободных уровней ИФР-I в текаклетках и стромальных клетках, приводя к гиперпродукции андрогенов и в свою очередь к дефектному созреванию фолликулов и дефектной овуляции [24].

Другой связывающий белок ИФРСБ-3 в фолликулярной жидкости также может играть определенную роль, поддерживая угнетающее действие на ИФР-I и ИФР-II [7]. При повышенной концентрации ИФРСБ-3 может снизиться доступность ИФР-I и ИФР-II в фолликулярной жидкости и, следовательно, уменьшиться их действие.

Большое внимание стали уделять изменению компонентов оси ГР-ИФР-I при применении вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Так, G. Oosterhuis и соавт. [20] показали, что при наличии фолликулов с более высокими концентрациями ИФР-I требуется меньшее число ампул ФСГ и более короткий период индукции; это подтверждает, что ИФР-I участвует в регуляции овуляции.

В некоторых работах [18, 20] изучалась роль ИФРСБ-3 при применении ВРТ, и было показано, что ИФР-I и ИФРСБ-3 связаны с созреванием овоцитов и их концентрации в фолликулярной жидкости были выше у пациенток, получавших ФСГ, а не хорионический менопаузальный гонадотропин. Кроме того, концентрация ИФРСБ-3 в фолликулярной жидкости не различалась у женщин разного возраста.

Исследование, проведенное J. Cunha-Filho и соавт. [11], показало, что при ультракоротком протоколе стимуляции овуляции в цикле экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) при трубном факторе бесплодия беременность в первом цикле наступала при получении фолликулов с более низким уровнем ИФРСБ-3, но не ИФРСБ-1.

Действие ГР и ИФР-I на уровне матки

Тканями-мишенями для действия ГР и ИФР-I являются миометрий и эндометрий. Исследования показали, что в этих тканях есть соответствующие рецепторы, и можно предположить, что степень воздействия этих гормональных факторов зависит от уровня экспрессии данных рецепторов. Немало работ было посвящено изучению экспрессии рецепторов к ГР и ИФР-I в тканях лейомиом и нормальном окружающем миометрии.

Результаты этих исследований противоречивы, сами исследования немногочисленны и представлены, как правило, небольшой выборкой пациенток. Так, F. Sharara и соавт. (1995) изучали ткани миометрия у 9 женщин с миомой матки после предварительной терапии агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ). Исследование показало отсутствие достоверных различий в степени экспрессии рецепторов к ГР в клетках лейомиомы и в окружающем неизмененном миометрии. Однако авторы предположили, что наличие рецепторов к ГР в миометрии свидетельствует о возможном прямом пролиферативном действии ГР на данную ткань.

В исследование, проведенное B. Vollenhoven и соавт. (1993), вошли 20 пациенток с миомой матки. Ученые не выявили достоверных различий в степени экспрессии рецепторов ИФР-I в клетках лейомиомы и в окружающем неизмененном миометрии.

Между тем другие исследователи выявили более высокий уровень мембранного связывания ИФР-I в культуре клеток лейомиомы (n=11), чем в клетках нормального миометрия, объяснив это именно повышенной экспрессией рецепторов к ГР и ИФР-I в клетках лейомиомы (Y. Chandrasekhar и соавт., 1992).

Вполне возможно, что компоненты оси ГР-ИФР-I способны воздействовать на миометрий, модулируя влияние на него эстрогенов, например, за счет экспрессии различного количества рецепторов к эстрадиолу. I. Bezecny и соавт. (1992) в экспериментах на морских свинках показали, что введение ГР (в отсутствие эстрадиола) приводило к увеличению числа рецепторов к эстрадиолу в миометрии, а при введении эстрадиола таким особям наблюдалось удвоение темпов роста матки.

В экспериментальных исследованиях на мышах был показан недостаточный рост пересаженной матки (от здоровой мыши) у мыши, «нулевой» по ИФР-I и получавшей эстрогены. В другом опыте пересаженная матка (от мыши, «нулевой» по ИФР-I) достигла нормального физиологического размера у здоровых особей через 4 нед после трансплантации за счет воздействия циркулирующего у них в крови ИФР-I. Эти экспериментальные исследования доказывают, что ИФР-I опосредует действие эстрогенов на матку.

L. Giudice и соавт. (1993) пришли к выводу, что экспрессия рецепторов ИФР-I в клетках лейомиомы, по-видимому, является эстрогензависимой, так как изменяется в течение менструального цикла (нарастает в пролиферативную фазу, падает в секреторную) и практически отсутствует в условиях предварительной терапии агонистами ГнРГ. Однако степень экспрессии генов рецепторов ИФР-I (ИФР-I-P) не различается между фазами менструального цикла и не зависит от синтеза половых гормонов.

ИФР и ИФРСБ регулируют локальную дифференцировку эндометрия и циклическую его активность. Эстроген стимулирует экспрессию гена ИФР-I в матке и индуцирует пролиферацию эндометрия в эпителиальных клетках матки у мышей (M. Shiraga и соавт., 1997). Влияние ИФР-I на пролиферацию клеток эндометрия опосредовано активацией ИФР-I-P, рецептора тирозинкиназы, которые передают сигналы через активацию сигнального пути фосфоинозитид-3-киназы/Akt. ИФР-I-Р локализованы в покровном и железистом эпителии, а также в строме эндометрия [23].

A. McCampbell и соавт. [17] изучали материалы, полученные при биопсии эндометрия у лиц с нормальным эндометрием, сложной гиперплазией эндометрия с атипией и аденокарциномой эндометрия (тип 1). Ученые выявили статистически значимое повышение экспрессии ИФР-I-P в биоптатах при гиперплазии эндометрия и карциноме эндометрия по сравнению с таковой в пролиферативном эндометрии. Рецептор также активировался за счет повышенного уровня фосфорилирования тирозина. При гиперплазии и карциноме эндометрия активируются нижестоящие компоненты пути ИФР-I-Р, что выражается повышением фосфорилирования киназы Akt. Потеря экспрессии фосфатазы с двойной субстратной специфичностью (PTEN) при гиперплазии эндометрия не коррелировала с повышенной активацией ИФР-I-Р. Однако одновременная потеря экспрессии PTEN и повышенная активация ИФР-I-Р при гиперплазии сопровождалась повышенной частотой развития карциномы эндометрия. Таким образом, результаты данного исследования предполагают, что повышенная экспрессия ИФР-I-Р может быть важным фактором риска развития гиперплазии эндометрия и рака [17].

Акромегалия: общие данные

В последнее время во всем мире большое внимание стали уделять редким (орфанным) заболеваниям.

Акромегалия - это редкое, хроническое заболевание с полиорганным поражением организма, вызванное хронической избыточной секрецией ГР у лиц с законченным физиологическим ростом, имеющее распространенность 30-40 случаев на 1 млн жителей. Ежегодно регистрируется 3-4 новых случая на 1 млн населения. Заболевание одинаково часто встречается среди женщин и мужчин, как правило, в возрасте 40-60 лет [1, 3].

Избыточная продукция ГР в 99% случаев связана с наличием опухоли передней доли гипофиза. Иммуногистохимически помимо «чистых» соматотропином (около 45%) выделяют смешанные аденомы гипофиза, продуцирующие кроме ГР, Прл, ЛГ, ФСГ тиреотропный гормон (ТТГ). Достаточно редко встречается экстрагипофизарная локализация опухоли (в средостении, бронхах, легких, желудочно-кишечном тракте).

При акромегалии в органах происходят гипертрофические и гиперпластические процессы, преимущественно за счет разрастания мезенхимальных тканей. Фактически поражаются многие системы организма: сердечно-сосудистая система, желудочно-кишечный тракт, кости осевого скелета и др. Пролиферация соединительной ткани на фоне прогрессирования заболевания приводит к развитию склеротических процессов в органах и тканях, что сопровождается развитием их недостаточности. Развитие многообразных осложнений при акромегалии обусловливает высокую степень ранней инвалидизации и смертности. Около 50% нелеченых больных умирают в возрасте моложе 50 лет от тяжелых соматических нарушений [2].

Стоит отметить, что появлению яркой клинической картины, при которой чаще всего и диагностируется акромегалия, предшествуют долгие годы (как правило, около 7 лет), в течение которых больные предъявляют неспецифические жалобы на утомляемость, слабость, головные боли, повышенную потливость.

Основными симптомами акромегалии являются изменение внешности (огрубение черт лица - увеличение надбровных дуг, скуловых костей, нижней челюсти; гипертрофия мягких тканей лица - носа, губ, ушей; макроглоссия; увеличение размеров кистей и стоп); артралгии, значительная потливость, нарастающая слабость и снижение работоспособности, гипертрофическая миокардио­дистрофия, артериальная гипертензия, головные боли, синдром апноэ во сне, гипофизарная недостаточность, симптоматический сахарный диабет, развитие доброкачественных и злокачественных неоплазий [2, 3].

Клинические проявления акромегалии нередко имитируют эндокринные и гинекологические заболевания. Растущая аденома гипофиза или интраоперационное повреждение гипофиза могут быть причиной гипопитуитаризма и уменьшения резерва гонадотропинов. Гиперпролактинемия, которая возникает у 30-40% пациенток с акромегалией, приводит к дисфункции системы гипоталамус-гипофиз-яичники на нескольких уровнях, включая снижение пульсовой секреции ГнРГ, а также гипо­эстрогению. Однако чаще всего к явлениям гипопитуитаризма и снижению фертильности при акромегалии вследствие нарушений в системе гипоталамус-гипофиз-яичники приводят операции на гипофизе и/или лучевая терапия.

Нарушения менструального цикла у пациенток с акромегалией

Среди гинекологических проблем в репродуктивном возрасте у пациенток с акромегалией чаще всего встречаются нарушения менструального цикла. По данным разных авторов, распространенность данной патологии среди женщин с акромегалией составляет 40-84%.

В исследование, проведенное G. Kaltsas и соавт. [14], вошли 47 пациенток репродуктивного возраста с прогрессирующей акромегалией. Нарушения менструального цикла были выявлены у 80,9% пациенток (61,7% имели аменорею, 14,9% - олигоменорею, 4,3% - полименорею). У пациенток с аменореей наблюдались более высокие уровни ГР, сниженный уровень эстрогенов, больший размер опухоли гипофиза, чем у пациенток с нормальным менструальным циклом. Авторы выявили обратную корреляцию между уровнями ГР и ГСПГ, даже у пациенток с достаточным уровнем эстрогенов и отсутствие взаимных корреляций между ГР, эстрадиолом, тестостероном и Прл. Исходя из этого, авторы предположили, что ГР прямо или опосредованно (через повышение уровня инсулина) приводит к снижению уровня ГСПГ и формированию признаков гирсутизма при нормальном уровне общего тестостерона за счет увеличения биодоступности андрогенов [19]. Данные о низком уровне ГСПГ и о высокой распространенности гирсутизма были описаны и у пациенток с акромегалией (A. Jadresic и соавт., 1982), но это не связывали с эстрогенным статусом женщин. Однако это важно учитывать, поскольку у пациенток с аменореей есть определенный дефицит эстрогенов, что само по себе может быть причиной низкого уровня ГСПГ.

Таким образом, возможно, существуют другие механизмы нарушений менструального цикла у некоторых женщин с акромегалией, особенно имеющих достаточное количество эстрогенов, помимо дефицита гонадотропинов и гиперпролактинемии.

Стоит учитывать, что инсулин и гиперинсулинемия играют более важную роль, чем эстрогены, в модуляции образования ГСПГ и соответственно клиренса андрогенов (J. Nestler, J. Strauss, 1991; M. Pugeat и соавт., 1991).

Доказано, что при акромегалии развивается инсулинорезистентность (T. Jap, L. Ho, 1990; M. Foss и соавт., 1991), которая приводит к повышенной продукции андрогенов в яичниках и может нарушить функцию яичников и менструальный цикл (G. Conway, H. Jacobs, 1993; A. Unal и соавт., 1993). Не стоит забывать и о существовании указанного ранее прямого действия компонентов оси ГР-ИФР-I на синтез стероидов и функцию яичников (E. Katz и соавт., 1993).

Следовательно, данные механизмы могут работать каждый по отдельности или все вместе и, таким образом, отвечать за нарушения менструального цикла и клинические признаки СПКЯ, наблюдаемые у некоторых женщин с акромегалией при наличии опухолей небольших размеров.

Развитие СПКЯ-подобного фенотипа при акромегалии можно объяснить также лактогенным эффектом ГР, поскольку есть сообщения, что пролактин действует на уровне яичников [8].

По данным M. Grynberg и соавт. [12], распространенность дисфункции яичников среди женщин с акромегалией составляет 70% (в исследовании участвовали 47 женщин). Работа этих авторов интересна тем, что, оценивая функцию яичников до лечения гиперпролактинемии и после него (и/или гиперсоматотропизма), они определили точную этиологию нарушений менструальной функции у 63,2% обследованных женщин репродуктивного возраста с акромегалией. Исходя из этого, были выделены четыре группы пациенток с акромегалией, имеющих диcфункцию яичников: 1) у 11 причина гипогонадизма была связана с гиперпролактинемией (поскольку менструальный цикл восстановился после нормализации уровней пролактина, несмотря на повышенные уровни ГР и ИФР-I); 2) у 6 причина гипогонадизма была связана с объемным образованием (менструальный цикл восстановился после изолированного уменьшения размера макроаденомы, несмотря на сохраняющиеся высокие уровни пролактина или ГР и ИФР-I); 3) у 7 гипогонадизм связывали только с избытком ГР и ИФР-I (был нормальный уровень пролактина и не было супраселлярного роста опухоли и/или сдавления ножки гипофиза опухолевой тканью) и 4) у 14 - смешанные или неклассифицируемые причины дисфункции яичников. У 2 пациенток из 3-й группы менструальный цикл возобновился после небольшого снижения уровней ГР и ИФР-I. У 2 пациенток из 7 имелся СПКЯ, причем после нормализации уровней ГР и ИФР-I симптомы СПКЯ постепенно регрессировали, вследствие чего авторы сделали заключение о том, что причина СПКЯ была связана именно с избытком ГР и ИФР-I [12].

Гипертрофические и гиперпластические процессы в матке у пациенток с акромегалией

Поскольку рецепторы ГР и ИФР-I найдены в миометрии и эндометрии, при повышенных уровнях в плазме данных веществ в матке происходят гипертрофические и гиперпластические процессы.

Еще в 1963 г. A. Danila-Muster и соавт. описали увеличение частоты возникновения лейомиом у пациенток с акромегалией по сравнению с этой частотой в общей популяции. O. Cohen и соавт. [10] выявили миому матки у 81% пациенток (возраст 39-80 лет) с соматотропиномой гипофиза, что, по мнению авторов, связано с прямым пролиферативным действием ГР или ИФР-I на миометрий.

Однако большинство осложнений акромегалии связано с длительностью течения заболевания и, соответственно, с продолжительностью действия высоких концентраций ГР и ИФР-I на органы-мишени. Подтверждением тому служат данные исследования, проведенного G. Kaltsas и соавт. [13]. Ученые обследовали 15 пациенток репродуктивного возраста, среди которых миома матки наблюдалась у 33%, что оказалось значительно меньше, чем в предыдущем исследовании.

По результатам исследования, проведенного А.В. Прониным [5], миома матки встречалась у 42% пациенток с акромегалией, гиперпластические процессы в эндометрии - у 11%. Гиперпродукция ГР и ИФР-I приводила к усилению кровоснабжения матки, о чем свидетельствовало снижение пульсационного индекса и индекса резистентности в маточных артериях, что является предпосылкой для патологического увеличения тканевой массы [5].

Нами было проведено комплексное обследование 50 пациенток с акромегалией, включенных в регистр Московской области. Из них у 37 пациенток были выявлены миомы матки, у 2 - гиперплазия эндометрия, у 5 - полипы эндометрия, у 4 - зрелые тератомы яичников и у 1 - кистома яичника в сочетании с миомой матки и гиперплазией эндометрия [4].

Таким образом, помимо миом матки при акромегалии возникают и гиперпластические процессы в эндометрии. Это согласуется с приведенными ранее данными литературы о влиянии ГР, ИФР-I и ИФР-I-Р на эндометрий [17, 23].

Однако гиперпластические процессы в эндометрии может вызвать не только прямое воздействие повышенного уровня компонентов оси ГР-ИФР-I на эндометрий, но и связанная с акромегалией инсулинорезистентность (T. Jap, L. Ho, 1990; M. Foss и соавт., 1991). Ведь, как известно, ожирение, инсулинорезистентность и гиперинсулинемия являются факторами риска развития гиперпластических процессов в эндометрии [9, 21, 22].

Необходимо дальнейшее углубленное изучение характера гинекологической и акушерской патологии у пациенток с акромегалией с учетом возраста дебюта заболевания, длительности заболевания, а также своевременности лечения и его эффективности.

Таким образом, в регуляции работы женской репродуктивной системы немаловажную роль играют ГР, ИФР-I и ИФР-II, а также ИФРСБ. Они участвуют и в созревании овоцитов, и в полноценной овуляции, а также в трансформации эндометрия на протяжении менструального цикла. Соответственно если в данной системе произойдет сбой, то нарушение любого из этих процессов может привести к различным гинекологическим, а затем и акушерским проблемам. Это особенно нужно учитывать при ведении пациенток с акромегалией, для которых характерна длительная патологическая гиперпродукция ГР и ИФР-I, а значит и инсулинорезистентность с гиперинсулинемией, что впоследствии влечет за собой развитие у данных женщин таких заболеваний и состояний, как гиперплазия эндометрия, рак эндометрия, СПКЯ, снижение фертильности и бесплодие. Раннее выявление акромегалии и ее лечение помогут избежать или, по крайней мере, снизить риск развития тяжелых осложнений этого инвалидизирующего заболевания и, следовательно, повысить качество жизни пациенток.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо с ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail