Андрогены играют важную роль в жизнедеятельности организма, определяя не только мужскую половую дифференциацию, но и оказывая существенное влияние на различные звенья репродуктивной и других систем у женщин. Синдром гиперандрогении (ГА) - патологический симптомокомплекс, обусловленный избыточным действием андрогенов на органы и ткани-мишени у женщин [1, 3, 6]. Синдром ГА характеризуется повышенной продукцией андрогенов в яичниках, надпочечниках и периферических тканях (жировая ткань, печень, кожа, мышечная ткань и др.), кроме того, может иметь место нарушение чувствительности и количества рецепторов к андрогенам.
Синтез андрогенов в яичниках происходит в основном в клетках овариальной стромы, хилюсных клетках и клетках внутренней теки, в надпочечниках - главным образом, в клетках сетчатой зоны коры, а во время беременности и в плаценте. Основные пути биосинтеза стероидных гормонов в яичниках и коре надпочечников сходны, что объясняется происхождением яичников и надпочечников из одного зачатка. Синтез андрогенов в яичниках регулируют ЛГ, инсулиноподобный фактор роста и цитохром Р
Нарушение биосинтеза, транспорта и метаболизма андрогенов обусловливает многообразие вариантов клинических проявлений гиперандрогении у женщин, которые варьируют от акне и гирсутизма до явно выраженной вирилизации и нарушения репродуктивной функции.
Различают следующие виды андрогенных половых стероидов: тестостерон, дигидротестостерон (ДГТ), андростендион, андростендиол, дегидроэпиандростерон (ДГЭА) и дегидроэпиандростерон-сульфат (ДГЭА-С).
Исходным веществом для синтеза стероидных гормонов, в том числе и андрогенов, является холестерин, поступающий в организм преимущественно с продуктами животного происхождения или синтезирующийся в печени. Из холестерина образуется прегненолон, который под действием фермента 17α-гидроксилазы преобразуется в 17-гидроксипрегненолон, а затем в ДГЭА. ДГЭА, в свою очередь, может преобразовываться в тестостерон, андростендиол, андростендион и в ДГЭА-С.
Тестостерон характеризуется небольшой биологической активностью и слабым связыванием с андрогенными рецепторами (АРц). Тестостерон в незначительном количестве также может секретироваться надпочечниками. Синтез, секреция и регуляция уровня тестостерона осуществляются под контролем ЛГ и ФСГ.
В клетках внутренней оболочки фолликула тестостерон может превращаться в эстрогены, способствуя развитию молочных желез. Концентрация тестостерона во время беременности увеличивается.
ДГТ - биологически активная форма тестостерона, образующаяся из него под воздействием фермента 5α-редуктазы. ДГТ гораздо сильнее связывается с андрогенными рецепторами тканей, чем его предшественник тестостерон, так что, несмотря на меньшую концентрацию, обладает более выраженным андрогенным эффектом. АРц - лабильный белок, составляющий около 0,001% от общего количества клеточного белкового содержимого. Рецептор активируется при связывании с ним стероидного гормона.
Андростендион образуется в яичниках, а в небольших количествах гормон секретируется корой надпочечников. Андростендион является промежуточным продуктом при образовании как тестостерона, так и эстрона в жировой ткани и в печени. Андростендион имеет относительно слабую андрогенную активность (примерно, менее 20% от активности тестостерона).
Повышенные уровни андростендиона могут свидетельствовать о врожденной вирилизирующей гиперплазии надпочечников, синдроме поликистозных яичников, стромальном гипертекозе яичников, дефиците 3β-гидроксистероиддегидрогеназы и др. Высокие концентрации андростендиона распространены при вирилизирующих опухолях надпочечников или яичников.
Андростендиол - второстепенный андроген, секретируемый яичниками, в небольших количествах секретируется корой надпочечников. Андрогенное действие андростендиола значительно слабее, чем у тестостерона. Андростендиол - основной источник андрогенов, ароматизируемых в эстрогены в периферических тканях (в большей степени ароматизируется в эстрогены, чем тестостерон).
В пучковой и сетчатой зонах надпочечников синтезируются андрогены из предшественника 17α-гидроксипрегненолона. Наиболее распространенными андрогенами надпочечников являются ДГЭА и ДГЭА-С, которые могут превращаться друг в друга. Важно отметить, что андрогенная активность надпочечниковых гормонов ДГЭА и ДГЭА-С в основном обусловлена их возможностью трансформироваться в тестостерон, хотя в самих надпочечниках тестостерон образуется в незначительном количестве.
ДГЭА оказывает действие на АРц, слабый андроген. Метаболизм ДГЭА очень интенсивен. Концентрация ДГЭА в крови примерно в 300 раз ниже таковой ДГЭА-С.
ДГЭА характеризуется циркадным типом секреции с максимальным уровнем в утренние часы. Важно отметить, что изменение концентрации связывающих белков не влияет на содержание ДГЭА. ДГЭА является источником половых стероидов за счет периферической конверсии в период менопаузы.
ДГЭА-С - метаболит ДГЭА, образуется путем добавления к молекуле последней сульфатной группы при участии ферментов-сульфотрансфераз. ДГЭА-С вырабатывается почти полностью в коре надпочечников (95%), а 5% - в яичниках. В процессе метаболизма ДГЭА-С в периферических тканях образуются тестостерон и ДГТ. С возрастом производство ДГЭА-С в организме снижается.
ДГЭА-С обладает относительно слабой андрогенной активностью (слабее ДГЭА), но его активность усиливается благодаря относительно высоким концентрациям в сыворотке, намного превосходящим уровни тестостерона, а также вследствие слабой аффинности к стероидсвязывающему β-глобулину.
Следует иметь виду, что у пациенток с врожденной гиперплазией надпочечников глюкокортикоидные препараты угнетают секрецию ДГЭА-С, но уровень ДГЭА-С не подавляется у больных с опухолями надпочечников и нейэндокринными АКТГ-продуцирующими опухолями. Низкие уровни ДГЭА-С могут иметь место при гипофункции надпочечников и щитовидной железы.
Андрогены в крови циркулируют в свободном и связанном с белками состоянии. Биологическая активность андрогенов сохраняется при свободном и связанном с альбумином состоянии. Ведущую роль в связывании андрогенов играет глобулин, связывающий половые гормоны (ГСПГ), синтезирующийся в печени. Приблизительно 78-80% андрогенов связывается с ГСПГ, 19-20% - с альбуминами и лишь небольшая часть тестостерона (1-3%) свободно циркулирует в крови и проявляет биологическую активность.
Повышению уровня ГСПГ в крови способствуют эстрогены, тиреоидные гормоны, беременность, а понижению содержания ГСПГ - глюкокортикоиды, андрогены, гормон роста, синтетические прогестины, инсулин.
Концентрация ГСПГ в плазме повышается под действием эстрогенов в 5-10 раз и в 2 раза снижается под влиянием тестостерона. У женщин концентрация ГСПГ в 2 раза выше, чем у мужчин, поскольку его синтез стимулируют эстрогены. Повышение концентрации гормонов щитовидной железы в сыворотке крови приводит к увеличению уровня ГСПГ в 8 раз, а недостаток этих гормонов - к его уменьшению.
ДГЭА, ДГЭА-С и андростендион в большей степени связаны с альбумином, а тестостерон и ДГТ, главным образом, связываются с ГСПГ.
Клинические проявления
Синдром ГА характеризуется комплексом симптомов, которые могут встречаться в различных сочетаниях: огрубение голоса (барифония), атрофия молочных желез, невынашивание беременности, дисменорея, ановуляция, аменорея, бесплодие, маскулинизация, гипертрофия клитора, выраженный гирсутизм, андрогенная алопеция, себорея, гипертекоз и др.
ГА приводит к серьезным нарушениям женской репродуктивной системы. В частности, при ГА часто отмечаются невынашивание беременности, ановуляция и эндокринное бесплодие, нарушения менструального цикла и др. Нарушение менструальной функции проявляется в виде дисменореи, олиго-, аменореи, опсоменореи, не исключается и развитие менометроррагии и др.
Мишенями андрогенов в коже являются волосяные фолликулы и сальные железы.
Андрогены, стимулируя волосяной фолликул, приводят к увеличению роста волос и превращению пушковых волос в терминальные. Терминальные волосы - жесткие, длинные обычно пигментированные, локализуются вокруг сосков, на верхней губе, внутренней поверхности бедер, нижней части живота. Для определения избыточного роста волос используются термины «гирсутизм» и «гипертрихоз». Гирсутизм - это избыточный рост стержневых, темных волос у женщин по мужскому типу в андрогензависимых зонах. Гипертрихоз выражается в избыточном росте и появлении грубых пигментированных волос на участках кожи, где в норме расположены пушковые.
Оценка степени выраженности гирсутизма и лечебный мониторинг осуществляются с использованием шкалы Ferrimana-Gallwey (1961) и ее модификации, о наличии гирсутизма свидетельствует сумма 8 баллов и больше.
Сальные железы наиболее чувствительны к повышенной активности андрогенов. ГА способствует избыточной секреции кожного сала (себум) и закупорке волосяного фолликула, степень выраженности которых зависит от генетически детерминированного различия в чувствительности волосяного фолликула к андрогенам.
Андрогены, стимулируя рецепторы, расположенные на поверхности сальной железы, приводят к повышенной секреции кожного сала и изменению его состава. Кожа приобретает неприятный «жирный» блеск. Себорея на волосистой части головы создает условия для активации условно-патогенных грибов Pityrosporum ovale или Malassezia furfur. Результатом этого процесса является изменение цикла развития эпидермальных клеток и накопление большого количества жирных белесовато-желтых чешуек, которые являются ни чем иным, как перхотью.
ГА ускоряет образование новых клеток в сальной железе (кератонизация). Увеличивается количество слущенных клеток внутри фолликула. Кожное сало, массы кератина и слущенных клеток могут закупоривать устье фолликула. Вышеописанное способствует формированию пробки-комедона (угри). В дальнейшем образование кожного сала нарастает, при этом пробка-комедон не дает ему выхода на поверхность, фолликул разбухает от сала и в нем накапливаются бактерии, которые вызывают воспаление фолликула, таким путем появляются воспалительные элементы угревой сыпи.
При ГА нередко отмечается манифестация алопеции. Андрогенное облысение составляет 95% всех типов облысения у женщин. Выпадение или прорежение волос, как правило, отмечается на макушке и в теменной области, редко принимает диффузный характер. Механизм развития андрогензависимой алопеции связывают с повышенной продукцией в фолликуле активной формы андрогенов - ДГТ, который вызывает в клетке фолликула повышенный синтез белков с последующей атрофией последнего. Наблюдается спазм сосудов, ухудшение питания фолликула. В связи с укорочением анагеновой фазы длина волоса становится короче, теряется пигмент. В результате стержневой волос переходит в пушковый, фолликул уменьшается в размерах и полностью атрофируется. Причем выпадение волос нередко сочетается с повышением продукции кожного сала.
Следует иметь виду, что в отсутствие ГА развитие алопеции у женщин может быть обусловлено генетической предрасположенностью, дефицитом массы тела, анемией, нарушением функции щитовидной железы, алиментарным фактором, а также применением некоторых лекарственных препаратов.
Косметические дефекты, в основе которых лежит андрогензависимая дермопатия, - причина глубоких психоэмоциональных нарушений у женщин. Изменения психики, особенно у молодых девушек, характеризуются симптомами депрессии. Пациентки подавлены и практически всегда видят причину своих неудач в дефектах внешности, с трудом находят контакт и предпочитают избегать социальных связей, нередко испытывают проблемы с налаживанием семейной жизни, карьерным ростом на работе.
На синтез андрогенов в тека-клетках влияют инсулиноподобный фактор роста, эпидермальный фактор роста и др. Факторы роста под действием инсулина и соматотропного гормона гипофиза стимулируют продукцию андрогенов, что предопределяет развитие инсулинорезистентности/гиперинсулинемии, ожирения. В связи с чем необходимо выявление и коррекция факторов риска метаболических нарушений у женщин с ГА: артериальная гипертензия и сердечно-сосудистые заболевания, инсулинорезистентность, гиперинсулинемия, нарушение толерантности к глюкозе и сахарный диабет 2-го типа, дислипидемия и прогрессирующий атеросклероз.
Различают яичниковую и надпочечниковую формы андрогении. К яичниковой относятся синдром поликистозных яичников (СПКЯ) и андрогенпродуцирующие опухоли яичника. К надпочечниковой форме - врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН) и вирилизирующие опухоли надпочечников. Кроме того, различают идиопатический гирсутизм и ГА на фоне гиперкортицизма (синдром Кушинга), акромегалии, гиперпролактинемии и инсулинорезистентности (HAIR-AN-синдром).
ГА бывает опухолевого и неопухолевого (или функционального) генезов. Последний вариант может быть яичникового, надпочечникового или смешанного происхождений, а также может быть обусловлен повышением периферической чувствительности тканей к андрогенам.
Существуют следующие формы ГА: истинная, рецепторная, транспортная, ятрогенная. Истинная ГА характеризуется повышением содержания андрогенов, подтвержденным лабораторными исследованиями. При рецепторной ГА ее клинические проявления обусловлены количеством и чувствительностью рецепторов тканей-мишеней к андрогенам. Транспортная ГА развивается вследствие нарушения связывания тестостерона белками крови и повышением вследствие этого концентрации свободного гормона. Ятрогенная ГА обусловлена приемом лекарственных препаратов, обладающих андрогенными свойствами.
В основе механизма ГА при СПКЯ лежит гиперсекреция ЛГ, приводящая к нарушению фолликулогенеза в яичниках с формированием кистозной атрезии фолликулов, гиперплазией тека-клеток, стромы. Примерно у 70% пациенток с СПКЯ определяются повышенные концентрации ЛГ, у остальных - нормальные уровни ЛГ и гиперреактивность тека-клеток яичников. Инсулинорезистентность и гиперинсулинемия при СПКЯ стимулируют увеличение ЛГ-зависимого синтеза андрогенов в клетках теки и строме, а также тормозят продукцию печенью ГСПГ, повышая количество биодоступных фракций андрогенов в крови.
Причиной развития идиопатического гирсутизма может быть увеличение активности 5α-редуктазы в периферических тканях или повышение количества и чувствительности рецепторов к андрогенам.
Нередко причиной ГА у женщин является ВДКН - аутосомно-рецессивное заболевание, возникающее за счет дефицита фермента 21-гидроксилазы, вследствие чего происходит нарушение продукции кортизола и, по принципу обратной связи, возникает гиперсекреция АКТГ, стимулирующего синтез предшественников кортизола и андрогенов. Неклассическая форма ВДКН (легкой степени тяжести, характеризуется частичным нарушением активности 21-гидроксилазы), зачастую сочетается с инсулинорезистентностью и СПКЯ.
Андрогенпродуцирующие опухолевые процессы яичников и/или надпочечников (опухоли клеток Лейдига, гонадобластома, опухоли клеток Сертоли-Лейдига, опухоли тека- и гранулезных клеток и др.) относятся к редким случаям ГА и, как правило, проявляются в раннем подростковом или репродуктивном возрасте и редко в постменопаузе.
Диагностика
Особенности диагностики ГА заключаются в определении степени, источника и патогенеза гиперпродукции андрогенов, а также в оценке степени влияния на репродуктивную функцию, наличия метаболических и сердечно-сосудистых рисков.
Для определения направления диагностического поиска необходимо детальное изучение анамнеза: особенностей менструального цикла; возраста менархе; возраста проявления акне, гирсутизма, себореи, алопеции; реализации репродуктивной функции; выявления наследственной отягощенности и др.
При осмотре оценивают особенности строения наружных половых органов; наличие Acanthosis nigricans (ворсинчатые, бородавчатые, ороговевшие разрастания аспидно-черного цвета); выраженность и распределение гирсутизма по шкале Ferrimana-Gallwey; степень выраженности алопеции, акне; показатели роста, массы тела, индекса массы тела, окружности талии и бедер; наличие галактореи и др.
Для выявления размеров и структуры яичников необходимо проведение ультразвукового исследования (УЗИ), при необходимости - компьютерной томографии или магнитно-резонансной томографии. УЗИ также проводится с целью определения овуляторного менструального цикла (ультразвуковая фолликулометрия).
Гормональные исследования крови целесообразно провести на 3-й день менструального цикла. Кровь необходимо сдавать натощак, за 2-3 дня до взятия крови необходимо исключить половые контакты, интенсивные физические нагрузки, тепловые воздействия (сауна, баня), а за 1 час - курение. Гормональный профиль рекомендуется определять в утреннее время для исключения ошибок, связанных с небольшими суточными колебаниями концентраций гормонов.
Оценка гормонального профиля может включать определение следующих показателей: ФСГ, ЛГ, пролактина, эстрадиола, прогестерона (анализ проводится на 22-23-й день менструального цикла); 17-гидрооксипрогестерона (17-ОНП), андростендиона, андростендиола глюкуронида, ДГЭА-С, тестостерона общего и свободного, ДГТ, ГСПГ.
При синдроме ГА и нормальном показателе уровня общего тестостерона следует рассмотреть целесообразность определения и показателя свободного тестостерона. Ожирение может сопровождаться высоким уровнем свободного тестостерона за счет уменьшения показателя ГСПГ, нередко на фоне гиперинсулинемии и инсулинорезистентности.
В качестве маркера продукции андрогенов надпочечниками в настоящее время целесообразнее определять ДГЭА-С в крови, а не 17-кетостероиды в моче. Повышение показателя ДГЭА-С может свидетельствовать о надпочечниковом генезе синдрома ГА, а при значительном увеличении уровня ДГЭА-С следует исключить опухоль надпочечника.
Для определения источников повышенной продукции андрогенов могут проводиться различные нагрузочные тесты. Соотношение ЛГ/ФСГ более 2,5 характерно для СПКЯ. Но СПКЯ может иметь место и при соотношении ЛГ/ФСГ менее 2,5. Для диагностики адреналовой ГА вследствие дефицита 21-гидроксилазы (поздняя форма ВДКН) используется исследование 17-ОНП. Диагноз неклассической или поздней формы ВДКН подтверждается при уровне 17-ОНП выше 8 нг/мл. Если показатель 17-ОНП оказывается в диапазоне от 2 до 8 нг/мл, для исключения ВДКН необходимо провести нагрузочный тест с АКТГ.
Лечение
Терапия при синдроме ГА направлена на уменьшение кожных проявлений (гирсутизм, акне, себорея, алопеция), нарушения менструальной и репродуктивной функций, коррекцию метаболических нарушений. Тактика терапии должна определяться, исходя из установления источника повышенной секреции андрогенов.
На фоне проводимой медикаментозной терапии уровень андрогенов необходимо определять каждые 3-4 мес в течение года.
Варианты проведения немедикаментозной терапии включают нормализацию массы тела, оперативное лечение (удаление опухолей).
Ниже представлены основные направления медикаментозной терапии.
1. Подавление синтеза андрогенов в яичниках проводится с помощью:
- комбинированных оральных контрацептивов (КОК) - механизм действия основан на антигонадотропном эффекте, в результате которого снижается ЛГ-зависимый синтез андрогенов в яичниках; эстрогенный компонент способствует повышению ГСПГ [2, 5];
- агонистов ГнРГ - обладают сильным антигонадотропным действием, блокируют ЛГ-зависимый синтез андрогенов в яичниках; их использование целесообразно у пациенток с сопутствующими гинекологическими заболеваниями (миома матки, аденомиоз, эндометриоз, гиперплазия эндометрия).
2. Подавление синтеза андрогенов в надпочечниках проводится с применением глюкокортикоидов. В результате у пациенток с ВДКН уменьшается концентрация сывороточных андрогенов за счет АКТГ-индуцированного синтеза их в надпочечниках.
3. Коррекция метаболических нарушений: гиполипидемическая и гипотензивная терапия при необходимости; применение метформина, тиазолидиндионов (при наличии нарушенной толерантности к глюкозе).
4. Блокада периферического действия андрогенов в тканях-мишенях на уровне волосяного фолликула - один из наиболее эффективных методов лечения андрогензависимых дермопатий. На фоне терапии необходима надежная контрацепция.
Используют следующие блокаторы действия андрогенов.
1. Ципротерона ацетат - производное 17-ОНП, - блокирующий рецепторы к андрогенам. Являясь прогестогеном, обладает антигонадотропным действием и снижает ЛГ-индуцированный синтез андрогенов в яичниках. Средняя доза 50 мг с 5-го по 15-й день менструального цикла.
2. Спиронолактон - антагонист альдостерона - обладает антиандрогенным действием, блокирует периферические рецепторы к тестостерону и ДГТ, снижает активность цитохрома Р
3. Флутамид - нестероидный блокатор рецепторов андрогенов, метаболизируется в активный гидроксифлутамид, который связывает цитозольные и ядерные рецепторы андрогенов. Средняя доза - 250 мг в сутки.
4. Ингибиторы фермента 5α-редуктазы - финастерид - подавляет периферическое действие андрогенов путем блокады метаболизма тестостерона в ДГТ. Средняя доза 5 мг в сутки. Финастерид рекомендуется женщинам с идиопатическими формами гирсутизма, угревой сыпью.
В настоящее время эффективной и распространенной терапией андрогензависимых состояний является применение оральных контрацептивов, обладающих антиандрогенным эффектом. Среди них наиболее активно применяемым является препарат Белара (фирма «Гедеон Рихтер»), содержащий 2 мг хлормадинона ацетата (ХМА) и 30 мкг этинилэстрадиола.
В основе антиандрогенного эффекта ХМА лежит конкурентное его связывание с рецепторами андрогенов в клетках-мишенях, включая волосяные фолликулы и кожные сальные железы [4].
ХМА снижает чувствительность клеток волосяных фолликулов и кожных сальных желез к андрогенам вследствие подавления в них активности 5α-редуктазы [10].
ХМА подавляет синтез андростендиона и ДГЭА-С, т.е. снижение уровня андрогенов при приеме ХМА-содержащих оральных контрацептивов достигается в основном за счет подавления их выработки яичниками и надпочечниками.
Эстрогенная составляющая орального контрацептива способствует повышению синтеза ГСПС, приводя к достоверному снижению в крови уровня активного тестостерона.
Более чем у половины пациенток с кожными проявлениями вирильного синдрома в виде гирсутизма, жирной себореи и угревой сыпи на лице, спине и в зоне декольте уже через 6 мес регулярного приема ХМА-содержащего орального контрацептива происходит полное восстановление состояния кожных покровов и уменьшение роста волос на открытых участках кожи, что в свою очередь способствует значительному повышению самооценки и качества жизни этих женщин [6, 7].
Улучшение состояния кожных покровов на фоне приема ХМА-содержащего орального контрацептива достигается за счет восстановления их pH, усиления барьерной функции эпидермиса, проявляющейся в снижении трансэпидермальной потери воды, а также за счет увеличения гидратации рогового слоя кожи и уменьшения содержания липидов на его поверхности [8].
Кроме того, применение ХМА-содержащего орального контрацептива эффективно у женщин с облысением и идиопатическим гирсутизмом, не сопровождающимися ГА, а также при наличии дерматопатии на фоне склерополикистозных яичников.
Ввиду отсутствия у ХМА минералокортикоидной и глюкокортикоидной активности его переносимость большинством женщин оценивается как «хорошая» и «очень хорошая» [9].
Стабильность массы тела при использовании ХМА-содержащих оральных контрацептивов достигается в результате их нейтрального воздействия на углеводный и липидный обмен, что подтверждено отсутствием изменений толерантности к глюкозе, уровня тощаковой инсулинемии, периферической инсулинорезистентности и патологической дислипидемии у пациенток через 1 год после начала регулярного приема препарата.
Благодаря описанным выше особенностям влияния ХМА на углеводно-жировой обмен, его применение в составе КОК оправданно у женщин с синдромом склерополикистозных яичников, имеющих предрасположенность к развитию инсулинорезистентности и усугублению на этом фоне изменений в яичниках.
Неоспоримым преимуществом ХМА-содержащих КОК является их нейтральное воздействие на свертывающую систему крови при одновременном наличии у них антиатерогенного эффекта, что позволяет считать их препаратами выбора у пациенток с метаболическим синдромом, СПКЯ и системными заболеваниями, сопровождающимися гиперкоагуляцией.
В заключение следует отметить, что несмотря на значительный арсенал различных средств, применяемых для лечения синдрома ГА, подход к терапии данной патологии должен быть комплексным и последовательным, учитывающим ключевое звено патогенеза.
Пациентки с синдромом ГА должны ясно представлять, что лечение эффективно только на фоне приема препарата, поскольку после его отмены у большинства женщин возникает рецидив клинической симптоматики.