Концепция пато- и морфогенеза миом матки обсуждается в литературе не одно десятилетие. Однако многие вопросы, посвященные данной проблеме, остаются дискуссионными и мало изученными. В частности, недостаточно исследованы основные клинико-морфологические варианты развития миомы матки: простой и пролиферирующий. Сохраняют свою актуальность вопросы онкологической настороженности у женщин с быстро растущей опухолью, сочетающейся с гиперплазией эндометрия, аденомиозом, генитальным наружным эндометриозом, а также с вовлечением в патологический процесс шейки матки [2, 3, 5, 15, 16].

Ранее проведенными исследованиями [7, 9, 11, 12, 13, 16] было доказано, что простые миомы характеризуются медленным ростом, нерезко выраженными клиническими симптомами (часто их выделяют, как бессимптомные), при морфологическом исследовании миоматозные узлы представлены белесоватой волокнистой тканью с четкими границами, плотной консистенции. Локализованы простые миомы близко к серозной оболочке матки. Миоциты в этих зонах миометрия обладают повышенной синтетической активностью - повышенной продукцией экстрацеллюлярного матрикса. От прилежащих участков миометрия они отделены как бы псевдокапсулой (уплотненный слой миоцитов, фибробластов, тесно переплетенных коллагеновыми волокнами).

Морфологически простые миомы характеризовались хорошо очерченными пучками из гладкомышечных клеток. Паренхиматозный компонент (гладкомышечные клетки) опухоли сочетался с преобладающим стромальным (соединительнотканным) компонентом. В процессе роста, «созревания» и «старения» узла миомы данного гистотипа происходило увеличение доли стромального компонента, а миоциты становились компактными, уплощенными, их ядра подвергались сморщиванию.

Таким образом, для простой миомы матки характерны постоянное созревание, дифференцировка миоцитов с последующим их «старением»; преобладание синтетической функции над пролиферативной активностью. Строма простых миом представлена развитой соединительной тканью с большим количеством коллагеновых волокон, часто была гиалинизирована (69,4%). В 31,7% наблюдений простые миомы матки подвергались вторичным изменениям в виде диффузного отека, очаговой дистрофии, некроза, участков обызвествления. Сосудистая сеть простых миом выражена слабо. Сосуды синусоидного типа - единичные и явных признаков пролиферации миоцитов вокруг сосудов почти не наблюдалось. Характерными были склероз и гиалиноз стенок сосудов.

Особенностями пролиферирующей миомы матки являются множественные быстрорастущие миоматозные узлы чаще в молодом возрасте (до 35 лет). Межмышечное расположение ближе к полости матки вплоть до центрипетального роста и подслизистой локализации. Узлы развиваются также в зонах миометрия, для которых характерны миоциты с выраженной сократительной активностью, способные к быстрой гиперплазии, гипертрофии, пролиферации с относительно невысокой синтетической активностью. Макроскопически узлы этого гистотипа имеют также четкие границы с прилежащим миометрием, их консистенция более мягкая. На разрезе определяется множество сосудов и кровоизлияний.

При микроскопическом исследовании очаги пролиферации опухолевых миоцитов чаще всего локализуются в периваскулярных пространствах вокруг сосудов, которые имеют строение синусоидальных, а также в периферических отделах опухолевых узлов (в зонах их роста, когда миома растет из узла). В отдельных случаях вся миома состоит из пролиферирующих миоцитов с синусоидальными сосудами. Мышечные стенки крупные с «сочными» крупными, гиперхромными ядрами округлой формы. Клеточные элементы располагаются более упорядоченно в виде тяжей и пучков. Строма в зонах пролиферации представлена незначительно выраженной рыхлой соединительной тканью.

Гистологические варианты пролиферирующих миом, в отличие от простых, более разнообразны. Наряду с участками клеточной миомы в опухолевом узле отмечаются очаги с группами эпителиоподобных миоцитов или причудливой формы. По-видимому, можно предполагать наличие переходных миом от пролиферирующих к эпителиоидным.

Миометрий вне узлов имеет признаки гипертрофии, наблюдаются увеличение размеров миоцитов, их ядер, увеличение в них хроматина. В строме отмечаются повышенное количество капилляров на единицу площади и их полнокровие. Характерно наличие множества участков в виде микроскопических активных «зон роста».

Изменения эндометрия у женщин репродуктивного возраста при пролиферирующих миомах более выражены. В 15% случаев отмечается гиперплазия эндометрия, в 7,6% - атипическая железистая гиперплазия. В позднем репродуктивном возрасте у 4% женщин этой группы диагностируется рак эндометрия, имеющий строение аденокарциномы высокой степени дифференцировки.

У больных миомой матки пролиферирующего типа во все возрастные периоды повышена частота пролиферативных процессов в шейке матки: резервно-клеточная гиперплазия, метаплазия, лейкоплакия, CIN I-II.

Изменение маточных труб наиболее часто характеризуется гиперпластическим типом строения слизистой оболочки во все возрастные периоды. У больных с пролиферирующим вариантом миомы матки во все возрастные периоды по сравнению с больными с простой миомой отмечается повышение частоты истинных доброкачественных опухолей яичников. А в постменопаузе в 2,5 раза чаще обнаружен рак яичников.

Таким образом, в пролиферирующих миоматозных узлах имеются признаки пролиферации опухолевых миоцитов, высокая клеточность, крупные размеры ядер. В миометрии, окружающем простые миоматозные узлы, нет каких-либо специфических изменений.

Простая миома является неактивной, медленно растущей опухолью с преобладанием соединительнотканных компонентов, фенотипической трансформацией миоцитов и снижением кровоснабжения в миоматозных узлах.

Пролиферирующие миомы следует отнести к активной множественной быстрорастущей опухоли матки с повышенной пролиферативной активностью и часто сопровождающейся пролиферативными (гиперпластическими) процессами в эндометрии, опухолевидными и доброкачественными опухолями яичников. Между этими крайними клинико-морфологическими вариантами развития существуют промежуточные варианты.

В многочисленных работах И.С. Сидоровой, Е.А. Коган [7, 11, 12, 15, 16], по данным морфологического и иммуногистохимического исследований, выделена группа основных патологических процессов, наблюдаемых при росте миомы матки: пролиферация, гипертрофия и апоптоз миоцитов, а также стромообразование и вторичные изменения. Из этих работ следует, что рост миомы матки связан не только с пролиферацией, но и с гипертрофией миоцитов, возникающих под действием факторов роста (ИПФР-1, ЭФР, ТцФР), онкопротеинов C-myc, Bcl-2. Простая миома матки отличается преобладанием апоптоза над пролиферацией в миоцитах. Увеличение размеров такой опухоли, вероятно, является результатом не только пролиферации опухолевых клеток, но и их гипертрофии под влиянием ЭФР, ИПФР-1, а также пролиферации элементов стромы и ее вторичных изменений. Пролиферирующая (клеточная) миома матки характеризуется незначительным преобладанием процессов пролиферации опухолевых клеток над апоптозом. Увеличение размеров клеточной миомы матки связано с пролиферацией и гипертрофией миоцитов, а также с их накоплением за счет удлинения сроков их жизни на фоне сниженного апоптоза. В работах также показано, что при митотически активных и клеточных миомах матки обильные кровотечения встречаются чаще, чем при простых, что обусловлено более высоким накоплением в них гепаринсвязывающих факторов роста, вызывающих неоангиогенез и, вероятно, местную гипокоагуляцию. При сочетании миомы матки и гиперплазии эндометрия происходит усиление процессов пролиферации опухолевых клеток различных гистологических типов миом матки [8].

В последние годы считается, что миому матки, патологию эндометрия и шейки матки в различных сочетаниях следует рассматривать как пролиферативный (гиперпластический) синдром, при котором одновременное развитие гиперпластических процессов в разных структурах матки оказывает друг на друга стимулирующее влияние. Поэтому предложена тактика, направленная на раннее выявление миомы матки и нормализацию нейрогуморальных нарушений, лечение бесплодия, сохранение беременности. Выжидательное наблюдение за пациентками с миомой матки, особенно одновременно с патологией эндометрия, может привести к трансформации миоцитов и клеток эндометрия [15].

Хотя саркома матки наблюдается редко (0,5-0,8%), у каждой 4-5-й пациентки при гистологическом исследовании удаленного препарата матки возникают сомнительные гистологические заключения, поскольку иногда отсутствуют объективные различия между пролиферирующей (митотически активной) миомой и начальной стадией саркоматозного перерождения. Мнение, что аденокарцинома при наличии быстрорастущей миомы матки встречается чаще, чем без нее, является общепризнанным (Я.В. Бохман) [3].

Лейомиосаркома - злокачественная опухоль из клеток с гладкомышечной дифференцировкой. Лейомиосаркома является наиболее частой формой саркомы матки и составляет немногим более 1% всех злокачественных новообразований этого органа. Заболеваемость достигает 0,3-0,4 на 100 000 женщин в год, причем болезнь поражает почти исключительно взрослых женщин. Средний возраст пациенток составляет 50-55 лет, и только 15% больных моложе 40 лет. Лейомиосаркомы тела матки и лейомиомы имеют сходную симптоматику. Лейомиосаркомы могут распространяться локально, регионально или путем гематогенной диссеминации. Местное и региональное распространение может привести к образованию опухолевых масс в области таза и явиться причиной симптомов нарушения функции желудочно-кишечного и мочевого трактов. Гематогенно опухоль наиболее часто диссеминирует в легкие. Эта опухоль только изредка диагностируется при исследовании соскобов эндометрия. Лейомиосаркомы обычно являются одиночными интрамуральными образованиями, не связанными с лейомиомами, диаметром в среднем 8,0 см, мягкими, с плохо определяемыми границами. Поверхность разреза обычно серо-желтая или розовая с зонами кровоизлияний и некрозов. Обычная лейомиосаркома является клеточной опухолью, состоящей из пучков веретеновидных клеток с обильной эозинофильной цитоплазмой. Ядра веретеновидные с закругленными концами, гиперхромные с грубым хроматином и выраженными ядрышками.

Критерием для постановки диагноза лейомиосаркомы является наличие коагуляционного некроза опухолевых клеток. В его отсутствие диагноз может быть поставлен при наличии диффузной умеренной или выраженной клеточной атипии и количества митозов ≥10 на 10 полей зрения большого увеличения микроскопа. При количестве митозов менее 10 возможность появления рецидива небольшая (менее 2-3%) и развитие его медленное. Эта группа обозначается как «атипическая лейомиома с низким риском развития рецидива». Примерно в 25% опухолей выявляется инвазия сосудов. В редких случаях в типичных лейомиосаркомах присутствуют гигантские клетки, напоминающие остеокласты, и выраженным компонентом могут быть ксантомные клетки. Диагноз лейомиосаркомы должен устанавливаться с большой осторожностью у женщин моложе 30 лет и только после исключения возможного приема льюпролида, который иногда бывает причиной развития некроза, идентичного коагуляционному некрозу в опухоли.

Эпителиоидный вариант лейомиосаркомы сочетает «эпителиоидный» фенотип с обычными чертами злокачественности, т.е. большой клеточностью, цитологической атипией, некрозом опухолевых клеток и высокой митотической активностью.

Миксоидный вариант лейомиосаркомы представляет собой крупную студенистую опухоль, которая часто выглядит ограниченной при макроскопическом исследовании. Гладкомышечные клетки широко разделены миксоидным материалом. Характерная малая клеточность является причиной наличия только небольшого количества митозов, приходящихся на 10 полей зрения большого увеличения микроскопа в большинстве миксоидных лейомиосарком. Почти все случаи миксоидных лейомиосарком характеризуются клеточным полиморфизмом и увеличением ядер. Часто имеет место инвазия этих опухолей в миометрии и в редких случаях - в кровеносные сосуды. Лейомиосаркома является высокозлокачественной опухолью. Общая 5-летняя выживаемость составляет 15-25%, 5-летняя выживаемость больных с I и II стадиями - 40-70%. Большинство рецидивов обнаруживается в течение 2 лет. Прогноз зависит от степени распространения лейомиосаркомы. В настоящее время не существует всеми признанной системы оценки степени злокачественности лейомиосарком [10].

Внимание исследователей направлено на выявление полигеномных нарушений, накопления мутаций и потери гетерозиготности и микросателлитной нестабильности хромосомных районов 10q22, 10q26, 10p13, 9p21, 3p14 в дифференциальной диагностике лейомиосарком и пролиферирующих лейомиом матки. В ходе исследования [19] обнаружена высокая (в среднем 40%) частота потери гетерозиготности и/или микросателлитной нестабильности в группе больных с гистологическим диагнозом лейомиосаркома матки. В группе больных с пролиферирующей миомой матки генетические изменения не выявлены. В результате сравнительного анализа групп больных с лейомиосаркомой и пролиферирующей миомой матки показано, что анализ потери гетерозиготности и микросателлитной нестабильности позволяет дифференцировать эти заболевания со специфичностью и чувствительностью в 92 и 95% случаев соответственно. Выявлена статистически достоверная корреляция между потерей гетерозиготности и/или микросателлитной нестабильностью локуса D10S218 и возрастом пациенток. Выявлено, что у женщин моложе 40 лет частота потери гетерозиготности и/или микросателлитной нестабильности по этому локусу достоверно выше, чем у женщин старше 40 лет. Вероятнее всего, это свидетельствует о том, что онкологические процессы у больных молодого возраста идут значительно агрессивнее, чем у больных старшего возраста. Авторы предлагают начать разработку молекулярно-генетической тест-системы, основанную на молекулярно-генетических нарушениях, для дифференциальной диагностики лейомиосаркомы и пролиферирующей миомы матки [19].

Фактором риска быстрого и множественного роста миомы матки является также наличие в генотипе женщины делеционного варианта гена GSTM1 (ген глутатион-S-трансферазы M1). Связи между особенностями полиморфизма гена семейства глутатион-S-трансфераз и развитием миомы матки стабильно малых размеров не выявлено. Кроме того, фактором риска развития быстрорастущей миомы матки является наличие в генотипе женщины низкофункционального аллеля MTRR 66G. Автор предлагает использовать выявленные ассоциации в качестве генетических маркеров предрасположенности к неблагоприятному клиническому течению миомы матки [6].

Пролиферирующая миома матки наиболее часто встречается у пациенток с поздним (старше 15 лет) менархе, длительными и обильными менструациями и их сочетанием. Она значимо чаще возникает у женщин с редкими нарушениями репродуктивной функции и невынашиванием беременности, при длительном применении внутриматочной контрацепции. Пролиферирующие миомы матки в 48,7% случаев имеют множественный характер роста с интерстициосубсерозной (60%) и субмукозной (14,7%) локализацией миоматозных узлов. Основными гистохимическими особенностями пролиферирующей миомы явились увеличение метаболической активности с преобладанием аэробного гликолиза по данным определения сукцинатдегидрогеназы и уменьшением анаэробного пути. Увеличение количества сосудов в них влечет за собой усиление окислительно-восстановительных процессов и пролиферативной активности. Автором разработана шкала оценки риска развития пролиферирующей миомы матки со 100% специфичностью. Количество баллов от 6 до 9 по данной шкале факторов риска свидетельствует о вероятном развитии пролиферирующей миомы матки в 50% случаев и предполагает назначение противорецидивной гормональной терапии после применения органосохраняющих методов лечения [13].

При допплерометрии выявлено наличие двух типов кровотока у больных с быстрым ростом миоматозного узла: нодулярного и перинодулярного, что при морфологическом исследовании соответствует типичной и клеточной миоме. Индекс резистентности ≥0,4 следует расценивать как соответствующий пролиферативному типу кровотока. Для миом с медленным ростом узлов характерен точечный кровоток при соответствии узлов типичному варианту миомы. У женщин с миомами матки средних и больших размеров, имеющих быстрый рост узла, выявлена локальная гормонемия с преобладанием гиперпрогестеронемии, при миомах матки с медленным ростом узла - нормогормонемия [4].

При изучении молекулярно-генетических маркеров, ассоциированных с миомой матки, выявлено, что среди женщин с наследственной отягощенностью, имеющих аллели –308 А фактора некроза опухоли α (ФНО) и +36 G ФНО 1-го типа, площадь миоматозных узлов на 25-40% меньше, чем у женщин без этих аллелей, а при их сочетании в генотипе различия в площади миоматозных узлов достигают 65-70%. Миоматозные узлы субмукозной локализации часто сочетаются с полипами эндометрия и их размеры ассоциированы с полиморфизмом +250 A/G лимфотоксина альфа. Молекулярно-генетические маркеры рецептора ФНО 1-го типа, полиморфизма рецепторов ФНО 2-го типа взаимосвязаны с большими размерами интрамуральных миоматозных узлов. Автор предлагает при обследовании больных миомой матки использовать в качестве маркеров развития миом больших размеров генотипы 1/1 и 2/1 - 322 VNTR полиморфизма рецепторов ФНО 2-го типа, +36 АА рецептора ФНО 1-го типа и его сочетание с полиморфизмом –308 GG ФНО-α, а также учитывать наличие отягощенной наследственности [1].

Частота гиперактивного аллеля 2G^-1607 гена матриксной металлопротеиназы (ММР-1) и сочетанного генотипа ММР-1 2G^-1607 /PAI-1 5G^-675 значительно повышена в группах больных с быстрым ростом миомы, что свидетельствует о возможности влияния этих генов на процессы пролиферации и диссеминации опухолевых клеток. Частота аллеля 2G^-1607 повышена при многоузловых формах миомы матки и аденомиоза, что указывает на значимость этого аллеля как фактора риска развития осложненных форм патологии эндометрия и миометрия. Обнаружено также снижение экспрессии гена TIMP-1 в миоматозной ткани, что согласуется с усилением коллагеноза в ткани миомы. При изучении содержания IL-10 был обнаружен его повышенный уровень у пациенток с сопутствующим миоме матки аденомиозом, быстрым и медленным ростом опухоли, а также у больных с простой и пролиферирующей формами миомы матки. Автор рекомендует использовать в качестве лабораторного критерия генотипирование полиморфизма ММР-1 1G/2G^-1607 и PAI-1 4G/5G^-675 у женщин с миомой матки для своевременного прогнозирования быстрорастущих и многоузловых форм опухоли [14].

«Нормальный» аллель IG является протективным при доброкачественных пролиферативных процессах в матке (миома, эндометриоз), тогда как гиперактивный аллель 2G, напротив, способствует росту миомы матки и увеличению количества узлов. Кроме того, показана связь между выраженностью/длительностью пролиферативного процесса (многоузловые формы миомы), патологией клеточного иммунитета (Т-киллеры, CD4⁺-лимфоциты), повышением продукции цитокинов (ФНО, ИФН, ИЛ-10), с одной стороны, и преобладанием гиперактивного варианта гена коллагеназы-1 в этих подгруппах больных, с другой стороны [17].

Накоплено множество фактов, указывающих на избыточную активацию процессов перекисного окисления липидов и окислительно-модифицированных белков при ряде патологических состояний, в том числе онкологических. Cуществует мнение, что развитие гиперпластических процессов в миоэндометрии происходит на фоне интенсификации реакций перекисного окисления липидов и окислительно-модифицированных белков. Доказано, что накопление малонового альдегида приводит к изменению рецепторного аппарата и интенсификации патологического процесса в тканях. Обнаружение карбонильной группы белков в структуре белковой молекулы связано с окислительным повреждением отдельных фрагментов ДНК, приводящим к появлению мутантных белков и возникновению на определенном этапе неопластической трансформации. Кроме того, у больных с быстрорастущей миомой матки описаны биохимические изменения, свойственные истинной опухоли, - повышение скорости гликолиза как аэробного, так и анаэробного [15].

Изучение биохимических и морфоструктурных особенностей биологических жидкостей у больных с быстрорастущей миомой матки показало, что, по мере увеличения числа и объема узлов миомы матки, а соответственно и объема матки, нарастают уровни малонового альдегида и карбонильной группы белков в эндометриальном секрете [18].

Таким образом, современные представления об этиологии и патогенезе миомы матки основаны на научных фактах из области цитогенетики, молекулярной генетики, эндокринологии, иммунологии, сферы межклеточного взаимодействия. Дальнейшие исследования иммунной системы позволят выявить патогенетическую и прогностическую значимость состояния гуморального и клеточного иммунитета у пациенток, страдающих миомой матки. Поскольку развитие и прогрессирование миомы матки определяется дисбалансом ангиогенных и ангиостатических факторов, необходимо дальнейшее изучение роли хемокиновых рецепторов в иммунных реакциях, связанных с осложнениями миомы матки. Необходимы дальнейшие исследования по вопросам дифференциальной диагностики пролиферирующей миомы матки и лейомиосаркомы, поиск специфических маркеров диагностики и прогноза лейомиосаркомы.