С наступлением менопаузы и утратой защитного влияния половых гормонов в организме женщины происходит множество изменений, способных оказывать неблагоприятное влияние на состояние сердечно-сосудистой системы.

Влияние дефицита эстрогенов на частоту развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) может быть опосредовано с помощью различных механизмов. Возрастной дефицит эстрогенов способствует перераспределению жировой ткани с формированием абдоминального типа ожирения, развитию инсулинорезистентности, возникновению неблагоприятных метаболических сдвигов [8].

Накопление ряда факторов риска развития ССЗ у женщин после наступления менопаузы служит одним из обоснований понятия «менопаузального метаболического синдрома» (МС) [4, 10].

У женщин сочетание факторов риска приводит к более неблагоприятным последствиям, чем у мужчин. Результаты исследований показывают, что при сочетании трех и более факторов риска развития ССЗ (курение, ожирение, различные варианты дислипидемий и сахарный диабет СД 2-го типа) наблюдалось повышение частоты развития ишемической болезни сердца (ИБС) в 5,9 раза у женщин и в 2,4 раза у мужчин [9].

Анатомические особенности кровеносных сосудов у женщин (меньший диаметр аорты и протяженности сосудистого русла) и большая распространенность сопутствующих метаболических нарушений приводят к быстрому развитию поражения органов-мишеней и сердечно-сосудистым осложнениям [8].

Несмотря на применение превентивных стратегий и снижение частоты развития ССЗ у мужчин, у женщин их частота продолжает расти, что в определенной степени связано с увеличением числа женщин в постменопаузе. В связи с этим вполне целесообразным является раннее и активное выявление факторов риска развития ССЗ у женщин в периоде пременопаузы, что в настоящее время изучено недостаточно.

Вместе с тем установлено, что у значительного числа женщин обнаруживаются атеросклеротические изменения в артериях в отсутствие «классических» факторов риска развития ССЗ, что диктует необходимость выработки новых маркеров доклинических стадий атеросклероза [2].

В последние годы интенсивно разрабатываются методы неинвазивной оценки ранних структурно-функциональных изменений артериальной стенки, к которым относятся ультразвуковое исследование сонных артерий и функциональное исследование эндотелия, которые позволяют оценивать состояние артериальной стенки на разных этапах жизнедеятельности организма. В этой связи выявление дисфункции эндотелия и увеличения толщины интима-медиального комплекса стенки общей сонной артерии (ТИМ ОСА) как наиболее ранних маркеров доклинического атеросклеротического поражения сосудов представляют особую важность.

Несмотря на достигнутые в последние годы успехи в изучении состояния сосудистой стенки при ряде заболеваний, исследования структурно-функционального состояния артерий у женщин в различные периоды жизни малочисленны.

Цель исследования - изучить особенности метаболического профиля и структурно-функциональное состояние артерий у женщин в различные фазы климактерического периода.

В исследование были включены 138 женщин, находящихся в климактерическом периоде.

После получения письменного согласия на участие в исследовании все обследуемые с учетом фазы климактерического периода были разделены на две группы - в 1-ю группу вошли 52 женщины, находящиеся в периоде пременопаузы, 2-ю группу - 86 женщин в периоде ранней (до 5 лет) постменопаузы.

В исследование не включались женщины с клиническими проявлениями атеросклероза, ранее диагностированным СД 1-го и 2-го типов, развитием артериальной гипертензии (АГ) в репродуктивном периоде и симптоматической АГ, врожденными и приобретенными пороками сердца, нарушениями ритма на момент обследования, заболеваниями щитовидной железы, онкологическими и тяжелыми соматическими заболеваниями, преждевременной и ранней менопаузой, перенесшие гистеровариэктомию.

Всем участницам исследования проводились общеклиническое обследование, определение основных биохимических показателей крови: билирубина, аспарагиновой и аланиновой аминотрансфераз, креатинина, мочевой кислоты, исследование липидного обмена (общий холестерин - ХС, ХС липопротеидов низкой плотности - ХС ЛПНП, ХС липопротеидов высокой плотности - ХС ЛПВП, триглицериды - ТГ) и проведение теста на толерантность к глюкозе). Для оценки степени избыточной массы тела или ожирения вычисляли индекс массы тела (ИМТ). Выраженность абдоминального ожирения (АО) определяли косвенно по величине окружности талии (ОТ) и коэффициенту - отношению окружности талии к окружности бедер (ОТ/ОБ). Величину ОТ>80 см и коэффициента ОТ/ОБ>0,85 расценивали как признак АО [3]. Для диагностики МС использовали критерии Международной федерации диабета (2005) [7].

Для оценки функционального состояния эндотелия использовался неинвазивный метод определения вызванной потоком крови эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) плечевой артерии в пробе с реактивной гиперемией (РГ) с применением ультразвука высокого разрешения на аппарате MEDISON EKO 7 [12].

Положительной считали реакцию плечевой артерии, при которой увеличение ее диаметра было близким к 10% и более от исходного уровня. Меньшее его значение или вазоконстрикция считались патологическими. Эндотелийнезависимую вазодилатацию (ЭНВД) плечевой артерии оценивали в пробе с нитроглицерином. Изменение скорости кровотока во время пробы с РГ определяли в процентах от исходной величины.

Для выявления ремоделирования крупных эластических артерий вычисляли ТИМ ОСА, которую определяли на 1 см проксимальнее бифуркации дуплексным методом на аппарате MEDISON EKO 7. Измерения проводились трижды в одном сердечном цикле, рассчитывались среднее арифметическое значение для каждой стороны и среднее арифметическое значение между ТИМ правой и левой ОСА (ТИМ средняя). В качестве нормативных использовались величины ТИМ, рекомендованные экспертами Всероссийского научного общества кардиологов - для женщин от 40 до 60 лет - 0,8 мм, старше 60 лет - 0,9 мм [8].

Риск развития фатальных сердечно-сосудистых осложнений оценивали с помощью системы SCORE [5].

Статистическая обработка данных выполнена с помощью программы Statistica 6.0. В случае нормального распределения изучаемые признаки представлены в виде M±SD и в виде медианы и интерквартильного интервала [Ме (25%; 75%)], если изучаемые признаки не имели нормального распределения. Для качественных показателей вычисляли абсолютные и относительные частоты. При анализе межгрупповых различий количественных показателей использовался непараметрический критерий Манна-Уитни. Для выявления существующих различий по качественным признакам использовали точный критерий Фишера, критерий χ². Для исследования связи признаков рассчитывались коэффициенты корреляции Спирмена (r). Связь между показателями оценивалась как сильная при r≥0,75, средней силы - при r от <0,25 до <0,7, слабая - при r≤0,25. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез в исследовании принимался р<0,05.

Основная клиническая характеристика обследованных женщин представлена в табл. 1.

Возраст наступления менопаузы у женщин 2-й группы составил 50,3 (48,0; 52,0) года, медиана длительности менопаузы - 3,5 (2,0; 5,0) года.

В группе женщин в периоде постменопаузы преобладали пациентки более старшего возраста, достоверно чаще в этой группе у женщин выявлялся абдоминальный тип ожирения, с большим постоянством диагностировался МС, что вполне согласуется с данными литературы [1]. Отмечалась высокая частота впервые выявленной АГ у женщин обеих групп - у 24 (46,1%) женщин в периоде пременопаузы и у 57 (66,2%) пациенток в периоде ранней постменопаузы. При этом отмечалась крайне низкая приверженность к медикаментозной терапии - предшествующую регулярную и достаточную гипотензивную терапию не получала ни одна из женщин, включенных в исследование.

Средние уровни офисного АД у женщин 1-й и 2-й групп составили 119,0±14,6 и 130,0±14,5 мм рт.ст. соответственно (р<0,01).

Результаты исследования метаболического профиля у женщин в зависимости от фазы климактерического периода представлены в табл. 2.

В проведенном исследовании нарушения липидного обмена у обследованных женщин, находящихся в разных фазах климактерического периода, выявлялись достаточно рано - уже в пременопаузе, но наибольшей выраженности как в качественном, так и количественном отношении достигали в периоде ранней постменопаузы. В этой группе женщин отмечались достоверно более высокие уровни общего ХС, ТГ в крови и отношения ТГ/ЛПВП, наблюдалась тенденция к увеличению уровня ХС ЛПНП. Несмотря на отсутствие достоверных изменений в концентрациях ХС ЛПВП, выявлялась отчетливая тенденция снижения этого показателя во 2-й группе женщин. Распределение основных признаков МС представлено на рис. 1.

Повышение уровня ХС в крови более 5,2 ммоль/л наблюдалось у 10 (19,2%) пациенток 1-й группы и 30 (34,8%) - 2-й группы (р<0,05). Увеличение концентрации ХС ЛПНП более 2,6 ммоль/л встречалось у 16 (30,7%) женщин в пременопаузе и в 2 раза чаще - у 52 (60,4%) пациенток, находящихся в периоде ранней постменопаузы (р<0,001). Повышение уровня ТГ≥1,7 ммоль/л было отмечено у 16 (30,7%) женщин 1-й группы (период пременопаузы) и у 52 (60,4%) 2-й группы (ранняя постменопауза) (р<0,01). Снижение уровня антиатерогенного ХС ЛПВП<1,3 ммоль/л наблюдалось у 12 (23%) пациенток в пременопаузе и достоверно чаще - у 34 (39,5%) - в ранней постменопаузе (р<0,05).

Результаты теста на толерантность к глюкозе (см. табл. 2) показали, что у женщин в ранней постменопаузе выявлялись достоверно более высокие уровни глюкозы в крови натощак и после приема пищи - 5,6 (4,9; 5,9) и 6,5 (5,9; 8,2) ммоль/л соответственно по сравнению с аналогичными показателями у женщин в периоде пременопаузы - 4,7 (4,3; 5,2) и 5,9 (5,8; 6,2) ммоль/л соответственно.

В целом нарушения углеводного обмена впервые были обнаружены у 20 (23,3%) женщин 2-й группы, нарушений углеводного обмена у пациенток 1-й группы выявлено не было (р<0,001).

Уровень мочевой кислоты у пациенток обеих групп достоверно не различался, отмечалась тенденция к его увеличению у женщин в периоде ранней постменопаузы.

Результаты исследования ТИМ ОСА у женщин групп представлены на рис. 2.

В проведенном нами исследовании у женщин 2-й группы отмечались достоверно более высокие значения средней ТИМ ОСА - 0,84 мм по сравнению с таковыми у женщин 1-й группы, у которых среднее значение ТИМ ОСА составило 0,67 мм (р<0,001).

Увеличение ТИМ ОСА выше нормативных величин было выявлено у 8 (15,3%) женщин в пременопаузе и у 26 (30,2%) женщин в ранней постменопаузе, причем атеросклеротические бляшки встречались только у 10 (11,6%) женщин 2-й группы.

Результаты исследования вазорегулирующей функции эндотелия у женщин обследованных групп представлены на рис. 3.

В покое средний диаметр плечевой артерии достоверно не различался у пациенток 1-й и 2-й групп и составил 3,7±0,5 мм. Достоверных различий по изменению скорости кровотока во время пробы с РГ у женщин обеих групп отмечено не было: 151,0±29,2% в 1-й группе и 136,4±28,6% у женщин 2-й группы.

Несмотря на то что в обеих группах обследованных лиц выявлялась положительная реакция плечевой артерии после пробы с РГ, увеличение диаметра плечевой артерии во 2-й группе пациенток (период ранней постменопаузы) было достоверно меньшим по сравнению с таковым у женщин 1-й группы (период пременопаузы) - 9,6±4,5 и 16,1±5,9% (р<0,001) соответственно.

Нарушения ЭЗВД плечевой артерии наблюдались у 12 (23%) женщин 1-й группы и 40 (46,5%) - 2-й группы.

Вызванная нитроглицерином вазодилатация плечевой артерии, отражающая структурные изменения в основном медиальной оболочки артерии, у женщин обеих групп достоверно не различалась.

В настоящее время известно, что женские половые гормоны контролируют обмен жиров и углеводов в организме [18, 19].

Эстрогены ускоряют расщепления жиров и подавляют синтез липидных фракций, способствующих развитию атеросклероза. Дислипидемия как одна из основных составляющих МС, положительно коррелирует со степенью дефицита эстрогенов [15].

До недавнего времени полагали, что основной причиной увеличения риска развития ССЗ после наступления менопаузы является повышение уровня ХС. Однако установлено, что у женщин, в отличие от мужчин, наиболее неблагоприятное влияние оказывают высокие уровни ТГ и a-липопротеидов, а также низкие уровни ХС ЛПВП. Вместе с тем значимость ХС ЛПНП - общепризнанного атерогенного фактора - менее выражена у молодых женщин, но в старших возрастных группах аналогична таковому у мужчин (D. Gordon и соавт., 1989).

В проведенном нами исследовании нарушения липидного обмена у женщин выявлялись достаточно рано - уже в периоде пременопаузы, но наибольшей выраженности как в качественном, так и количественном отношении достигали в постменопаузе.

Наибольшие межгрупповые различия были установлены по уровню ТГ крови и отношения ТГ/ЛПВП, что, на наш взгляд, имеет большое значение. В проведенных исследованиях было показано, что уровни ТГ и отношение ТГ/ЛПВП являются достоверными независимыми предикторами раннего развития атеросклероза [17].

Несмотря на отсутствие достоверных различий по уровням ХС ЛПВП у женщин обеих групп, снижение уровня антиатерогенного ХС ЛПВП<1,3 ммоль/л наблюдалось у 12 (23%) пациенток в пременопаузе и достоверно чаще у 34 (39,5%) женщин в периоде ранней постменопаузы (р<0,05).

Имеется достаточно данных, свидетельствующих о половых различиях в обмене глюкозы и инсулина. В постменопаузе происходит постепенное повышение инсулинорезистентности, что способствует развитию относительной гиперинсулинемии, увеличению уровня глюкозы в плазме крови натощак, нарушению толерантности к глюкозе и, в конечном итоге, к развитию СД 2-го типа [19].

В проведенном нами исследовании у женщин в постменопаузе по сравнению с женщинами в периоде пременопаузы выявлялись достоверно более высокие уровни глюкозы в крови натощак и после приема пищи.

Нарушения углеводного обмена впервые были обнаружены у 20 (23,3%) женщин 2-й группы: у 14 (16,3%) впервые диагностирован СД 2-го типа, у 6 (7%) - нарушение толерантности к глюкозе; отсутствие таковых изменений было установлено в 1-й группе женщин (р<0,001).

Наибольшее число корреляций установлено между показателями липидного обмена и уровнем глюкозы в крови после пробы с нагрузкой глюкозой с показателями общего ХС (r=0,30; р<0,05), ХС ЛПНП (r=0,3; р<0,05), ХС ЛПВП (r=–0,3; р<0,05), ТГ (r=0,5; р<0,05) и только показатель ТГ/ЛПВП положительно коррелировал как с уровнем глюкозы в плазме крови натощак (r=0,3; р<0,05), так и после приема пищи (r=0,51; р<0,05).

Установлено, что у женщин формирование большинства метаболических нарушений, в том числе гиперурикемии, наблюдается в перименопаузе.

Общепризнана взаимосвязь гиперурикемии с проявлениями МС (В.П. Сметник, И.Г. Шестакова, 1999; M. Mendelsohr, R. Karos, 1999).

Избыток мочевой кислоты может рассматриваться в качестве пускового фактора нарушения функции эндотелия - оказывать прямое повреждающее действие на эндотелий, активизировать процессы перекисного окисления липидов, участвовать в запуске воспалительных реакций [6].

Несмотря на то что достоверных различий по содержанию мочевой кислоты в крови у женщин обеих групп выявлено не было, отмечалась тенденция к его увеличению в группе женщин постменопаузального периода (см. табл. 2).

Оценка влияния собственно менопаузы на структурно-функциональное ремоделирование сосудистой стенки затруднена в связи с тем, что с наступлением менопаузы у женщин выявляются множественные факторы риска развития ССЗ, составляющие основу МС, каждый из которых может влиять на вазорегулирующую функцию эндотелия и способствовать прогрессированию субклинического атеросклероза.

У женщин до наступления менопаузы показатель ТИМ меньше, чем у мужчин. После прекращения защитного действия эстрогенов на сосудистую стенку величина ТИМ у мужчин и женщин сравнивается [16].

По результатам проведенного исследования у женщин, находящихся в постменопаузе, по сравнению с женщинами в пременопаузе в 2 раза чаще встречалось увеличение ТИМ ОСА выше нормативных величин, у 10 (11,6%) женщин выявлялись атеросклеротические бляшки.

Результаты многих популяционных исследований подтвердили значение выявленного при УЗИ повышения показателя ТИМ сонных артерий как значимого маркера неблагоприятного сердечно-сосудистого прогноза, в том числе высокой вероятности вовлечения коронарных артерий [14].

В крупном популяционном исследовании Atherosclerotic Risk in Communities (ARIC) [11] в течение более чем шестилетнего наблюдения за пациентами охарактеризованы распространенность, гендерные различия и прогностическая ценность атеросклеротического поражения сонных артерий как риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Вероятность инсульта у женщин с ТИМ ≥ 1 мм превосходила этот показатель у участниц с ТИМ ≤ 6 мм в 8,5 раза; у мужчин аналогичное сопоставление свидетельствовало об увеличении риска развития инсульта только в 3,6 раза.

Получены достоверные корреляции показателя ТИМ ОСА с основными факторами риска развития ССЗ: возрастом женщин (r=0,58; р<0,05), ИМТ (r=0,40; р<0,05), ОТ (r=0,37; р<0,05), ОТ/ОБ (r=0,48; р<0,05), ТГ/ЛПВП (r=0,55; р<0,05); с уровнем глюкозы в крови после приема пищи (r=0,44; р<0,05).

Несмотря на высокую устойчивость регуляторной функции эндотелия, все основные факторы риска во многом реализуют свое патологическое влияние именно через повреждение сосудистого эндотелия, приводя к развитию его дисфункции - наиболее раннему и потенциально обратимому этапу сосудистого ремоделирования [6].

У женщин дисфункция эндотелия особенно усиливается в перименопаузальном периоде, что свидетельствует об участии гормонального компонента в патогенезе этих нарушений [13].

Эстрогены вызывают вазодилатацию посредством влияния на синтез оксида азота, а также стимулируют открытие кальциевых каналов в клеточных мембранах гладкомышечных клеток сосудов. Наступление менопаузы и связанное с ней снижение уровней эстрогенов неблагоприятным образом сказывается на механизмах вазодилатации.

В проведенном исследовании при сравнимой скорости кровотока во время пробы с РГ у женщин, находящихся в постменопаузе, не происходило соразмерного возрастания ЭЗВД плечевой артерии по сравнению с таковым у женщин в периоде пременопаузы, что может указывать на сниженную чувствительность плечевой артерии у этой категории женщин и является отражением дисфункции эндотелия.

Нарушения ЭЗВД плечевой артерии наблюдались у 12 (23%) женщин 1-й группы (пременопауза) и в 2 раза чаще - у 40 (46,5%) 2-й группы (ранняя постменопауза).

Были выявлены взаимные корреляции между показателями, отражающими структурно-функциональное ремоделирование сосудистой стенки, и основными факторами риска развития ССЗ. Установлены взаимные отрицательные корреляции ЭЗВД с возрастом (r=–0,36; p<0,05), ИМТ (r=–0,62; p<0,01), ОТ (r=–0,50; p<0,001), ТИМ (r=–0,36, р<0,001) и положительная взаимосвязь ЭЗВД с ХС ЛПВП (r=0,40; р<0,05).

Поскольку риск развития фатальных сердечно-сосудистых осложнений, оцениваемых с помощью системы SCORE, достигает у женщин уровня, характерного для мужчин в более старшем возрасте, абсолютные показатели риска их развития у женщин в перименопаузе или ранней постменопаузе могут быть обманчиво низкими и маскировать значительное повышение относительного риска.

В проведенном нами исследовании только 12 (13,9%) женщин, находящихся в периоде ранней постменопаузы, оцененных по системе SCORE, относились к категории высокого и очень высокого риска развития фатальных сердечно-сосудистых осложнений, абсолютный риск развития этих осложнений у остальных женщин оценивался как умеренный или низкий, что создает ложное впечатление о благополучии.

Необходимым условием успешного лечения и профилактики МС, АГ и других ССЗ, обусловленных дефицитом эстрогенов у женщин, находящихся в пери- и постменопаузе, является активное наблюдение, выявление факторов риска развития ССЗ, своевременная их коррекция. Эти мероприятия должны осуществляться совместными усилиями кардиологов и гинекологов.

Принимая во внимание результаты многих популяционных исследований, следует констатировать, что включение в обследование женщин пери- и постменопаузального периода методов неинвазивной оценки ранних (доклинических) структурно-функциональных изменений сосудистой стенки (ТИМ ОСА и функциональной активности эндотелия) позволяет распределять женщин по группам риска развития сердечно-сосудистых осложнений, особенно в тех случаях, когда при обычном обследовании не выявляются поражения органов-мишеней, а при использовании традиционных способов стратификации риска (оценка по шкале SCORE, Фрамингемской шкале) оценочный риск развития ССЗ занижен.

1. У большинства женщин в ранней постменопаузе наблюдались неблагоприятные изменения липидного и углеводного обмена, характерные для МС. Нарушения липидного обмена у женщин выявлялись достаточно рано - уже в периоде пременопаузы, но наибольшей выраженности как в качественном, так и в количественном отношении достигали в периоде ранней постменопаузы.

2. Структурно-функциональные изменения сосудистой стенки были выражены в большей степени у женщин в постменопаузальном периоде. У женщин в периоде ранней постменопаузы чаще, чем у пациенток в периоде пременопаузы, встречалось увеличение ТИМ ОСА выше нормативных величин, выявлялись атеросклеротические бляшки в сонных артериях и более выраженные нарушения вазорегулирующей функции эндотелия.

3. Включение в обследование женщин пери- и раннего постменопаузального периодов методов неинвазивной оценки структурно-функционального состояния сосудистой стенки позволяет дополнительно распределять женщин по группам риска развития сердечно-сосудистых осложнений, особенно в тех случаях, когда при использовании традиционных способов стратификации риска оценочный риск развития ССЗ занижен.