Сокращения:

АР — аллергический ринит

МР — медикаментозный ринит

Введение

Аллергический ринит (АР) — распространенная и хорошо изученная патология, однако у многих пациентов аллергическое воспаление может явиться причиной возникновения ряда сопутствующих заболеваний, что приводит к снижению эффективности традиционной медикаментозной терапии [1, 2]. Принято считать, что АР связан с возникновением таких заболеваний, как бронхиальная астма, экссудативный отит, хронический полипозный риносинусит и др. [3].

Необходимость длительной терапии с применением в ряде случаев двух и более медикаментозных препаратов, как правило, обусловливает низкую приверженность пациентов с АР лечению [4—6]. Отсутствие полного контроля над симптомами АР зачастую манифестируется выраженной носовой обструкцией и на фоне отсроченного эффекта от топических кортикостероидов приводит к необходимости использования назальных деконгестантов, длительная терапия которыми вызывает формирование медикаментозного ринита (МР), значительно утяжеляющего течение АР [6, 7].

В основе патогенеза изменений слизистой оболочки полости носа при длительном применении вазоконстрикторов, по мнению большинства исследователей, лежит ишемия эпителия, развивающаяся на фоне выраженной вазоконстрикции, вызванной избыточной стимуляцией α-2-адренорецепторов, нарушением баланса вегетативной нервной системы с преобладанием парасимпатической импульсации [8—10].

Ишемия респираторного эпителия, в свою очередь, приводит к уменьшению количества α-2-адренорецепторов и их индивидуальной чувствительности. Дальнейшая вазодилатация и венозный застой, максимально выраженный в зоне кавернозной ткани нижних носовых раковин, значительно нарушают носовое дыхание, вынуждая пациентов повышать дозировку и кратность применения деконгестантов [9, 11]. Местные эффекты такого воздействия в совокупности с его системным влиянием приводят в ряде случаев к нарушению сердечного ритма и надпочечниковой недостаточности, что особо значимо для пациентов с сердечно-сосудистой патологией [10, 11]. Широкая доступность в аптечной сети назальных деконгестантов на фоне резкого роста заболеваемости АР определяет увеличение числа пациентов с АР и МР [9—11].

Традиционно основу местной терапии АР составляют топические кортикостероиды, которые также получили клиническое подтверждение эффективности при лечении МР [7, 12, 13].

Однако отсроченный эффект воздействия интраназальных топических кортикостероидов, обычно реализующийся к 5-м суткам терапии, на фоне психологической непереносимости носовой обструкции у пациентов с МР может у большого числа пациентов уменьшить приверженность терапии и тем самым увеличить показания к хирургической коррекции внутриносовых структур. Возможность применения хирургических методов лечения на фоне АР в большинстве случаев ограничены выраженностью симптоматики этого заболевания и усилением клинических признаков вследствие проведенной операции [1, 4].

Высокая распространенность АР в амбулаторной практике обосновывает необходимость разработки различных лекарственных комбинаций для топической терапии этой патологии, способных купировать носовую обструкцию в короткие сроки, что позволит повысить приверженность пациентов лечению и, как следствие, избежать злоупотребления сосудосуживающими препаратами [14]. В связи с этим исследования, направленные на сравнительную оценку применения монопрепаратов из группы топических кортикостероидов и комбинаций топических кортикостероидов с антигистаминными средствами в схемах лечения МР, возникшего на фоне некупируемой носовой обструкции у пациентов с АР, являются крайне актуальными [12, 13].

В настоящее время на фармацевтическом рынке доступны две фиксированные лекарственные комбинации: Момат Рино Адванс (сочетание мометазона фуроата и азеластина гидрохлорида) и новый назальный спрей Риалтрис, который начали применять в клинической практике в 2021 г.

В состав препарата Риалтрис входят олопатадина гидрохлорид и мометазона фуроат. Эти действующие вещества являются представителями двух разных классов лекарственных средств (антагонист гистаминовых H₁-рецепторов и топический глюкокортикостероид). Мометазона фуроат оказывает противовоспалительное и противоаллергическое действие при использовании в дозировках, не оказывающих системного влияния.

Комбинация эффектов мометазона фуроата с олопатадином гидрохлоридом для купирования носовой обструкции, индуцированной АР, обусловлена дополнительным ингибирующим влиянием олопатадина не только на H₁-рецепторы слизистой оболочки полости носа, но и на высвобождение медиаторов воспаления из тучных клеток. Комбинация эффектов этих химических субстанций на воспалительные процессы в слизистой оболочке носа, возможно, оказывает положительное влияние и на течение МР у пациентов с АР [14].

Цель исследования — сравнить эффективность консервативного лечения МР, возникшего на фоне АР, топическими кортикостероидными монопрепаратами и фиксированными лекарственными комбинациями.

Задачи исследования:

1. Изучить влияние местной терапии с применением монопрепарата мометазон фуроат, фиксированных комбинаций мометазона фуроата и азеластина гидрохлорида и мометазона фуроата и олопатадина гидрохлорида на динамику восстановления носового дыхания у пациентов с АР и МР.

2. Провести сравнительный анализ зависимости частоты отказа от использования деконгестантов для купирования носовой обструкции у пациентов с АР на фоне монотерапии топическими глюкокортикостероидами (мометазона фуроат) и применения фиксированных комбинаций (мометазона фуроат + азеластина гидрохлорид; мометазона фуроат + олопатадина гидрохлорид).

Пациенты и методы

Проведено контролируемое рандомизированное клиническое исследование. Исследование выполнено в соответствии с требованиями, утвержденными приказом Минздрава России от 01.04.16 №200н «Об утверждении правил надлежащей клинической практики», федеральным законом 12.04.10 №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» и Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека в качестве субъекта, в том числе исследований биологических материалов» в ее пересмотренном варианте 2013 г., со стандартами CONSORT и GSP, при одобрении комиссии по этике КГБОУ ДПО «ИПКСЗ» Министерства здравоохранения Хабаровского края (от 21.10.21 №76).

В период с ноября 2021 г. по июль 2022 г. для участия в исследовании были отобраны 306 пациентов мужского и женского пола с подтвержденным диагнозом АР в соответствии с критериями ARIA и зависимостью от сосудосуживающих препаратов, возникшей на фоне отсутствия полного контроля над симптомами АР. Из них к взрослой возрастной группе (от 18 лет до 75 лет) относились 303 пациента, к детской (от 12 до 18 лет) — 3 пациента. Отсутствие контроля над симптомами АР было связано с дефектами амбулаторного этапа лечения: самолечением, поздним обращением к врачу, неправильно подобранной терапией. Включение пациентов с АР в исследование проводили при наличии критериев J.S. Walker для медикаментозного ринита (МР) [7, 12].

Критериями исключения из исследования явились: отказ от подписания согласия на участие в исследовании; возраст до 12 лет; наличие сопутствующей выраженной деформации носовой перегородки; полипозного риносинусита; гиперчувствительности к мометазона фуроату, олопатадина гидрохлориду, азеластина гидрохлориду или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав перечисленных препаратов; недавнее оперативное вмешательство в полости носа или травма носа с повреждением слизистой оболочки носовой полости; беременность, период грудного вскармливания; острая респираторная инфекция, местная инфекция с вовлечением в процесс слизистой оболочки носовой полости, например, вызванная Herpes simplex.

Наблюдаемые пациенты были случайным образом разделены на три параллельные группы: в основной группе (102 пациента) применяли в схемах лечения АР в сочетании с МР фиксированную комбинацию мометазона фуроата и олопатадина гидрохлорида согласно инструкции, дважды в сутки с суммарной суточной дозой мометазона фуроата 200 мкг, в группе контроля 1 (102 пациента) — фиксированную комбинацию мометазона фуроата и азеластина гидрохлорида дважды в сутки с суммарной суточной дозой мометазона фуроата 200 мкг; в группе контроля 2 (102 пациента) — монопрепарата мометазона фуроата — дважды в сутки, суммарная суточная доза 400 мкг.

Средний возраст пациентов составил 32 года в основной группе, 34 года в группе контроля 1 и 30 лет в группе контроля 2. В основную группу лечения были включены 3 пациента в возрастной группе от 12 до 18 лет, поскольку фиксированная комбинация мометазона фуроата и олопатадина гидрохлорида на момент проведения исследования была разрешена в этом возрастном сегменте, в отличие от комбинации мометазона фуроата и азеластина гидрохлорида и многих коммерческих форм монопрепарата мометазона фуроата, которые разрешены к использованию только у лиц старше 18 лет. В основной группе доля мужчин составила 58%, женщин — 42%, в контрольной группе 1 — 55 и 45%, в контрольной группе 2 — 61 и 39% соответственно. Преобладание лиц мужского пола, вероятно, было обусловлено повышенной физической активностью на фоне низкой приверженности лечению, что приводит к повышенной чувствительности к гипоксии на фоне АР и желанию купировать ее в максимально короткие сроки.

Круглогодичная форма АР была зафиксирована у 41% пациентов, с преобладанием реакций на шерсть домашних животных и пылевого клеща. Сезонная форма, с реакцией преимущественно на сорные травы и березу, была отмечена у 59% пациентов.

Стандартное оториноларингологическое обследование у всех наблюдаемых пациентов было дополнено эндоскопическим осмотром полости носа и носоглотки при первичном обследовании и на 30-е сутки наблюдения с записью информации на цифровой носитель.

Субъективную динамическую оценку носового дыхания выполняли по шкале выраженности симптомов назальной обструкции NOSE (Nasal obstruction symptom evaluation), адаптированой Ю.Ю. Русецким, при первичном обследовании, на 14-е и на 30-е сутки проведения терапии. Оценивали такие симптомы, как затруднение носового дыхания, заложенность носа, качество сна и недостаточность носового дыхания при физической нагрузке. Ответ: «проблема незначительна» соответствовал оценке в 1 балл, «проблема умеренная» — 2 балла, «проблема существенная» — 3 балла, «очень серьезная» — 4 балла. Соответственно определяли общий средний балл по всем вопросам шкалы, его минимальное значение могло быть 4 балла, максимальное — 16 баллов [15].

В эти же сроки фиксировали симптомы АР TNSS (заложенность носа, ринорея, чихание, зуд в носу) и выполняли оценку по глазным симптомам TOSS (слезотечение, зуд, покраснение глаз), где 0 баллов — симптомы не беспокоят, 1 балл — симптомы слабо выражены, 2 балла — симптомы выражены, беспокоят умеренно, 3 балла — симптомы очень сильно беспокоят.

При последнем визите, после 30 сут терапии, фиксировали процент отказа пациентов от применения сосудосуживающих капель с целью снятия носовой обструкции (исчезновение симптомов МР). В дальнейшем пациенты, сохранившие зависимость от сосудосуживающих капель, были направлены на плановое хирургическое лечение в объеме турбинопластики.

Статистический анализ результатов. Для определения корреляции между длительностью зависимости от сосудосуживающих препаратов и отказом пациентов от этих препаратов на фоне топической терапии использовали тест Левена и T-критерий для независимых выборок с расчетом p-значения и 95% доверительного интервала (95% ДИ) [16]. С целью определения связи между видом ринита и развитием МР применяли метод непараметрического биноминального тестирования [17]. Набор тестов χ² (точный тест Фишера, критерий согласия Пирсона, тест отношения правдоподобия) использовали для оценки эффективности терапии посредством определения статистической связи между видом терапии и отказом пациентов от симптоматического применения сосудосуживающих средств с расчетом p-значения, отношения шансов (ОШ) и 95% ДИ [18]. Эффективность топической терапии по показателям аналоговых шкал TOSS, NOSE, TNSS оценивали с помощью U-критерия Манна—Уитни для двух зависимых выборок [19]. Последовательно анализировали показатели до и после лечения в каждой из исследуемых групп для каждой используемой шкалы. Все статистические расчеты проводили с использованием программного обеспечения SPSS v24.0.

Результаты и обсуждение

Формирование зависимости от деконгестантов у пациентов с АР в большинстве случаев было обусловлено отсутствием контроля над основным заболеванием — некупируемой носовой обструкцией. При этом было установлено, что при сезонной форме АР формирование МР возникало на 18% чаще, чем в группе круглогодичного АР (59 и 41% соответственно), что является статистически значимым (p=0,002). Подобное отличие, вероятно, обусловлено тем, что вне сезона пыления пациенты, не испытывающие ранее проблем с носовым дыханием, тяжело переносят его ситуационное ухудшение и пытаются купировать носовую обструкцию деконгестантами. При круглогодичной форме заболевания пациенты, получая лечение в постоянном режиме и являясь более информированными о своем заболевании, легче адаптировались к перманентной носовой обструкции и субъективно были менее требовательны к скорости наступления эффекта от лечения.

Проведенная оценка влияния терапии на динамику назальных и глазных симптомов АР (TNSS и TOSS) выявила во всех трех группах по всем шкалам статистически значимое улучшение симптоматики, при этом значимых различий между критериями TOSS и TNSS получено не было. Также была обнаружена корреляция между динамикой воздействия топических препаратов на симптомы АР как со стороны полости носа, так и глаз.

При оценке эффективности топической терапии по шкале NOSE во всех группах было зафиксировано статистически значимое снижение выраженности симптоматики. Средний балл на старте терапии варьировал от 14,86 до 14,79 балла в исследуемых группах.

На 14-е сутки терапии при повторном визите более выраженное купирование назальной симптоматики было отмечено у пациентов основной группы и в группе контроля 1: 4,2 и 5,2 балла соответственно. На 30-е сутки лечения этот показатель составил в основной группе 4,1 балла, а в группах контроля 1 и 2 — 4,6 и 5,9 балла соответственно (рис. 1). Полученные результаты подтверждают положительный эффект со стороны назальных симптомов АР от применения фиксированных комбинаций.

Рис. 1. Динамика выраженности клинической симптоматики по шкале NOSE в исследуемых группах на фоне лечения.

При оценке эффективности топической терапии по шкалам TOSS и TNSS также было выявлено статистически значимое снижение выраженности симптоматики у пациентов основной группы (p<0,001). Средний балл на старте терапии во всех группах составил 2,6 балла, а после завершения курса терапии (на 30-е сутки) по шкале TOSS в основной группе, получавшей фиксированную комбинацию (Риалтрис), он составил 0,35 балла, в контрольной группе 2 — 1,11 балла, в группе контроля 1 — 0,54 балла (рис. 2).

Рис. 2. Динамика выраженности клинической симптоматики по шкале TOSS в исследуемых группах на фоне лечения.

При оценке полученного результата по шкале TNSS на 14-е сутки наблюдения у пациентов основной группы результат тестирования составил 0,31 балла со снижением до 0,24 балла к 30-м суткам лечения, у пациентов контрольных групп 1 и 2 — 0,54 и 1,8 балла соответственно на 14-е сутки, 0,49 и 1,03 балла соответственно на 30-е сутки (рис. 3).

Рис. 3. Динамика выраженности клинической симптоматики по шкале TNSS в исследуемых группах на фоне лечения.

Одним из выявленных в ходе исследования преимуществ использования фиксированных комбинаций явилась скорость возникновения субъективного ощущения положительного эффекта на фоне терапии. Скорость наступления клинического эффекта оценивали при опросе пациентов во время второго визита (на 14-е сутки терапии). Пациенты основной группы при приеме Риалтриса отметили значимое уменьшение ринореи, слезотечения, а также улучшение носового дыхания в среднем уже через 11,5 мин после первого применения препарата. В группе контроля 1 этот временной показатель составил 22 мин, в группе контроля 2 — 24 ч.

Подобный выраженный положительный эффект от применения фиксированных комбинаций в сравнении с монотерапией топическим глюкокортикостероидом прежде всего способствовал увеличению приверженности лечению. На 30-е сутки наблюдения регулярно, без напоминания препарат использовали 98% пациентов основной группы, в группе контроля 1 — 87%, а в группе контроля 2 — 79% пациентов (p<0,001) (рис. 4).

Рис. 4. Приверженность терапии и процент отказа от приема деконгестантов на 30-е сутки наблюдения в исследуемых группах.

Курс топической терапии в течение месяца позволил восстановить носовое дыхание с отказом от приема деконгестантов у 86 (83%) пациентов основной группы, в группах контроля 1 и 2 — у 79 (76%) и 68 (66%) обследованных. При этом сравнительная эффективность фиксированных комбинаций, в отличие от монотерапии мометазона фуроатом, при применении препарата Риалтрис носила статистически значимый характер с положительным приростом пациентов, отказавшихся от сосудосуживающих препаратов в 17% (p=0,004, ОШ=0,38, ДИ 95% 0,19—0,74), а в группе контроля 1 этот показатель не имел статистической значимости и составил 10% (p=0,063, ОШ=0,55, ДИ 95% 0,30—1,03).

Также была установлена корреляция между длительностью приема деконгестантов и возможностью терапевтического лечения МР (p<0,001). Средний показатель временно́го периода, позволяющий отказаться от сосудосуживающих капель, составил менее 7 мес. При сформировавшейся зависимости длительностью более 21 мес отказ от деконгестантов почти не фиксировался.

Выводы

1. Отсутствие контроля над симптомами АР у многих пациентов приводит к формированию зависимости от назальных деконгестантов (МР).

2. МР на фоне АР чаще фиксируется при сезонной форме заболевания, при этом возможности его лечения с применением медикаментозной терапии в большинстве случаев ограничены длительностью анамнеза заболевания один год. При более длительном злоупотреблении деконгенстантами в большинстве случаев требуется проведение хирургического лечения.

3. При уже сформированной зависимости от деконгестантов на фоне АР длительностью до одного года применение фиксированной комбинации мометазона фуроата и олопатадина гидрохлорида позволило избавиться от зависимости у 83% пациентов, что статистически значимо превышало результат, полученный при терапии монопрепаратом (мометазона фуроат) (p=0,004, ОШ=0,38, ДИ 95% 0,19—0,74).

4. Применение фиксированных комбинаций мометазона фуроата и топических антигистаминных препаратов в схемах лечения АР позволило достигнуть лучшего клинического эффекта со стороны глазной и назальной симптоматики у пациентов с АР при использовании мометазона фуроата в суточной дозе 200 мкг, чем при применении монопрепарата, когда для получения клинической эффективности потребовалась доза мометазона фуроата 400 мкг.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Кокорина В.Э.

Сбор и обработка материала — Кокорина В.Э., Быков И.А.

Написание текста — Кокорина В.Э.

Редактирование — Кокорина В.Э.

Статья подготовлена при поддержке компании Гленмарк. Это никаким образом не повлияло на мнение авторов.