Сокращения:

АТГ — аденотонзиллярная гипертрофия

АР — аллергический ринит

АЦСК — ацетилсалициловая кислота

БА — бронхиальная астма

НПВП — нестероидные противовоспалительные препараты

ОНП — околоносовые пазухи

СО — средний отит

цис-ЛТ — цистеиниловые лейкотриены

На протяжении довольно длительного периода в публикациях, посвященных вопросам диагностики и лечения аллергического ринита (АР), традиционно подчеркивается значительная распространенность этой патологии, которая, по некоторым оценкам, занимает 5-е место среди наиболее часто встречающихся хронических заболеваний [1]. АР является причиной не только определенных, порой существенных, ограничений повседневной активности пациентов, снижения уровня их психологического благополучия, но и достаточно ощутимых экономических потерь. Например, в США только с АР связывают 2—5 млрд долл. прямых расходов на здравоохранение и 2—4 млрд долл., обусловленных временной нетрудоспособностью, снижением производительности, пропусками занятий в школе [2—4].

Не менее важным фактором, определяющим актуальность АР, является его коморбидность [5]. В настоящее время достаточно хорошо изучена ассоциация АР и бронхиальной астмы (БА), развитию которой более чем в 60% случаев предшествуют симптомы АР [6]. В целом БА, по разным данным, регистрируется у 30—40% больных АР [7]. Значительно чаще, в 80% случаев, АР обнаруживается у больных атопической БА [8, 9].

АР рассматривается в качестве фактора, увеличивающего риск возникновения воспалительных заболеваний околоносовых пазух (ОНП). Общий уровень заболеваемости, например, острым риносинуситом среди пациентов с АР достигает 111,8 на 1000 по сравнению с 33,9 на 1000 у лиц без АР [10].

Еще более ярко эти зависимости проявляются в детском возрасте — у 24% детей АР рассматривается в качестве предрасполагающего фактора развития воспалительных заболеваний среднего уха, в 28% случаев — хронического риносинусита [11]. По результатам эпидемиологического исследования, риск возникновения острого среднего отита (СО) у детей с АР в 2 раза выше (ОШ=2,04; 95% ДИ 1,30—3,18), чем у детей без АР, что свидетельствует о наличии независимой связи между АР и СО в детском возрасте [12].

По некоторым данным, аллергия может быть фактором риска возникновения аденотонзиллярной гипертрофии (АТГ). В частности, наличие семейного анамнеза аллергии достоверно предсказывает появление симптомов АТГ у детей в возрасте до 6 мес. При этом средний возраст появления симптомов АТГ для детей с семейной историей аллергии, клиническими симптомами АР и атопического дерматита составляет 7,6, 10,3 и 13,6 мес соответственно, а для детей без истории атопии или аллергии средний возраст появления симптомов АТГ составил 23,9 мес [13]. У большинства (70,6%) детей с АТГ регистрируются повышенные уровни специфического IgE более чем к одному аллергену [14].

Подчеркивается, что 70,3% детей с АТГ демонстрируют положительные результаты кожного тестирования, что в 7 раз превышает это показатель у обследованных без АТГ [15].

После аденотонзиллэктомии у детей с АР наблюдается значительно меньшее по сравнению с контрольной группой улучшение в отношении храпа, дыхания через рот, заложенности носа и ринореи (р<0,05). Многофакторный анализ, проведенный D. Lee и соавт. [17], показал, что предоперационное дыхание через рот, храп и носовая обструкция зависели от степени увеличения миндалин, а послеоперационные симптомы — от наличия АР. По мнению авторов, контроль аллергии может играть существенную роль в снижении показаний к аденотонзилэктомии у детей, страдающих аллергическими реакциями с АТГ, а после такого вмешательства пациенты с АР должны находиться под более тщательным контролем в течение длительного периода [16, 17].

Исследование A. Karatzanis и соавт. [18] показало, что наличие АР оказывает крайне отрицательное влияние на результаты такого распространенного ринохирургического вмешательства, как септопластика. В частности, несмотря на увеличение по данным передней активной риноманометрии воздушного потока после операции, у оперированных с АР эти изменения были значительно меньше, чем у пациентов без АР. Авторы отметили, что такие пациенты с большей вероятностью будут менее удовлетворены результатами септопластки, чем пациенты без АР, в связи с чем адекватная медикаментозная терапия АР в этих случаях должна носить приоритетный характер.

Таким образом, даже такой небольшой перечень свидетельствует, с одной стороны, об активной роли АР в патогенезе различных заболеваний, а с другой — об отрицательном влиянии АР на течение и эффективность лечения коморбидной патологии.

Следует подчеркнуть, что, несмотря на значительное количество исследований, посвященных изучению особенностей формирования АР, его роли в возникновении различных заболеваний и их осложнений, существующие представления о причинно-следственных закономерностях развития АР остаются в известной степени ограниченными, что в свою очередь затрудняет поиск методов адекватной терапии и профилактики этого заболевания [19].

Цель исследования — обобщение данных о перспективных направлениях фармакотерапии АР.

Материал и методы

Для анализа были использованы публикации (статьи и соответствующие рефераты), представленные в базах данных PubMed, EMBASE, MedLine и Кохрейновской библиотеке за период 1999—2919 гг.

Выбор материала осуществлялся по ключевым словам: аллергический ринит, монтелукаст, левоцетиризин, коморбидность,

Результаты

Как известно, ведущую роль в развитии аллергического воспаления слизистой оболочки носа, возникающего в результате взаимодействия аллергена со специфическими IgE-антителами, играют тучные клетки, эозинофилы, лимфоциты, эпителиальные и эндотелиальные клетки. Аллергенспецифические IgE, образующиеся в избытке при контакте с аллергеном у предрасположенных к атопии лиц, фиксируются на высокоаффинных к ним рецепторах, расположенных на тучных клетках. Следующий контакт с аллергеном и связывание последнего с фиксированными на тучных клетках IgE активирует тучные клетки и секреции медиаторов аллергического воспаления: гистамина, триптазы, кининов, цистеиниловых лейкотриенов (цис-ЛТ) С4, D4, E4, простагландина D2. Воздействие медиаторов на эндотелиальные клетки сосудов и нейрорецепторы слизистой оболочки носа сопровождается возникновением клинических признаков АР [19, 20].

Одними из основных медиаторов, участвующих в патогенезе аллергического воспаления и формировании характерных симптомов АР, являются гистамин и цис-ЛТ.

Гистамин обладает широким спектром биологической активности, осуществляемой путем активации клеточных поверхностных специфических рецепторов (Н1, Н2, Н3, Н4). Однако основные фармакологические эффекты гистамина при аллергической реакции осуществляются в результате активации Н1-рецепторов, вызывающей повышение проницаемости сосудов, отек, гиперсекрецию слизистых желез и спазм гладкой мускулатуры. Именно эти эффекты гистамина возможно предотвратить с помощью современных антигистаминных препаратов, блокирующих Н1-рецепторы по принципу обратных агонистов [21].

Классическим представителем этой группы препаратов является левовращающий оптический изомер цетиризина, селективный обратный агонист Н1-рецепторов — левоцетиризин. Левоцетиризин характеризуется быстрым началом и длительным действием.

В систематическом обзоре результатов палацебо-контролируемых исследований [22] представлены данные о более высокой, по сравнению с плацебо, эффективности левоцетиризина при назальной обструкции, обусловленной АР, снижение которой фиксируется уже на 2-е сутки применения препарата и прогрессирует на протяжении всего периода лечения [23].

В двойном слепом параллельном плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании была продемонстрирована положительная динамика на фоне приема левоцетиризина таких симптомов АР, как ринорея, зуд в носу, пароксизмы чихания и заложенность носа [24, 25].

Высокое сродство и избирательность левоцетиризина к Н1-рецепторам, длительная занятость рецепторов и выраженная способность левоцетиризина тормозить спонтанную и стимулированную гистамином активность NF-κB объясняют его высокую эффективность в отношении редукции аллергического воспаления. В многочисленных клинических исследованиях доказаны эффективность и хорошая переносимость препарата при сезонном и круглогодичном АР, благоприятное влияние на течение сопутствующей бронхиальной астмы [26]. Отмечаются более высокая скорость купирования основных симптомов АР и более долговременные терапевтические преимущества левоцетиризина по сравнению с другими антигистаминными препаратами [27].

Цис-ЛТ (ЛТC4, ЛTD4, ЛTE4), образующиеся в результате метаболизма арахидоновой кислоты по 5-липоксигеназному (5-ЛО) пути из фосфолипидов клеточной мембраны под действием фосфолипазы А2, обладают выраженными провоспалительными и бронхоконстрикторными свойствами. Цис-ЛТ генерируются эозинофилами, базофилами, тучными клетками, макрофагами и миелоидными дендритными клетками. Ацетилсалициловая кислота (АЦСК) и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются ингибиторами циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1) — фермента, наряду с 5-ЛО, участвующего в обмене арахидоновой кислоты и контролирующего образование простагландинов и тромбоксанов, поэтому при аспириновой БА, сопровождающейся непереносимостью АЦСК и НПВП, особенно значим уровень цис-ЛТ. Цис-ЛТ активируют, по крайней мере, два типа рецепторов: на гладкомышечных клетках, инициируя их сокращение, и на эндотелиальных клетках, увеличивая проницаемость сосудов, причем в отношении влияния на сосудистую проницаемость они в 100 раз эффективнее гистамина [28].

Кроме того, цис-ЛТ усиливают миграцию эозинофилов и других воспалительных клеток в очаг воспаления, стимулируют пролиферацию и дифференцировку миофибробластов, способствуя, таким образом, развитию субэпителиального фиброза. Подавляющее большинство фармакологических эффектов цис-ЛТ, имеющих отношение к патофизиологии БА и АР, осуществляются через активацию специфических цис-ЛТ₁-рецепторов, расположенных на тучных клетках, моноцитах и макрофагах, эозинофилах, базофилах, нейтрофилах, Т- и В-лимфоцитах, гладкомышечных клетках, бронхиальных фибробластах и эндотелиальных клетках. В силу перечисленных обстоятельств, цис-ЛТ относятся к числу наиболее важных медиаторов аллергического воспаления, поскольку они индуцируют стойкий бронхоспазм, гиперсекрецию слизи, увеличивают проницаемость мелких сосудов, отек слизистой оболочки, вызывают инфильтрацию стенок бронхов клетками воспаления, пролиферацию волокон гладкой мускулатуры бронхов и другие изменения. При этом активность цис-ЛТ также значительно превосходит активность гистамина.

Следует отметить, что во многих странах применение антагонистов цис-ЛТ₁-рецепторов (монтелукаст, зафирлукаст, пранлукаст) уже сравнительно давно является одобренным и хорошо зарекомендовавшим себя видом фармакотерапии БА и АР у взрослых и детей.

Одним из эффективных препаратов, воздействующих на эозинофильное воспаление, способствующих уменьшению эозинофилии крови и эозинофилии слизистой оболочки дыхательных путей, уменьшению выраженности симптомов АР, является монтелукаст [29]. Монтелукаст — наиболее изученный препарат этой группы, он обладает наилучшим профилем эффективности и безопасности среди всех антилейкотриеновых препаратов и в настоящее время является наиболее часто применяющимся антагонистом цис-ЛТ₁-рецепторов в странах Европы и Северной Америки [30, 31].

В систематическом обзоре исследований показано, что лечение монтелукастом пациентов с АР и БА сопровождается значительным улучшением течения обоих заболеваний по сравнению с группой плацебо и позволяет снизить использование противоастматических лекарственных препаратов [30, 32].

Кроме того, предполагается, что монтелукаст обладает дополнительными противовоспалительными свойствами, которые, по-видимому, не связаны с обычным антагонизмом рецепторов цис-ЛТ, поэтому, как полагают, он может иметь более широкий спектр противовоспалительной активности [33].

В многочисленных исследованиях последнего времени продемонстрирована высокая эффективность комбинации монтелукаста с антигистаминными препаратами 2-го поколения у пациентов с АР и БА [34—36, 39]. Отмечается положительное влияние комбинации левоцетиризина и монтелукаста на ингибирование как ранней, так и поздней фазы реакций при АР [37].

Фиксированная комбинация монтелукаста и левоцетиризина оказалась более эффективной и безопасной при лечении круглогодичного АР у пациентов с БА по сравнению с одним монтелукастом [37]. При этом статистически значимое улучшение, по сравнению с исходным уровнем, средней дневной оценки носовых симптомов наблюдалось быстрее (в течение 2-недельного периода лечения), чем в группе монтелукаста. Исследователи отметили хорошую переносимость монтелукаста/левоцетиризина и высокий профиль безопасности терапии, который был аналогичен наблюдаемому в группе монтелукаста.

В целом положительная динамика субъективных ощущений («лучше» или «намного лучше») на фоне применения фиксированной комбинации монтелукаста (10 мг) и левоцетризина (5 мг) наблюдается у 95,1% пациентов с сезонным АР, по сравнению с 86,5% пациентов в группе монотерапии монтелукастом (10 мг) и 88% пациентов в группе монотерапии левоцетризином (5 мг) [38].

Еще в одном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом перекрестном исследовании были продемонстрированы преимущества применения монтелукаста с дезлоратадином или левоцетиризином для лечения персистирующего АР. Комбинированное лечение (монтелукаст/антигистаминный препарат) сопровождалось более выраженным улучшением назальных симптомов АР, более значительным снижением уровня эозинофильного катионного белка, чем монотерапия этими препаратами, при этом эффективность комбинации монтелукаста с левоцетиризином была выше по сравнению с комбинацией монтелукаста с дезлоратадином [35].

Подчеркивается, что монтелукаст (10 мг) и лоратадин (10 мг), принимаемые одновременно 1 раз в день, отличаются хорошей переносимостью и большей эффективностью в отношении облегчения симптомов сезонного АР, чем плацебо или терапия каждым препаратом в отдельности. Важным является и то, что связанные с аллергией глазные симптомы также уменьшились на фоне этой фиксированной комбинации. Авторы исследования [34] отметили, что поскольку аллергический конъюнктивит является частым сопутствующим АР заболеванием, комбинация монтелукаста и лоратадина может обеспечивать хорошую клиническую эффективность для пациентов, которые страдают от аллергического риноконъюнктивита.

В метаанализе, опубликованном K. Seresirikachorn и соавт. [39] в 2019 г., были проанализированы результаты 14 клинических исследований с участием более 3200 пациентов с сезонным и круглогодичным АР. По данным метаанализа, комбинация монтелукаста с антигистаминными препаратами обеспечивала более выраженное облегчение общих назальных и дневных назальных симптомов, а также чихания и ринореи по сравнению с монотерапией антигистаминными препаратами. Этот эффект был показан у пациентов с круглогодичным АР.

Заключение

Проблема лечения больных АР остается одной из актуальных задач современной оториноларингологии и аллергологии, что обусловлено широкой распространенностью этого заболевания, его активной ролью в патогенезе многочисленных коморбидных состояний и осложнений, существенным снижением качества жизни пациентов. Неудачи и ограниченная эффективность существующих методов и схем фармакотерапии АР определяют практическую актуальность этих вопросов и закономерный интерес к перспективам повышения эффективности лечения этого заболевания.

В качестве одного из направлений совершенствования фармакотерапии АР рассматривается применение для лечения круглогодичного (персистирующего) и сезонного (интермиттирующего) АР фиксированной комбинации монтелукаста/левоцитиризина — препарата Монтлезир (монтелукаст — 10 мг, левоцитиризин — 5 мг). Препарат применяется по 1 таблетке 1 раз в день, что является немаловажным аспектом для улучшения приверженности пациентов к терапии.

В последнее время опубликованы результаты достаточно большого числа хорошо организованных с точки зрения доказательной медицины клинических исследований, в которых представлены данные о клинической эффективности и безопасности фиксированной комбинации монтелукаст/левоцетиризин при АР. Полученные в этих наблюдениях данные свидетельствуют о более значимом контроле симптомов АР у пациентов на фоне применения комбинации монтелукаст/левоцетиризин с фиксированными дозировками, по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию монтелукастом 10 мг или левоцетризином 5 мг, что позволяет рассматривать фиксированную комбинацию монтелукаст/левоцетиризин в качестве перспективной стратегии лечения АР.

Конфликт интересов. Работа выполнена при поддержке компании Гленмарк.

Conflict of interest. The work was supported by the Glenmark company.