Актуальной проблемой оториноларингологии до сегодняшнего дня остается полипозный риносинусит (ПРС). Это заболевание характеризуется хроническим воспалением слизистой оболочки полости носа и околоносовых пазух (ОНП) с вовлечением в процесс микроциркуляторного русла, секреторных клеток желез, а также образованием полипов, инфильтрированных различными клетками иммунной системы [1].
Интерес к этой патологии обусловлен ее склонностью к рецидивированию, что существенно ухудшает качество жизни пациентов и создает большую финансовую нагрузку на систему здравоохранения, а также распространенностью, которая, по данным Европейского согласительного документа по риносинуситу и назальным полипам 2012 (EPOS 2012), колеблется в пределах 0,5—4,3% от общей численности взрослого населения в мире [2].
Эпидемиологические исследования, проведенные в России, выявили ПРС у 1—1,3% обследованных. Таким образом, этим заболеванием в нашей стране могут страдать до 1,5 млн больных [3]. В США распространенность ПРС составляет приблизительно 13—16% взрослого населения [4—6], а в Китае — около 8% [7].
Взгляд на этиологию ПРС и его классификации
Известно, что ПРС — полиэтиологическое заболевание, в развитии которого задействовано множество факторов. Согласно EPOS 2012, к ним относятся:
— экзотоксин золотистого стафилококка [8, 9];
— аллергия [10];
— дефект метаболизма эйкозаноидов [11, 12];
— дисбаланс врожденного иммунного ответа эпителия слизистой оболочки полости носа [13];
— грибковая контаминация ОНП [14];
— вирусные и респираторные инфекции [2, 15] и др.
С.В. Рязанцев и соавт. [3, 16] выдвинули многофакторную теорию ПРС, в основе которой лежит принцип взаимодействия биологических дефектов (как врожденных, так и приобретенных), а также факторов внешней среды. Биологические дефекты могут возникать на разных уровнях. Так, дисбаланс вегетативной нервной системы относится к организменному уровню, нарушение мукоцилиарного клиренса — органному, гиперреактивность тучных клеток — клеточному, неполноценность рецепторного аппарата — субклеточному и т. д. Г. З.
Пискунов и соавт. [1, 3] объединили и расширили эти представления в классификации клинических фенотипов ПРС, основанной на этиопатогенетическом принципе:
— ПРС в результате нарушения аэродинамики в полости носа и ОНП;
— ПРС в результате хронического гнойного воспаления слизистой оболочки полости носа и ОНП;
— ПРС в результате грибкового поражения слизистой оболочки; ПРС в сочетании с бронхиальной астмой;
— ПРС при муковисцидозе и синдроме Картагенера.
Принципиально новым моментом в этой классификации стало выделение нарушения аэродинамики, связанное с такими анатомическими дефектами, как искривление перегородки носа, Conсha bullosa, изменениями в области остиомеатального комплекса и т. д., в отдельную патогенетическую группу. Эта классификация позволила на основании клинической картины определять оптимальную тактику ведения пациентов с ПРС. Рациональность и эффективность такого подхода подтверждена более чем двадцатилетними клиническими наблюдениями.
Тем не менее за это время представление о патогенетических механизмах развития назальных полипов, иммунных реакциях и молекулярных взаимодействиях шагнуло далеко вперед, что создает предпосылки для оптимизации предложенной ранее классификации клинических фенотипов, а также проведения ее эндотипирования.
Помимо классификаций, характеризующих ПРС по этиологическим и клиническим параметрам, в мире существует разделение назальных полипов в соответствии с гистологической, рентгенологической и даже иммуногистохимической картинами. Наиболее доступна и распространена классификация хронического риносинусита с назальными полипами по гистологическому принципу на эозинофильный (европейский) и нейтрофильный (азиатский) типы [2, 17]. Присутствие тканевой эозинофилии при ПРС часто ассоциируется с обширным поражением пазух, сочетанием с бронхиальной астмой, снижением качества жизни и более высокой частотой рецидивирования полипов [2, 18].
Наиболее современной и сложной классификацией является кластерное разделение хронического риносинусита по иммуногистохимическому анализу биомаркеров в ткани слизистой оболочки [19], которая представляет большой научный интерес. Однако использование ее в клинической практике имеет ряд ограничений, таких как необходимость достаточного количества биопсийного материала, сложность исследования и финансовые расходы на его проведение. Кроме того, классификация не является специфической для ПРС, а охватывает все формы хронического риносинусита, в том числе и без полипов.
Поиск генетических предикторов ПРС
От 15 до 50% пациентов с ПРС имеют семейный анамнез, что указывает на генетическую предрасположенность к заболеванию [20]. В связи с развитием молекулярной и персонализированной медицины в настоящее время изучение ПРС вышло на новый уровень с исследованием генетических предикторов заболевания. Ранее генетику связывали с назальными полипами лишь при наследовании гена CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator), являющегося трансмембранным регулятором муковисцидоза [21]. Сегодня представления по этому поводу претерпели значительные изменения. Причину развития и рецидивирования ПРС стали искать в генах, субстраты которых могут участвовать в формировании тех или иных форм назальных полипов.
Особую популярность занимает изучение однонуклеотидных полиморфизмов (Single Nucleotide Polymorphism — SNP), являющихся результатом точечных мутаций в этих генах [22]. Одними из первых внимание ученых привлекли матричные металлопротеиназы (ММP), так как они являются цинко и кальцийзависимыми эндопептидазами, которые важны в процессе ремоделирования верхних дыхательных путей.
X. Wang и соавт. провели ряд исследований (2008—2010), по результатам которых не выявили достоверной связи развития назальных полипов с SNPs ММP-2 [23], но подтвердили возможность увеличения риска возникновения ПРС при наличии полиморфизмов rs3918242, rs2274756, rs3787268 и rs2664538 в гене ММР-9 [24].
Позднее группа ученых из Испании во главе с D. Benito Pescador (2012) заинтересовалась SNPs в генах лейкотриен-C4-синтазы (LTC4S) цистеинового лейкотриенового рецептора 1 (CYSLTR1), рецептора простагландина D2 (PTGDR), синтазы оксида азота (NOS2), субстраты которых участвуют в воспалительных реакциях. Авторы обнаружили, что связь между специфическими полиморфизмами этих генов и назальными полипами существует только у пациентов с бронхиальной астмой, атопией, непереносимостью НПВС, аспириновой триадой [25]. Кроме того, у пациентов с ПРС была отмечена повышенная частота аллеля HLA-DRB1*03 и аллеля HLA-DRB1*04 и уменьшенная частота аллеля HLA-DRB1*08 [26]. Также изучались SNPs в генах глутатион-S-трансферазы (GST) [27], остеобластического специфического фактора-2 (OSF-2), лактоферрина (LF) [22], интерлейкинов (IL) 1β, IL-5 и фактор некроза опухоли-α (TNF-α) [28].
Несмотря на широкий спектр исследований в этой области, однозначное мнение по поводу генетических предикторов не сформировано и поиск претендентов продолжается.
Как известно, не все клинические фенотипы ПРС склонны к тяжелому течению и высокому риску рецидивирования. В основном это относится к полипам с выраженной тканевой эозинофилией, сопряженным с бронхиальной астмой и атопией. Недавно было обнаружено, что IL-33, являющийся членом семейства IL-1 и важным модулятором иммунной системы, играет важную роль в развитии этих рефрактерных состояний, главным образом индуцируя Th2-иммунный ответ посредством мембранного рецептора ST2 (также известного, как IL-1-R1) [29].
Впервые этот цитокин был идентифицирован в 2013 г. как ядерный фактор клеток высокого эндотелия венул (NF-HEV), выполняющий роль репрессора транскрипции (внутриклеточная функция) [29, 30]. Позднее были выявлены и внеклеточные эффекты IL-33. Они связаны со стимулированием IL-33 выработки провоспалительных цитокинов различными по происхождению клетками организма, такими как Т-хелперы 2-го типа (Тh2), естественные киллеры (NK), гранулоциты (эозинофилы, базофилы), макрофаги, тучные клетки и другие. Основными источниками IL-33 являются тканевые эпителиальные клетки, из которых он высвобождается в качестве сигнала тревоги иммунной системы после воздействия экзогенных стимулов, включая аллергены [29, 31—33].
Механизм внеклеточной функции IL-33 заключается в его механическом связывание с рецепторами ST2 и IL-1RAcP, после чего образуется гетеродимерный рецепторный комплекс, который активирует переходный белок фактора дифференцировки миелоидного белка 88 (MyD88) в домене рецептора IL-1. Последующие молекулярные взаимодействия включают комплектацию и активацию IL-1-рецептор-ассоциированной киназы 1 (IRAK1), IRAK4 и TNF — R-ассоциированного фактора 6 (TRAF6) [33—35]. Эти сигнальные молекулы могут, в свою очередь, запускать различные сигнальные пути, тем самым индуцируя выработку воспалительных цитокинов [33]. Помимо мембранной формы ST2 имеется растворимый ST2 (sST2), продуцируемый альтернативным сплайсингом и действующий как рецептор-приманка для подавления IL-33-индуцированных иммунных ответов [33].
У пациентов с тяжелыми формами астмы в слизистой оболочке бронхов повышена экспрессия IL-33, а также увеличивается его рецепторная экспрессия ST2 в эндобронхиальных образцах и клетках крови [36—38]. Известно, что инфицирование риновирусами или грибками является основной причиной обострений у таких пациентов в связи с высвобождением IL-33, который может действовать как супрессор врожденного противовирусного иммунитета, подавляя выработку интерферона (IFN) α и IFN-λ [39, 40].
Помимо этого, повышенная экспрессия IL-33 связана с увеличением и функционированием в дыхательных путях циркулирующих фиброцитов с дальнейшим синтезом ими коллагена и утолщением ретикулярной базальной мембраны. Исследования на мышиной модели показали, что серийное интраназальное воздействие IL-33 вызывает ангиогенез дыхательных путей, модулируя миграцию гемопоэтических клеток-предшественников. Кроме того, высокий уровень IL-33, экспрессируемый в бронхиальном эпителии и гладких мышцах, коррелирует с гиперреактивностью дыхательных путей. Это происходит посредством индуцирования этим цитокином продукции IL-5 и IL-13 естественными хелперными клетками и NK [33]. IL-33 вовлекается и в патогенез ПРС, что обусловлено связью цитокина с тканевыми эозинофилами [41].
В 2008 г. W. Cherry и соавт. [42] опубликовали работу, в которой сообщили, что эозинофилы экспрессируют рецептор IL-1RL1 (ST2) и сильно активируют IL-33, который увеличивает их выживаемость и дегрануляцию по меньшей мере так же эффективно, как IL-5, который является одним из наиболее эффективных эозинофильных избирательных цитокинов [43].
Эксперименты in vivo показали, что мыши, инъецированные IL-33, демонстрируют увеличение количества эозинофилов в крови и глубокие патологические изменения в тканях слизистой оболочки легкого и кишечника, характеризующиеся инфильтрацией эозинофилами. Также IL-33 способствует адгезии, дегрануляции и выживанию тучных клеток, продуцированию ими цитокинов [44—45]. Было показано, что уровень этого цитокина в большей степени повышен, как на уровне белка, так и на уровне мРНК при ПРС, резистентном к лечению [41].
Примечательно, что при терапии анти-IL-33-препаратами значительно улучшаются гистопатологические показатели. Кроме того, интраназальное введение анти-TNF-α IgY приводит к снижению продукции IL-33 и OVA-специфических уровней IgE в периферической крови и жидкости назального лаважа [33, 45, 46].
Роль в развитии определенных форм ПРС, в частности сопряженных с эозинофилией и астмой, активно изучается не только для IL-33, но и для SNPs его гена. В общем полногеномном поиске ассоциаций GABRIEL полиморфизмы в гене IL-33 (rs1342326) и гене его рецептора IL-1R1 (rs3771166) показали сильную корреляцию с предрасположенностью к астме [47, 48]. Более того, удалось проследить связь определенных фенотипов астмы с SNPs гена IL-33, поскольку rs4742170 и rs7037276 связаны с интермитирующим проявлением одышки, а rs1342326 встречается у пациентов с персистирующим течением [49].
Интересно, что редкий вариант IL-33, аллель rs146597587-C, характеризуется более низкими эозинофильными показателями и снижением риска развития астмы и аллергического ринита у европейцев. Он разрушает твердо установившийся сайт акцептора сплайсинга перед последним кодирующим экзоном и приводит к потере функции IL-33 [50].
В свою очередь, I. Buysschaert и соавт. [51] сообщили, что из 10 SNPs, связанных с эозинофилией, ассоциация с ПРС была получена в большей мере с rs3939286 в гене IL-33, это указывает на его определенную роль в развитии назальных полипов. Обращает на себя внимание тот факт, что только один из 10 выбранных SNPs, влияющих на количество эозинофилов, показал значительную связь с назальными полипами. Отечественные авторы также изучали роль этого полиморфизма в развитии аллергического ринита и бронхиальной астмы. В исследованиях обнаружили достоверные различия в распределении частот генотипов и аллелей по полиморфному локусу rs3939286 гена IL-33 между группой больных профессиональным аллергическим ринитом и здоровыми индивидами [52]. Было показано, что генотип ТТ полиморфного локуса rs3939286 гена IL-33 может являться маркером развития бронхиальной астмы в популяции, в то время как генотип СТ того же локуса был расценен как маркёр тяжелого течения заболевания [53]. Исходя из этих данных следует, что необходимо изучение SNPs IL-33 как возможных предикторов ПРС.
Помимо диагностической роли IL-33 интересен как возможная мишень для терапии ПРС. В 2019 г. группа ученых во главе с A. Agarwal [54] опубликовали работу об использовании моноклональных антител в лечении ПРС. Одним из препаратов, который уже рассматривается для использования, является AMG 282, являющийся моноклональным антителом против ST2, ингибирующим связывание IL-33 с этим рецептором.
Фаза I исследования по оценке безопасности и переносимости AMG 282 у здоровых добровольцев и у пациентов с ПРС была недавно завершена. Хотя в настоящее время не проводится никакого исследования этого препарата во II фазе, другое моноклональное антитело, направленное на IL-33, этокимаб, будет оценено для применения у взрослых с хроническим риносинуситом с назальными полипами в предстоящей двойной слепой фазе II плацебо-контролируемого исследования.
Выводы
Возможности персонализированной медицины открывают новые горизонты в понимании патофизиологических механизмов развития определенных патологий. Данные современных исследований позволяют предположить, что IL-33 играет роль в развитии аллергических заболеваний, в частности бронхиальной астмы, аллергического ринита, ПРС.
Более того, опираясь на SNPs, можно предугадать течение этих патологий, прогнозировать развитие тяжелых форм. Это даст возможность проводить эндотипирование клинических фенотипов ПРС с использованием не только эндоскопической, рентгенологической, морфологической картин, но и генетического скрининга. Помимо диагностической роли IL-33 становится интересной мишенью для медикаментозного лечения. Так, IL-33 блокирующие препараты могут стать перспективными терапевтическими средствами, особенно для тяжелых форм ПРС и бронхиальной астмы, включающих инфицирование вирусом или грибком.
Тем не менее пока исследований по этому вопросу недостаточно. Известно, что четвертый фенотип, согласно классификации Г.З. Пискунова, сопряжен с бронхиальной астмой и отличается более тяжелым течением, но до настоящего времени не установлено, что предшествует такому сочетанию болезней — ПРС или астма.
У пациентов с 1, 2 и 3 фенотипами ПРС (нарушение аэродинамики, гнойное воспаление, грибковое поражение слизистой оболочки полости носа и ОНП) не исключено развитие бронхиальной астмы. Возникает вопрос: возможно ли с помощью генетического скрининга, в том числе с помощью SNPs IL-33, выявить группу пациентов, предрасположенных к формированию бронхиальной астмы и, напротив, у больных с астмой предсказать вероятность развития назальных полипов? Для ответа на эти вопросы требуется проведение дополнительной исследовательской работы.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования: Ю. М., Г. П.
Сбор и обработка материала: Ю. М., Г. П.
Статистическая обработка: Ю. М., Г. П.
Написание текста: Ю. М., Г. П.
Редактирование: Ю. М., Г. П.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.
Сведения об авторах
Моисеева Ю.П. — https://orcid.org/0000-0001-6063-3043
Пискунов Г.З. — https://orcid.org/0000-0003-2223-4812
Автор, ответственный за переписку: Моисеева Ю.П. — e-mail: skier_yula@mail.ru