Лекарственно-индуцированное поражение легких у пациентов с немелкоклеточным раком легкого: обзор лучевых паттернов и клинические наблюдения

Лекарственно-индуцированное поражение легких (ЛИПЛ) может возникать при лечении множества заболеваний, включая злокачественные новообразования. Хотя большинство нежелательных явлений со стороны легких клинически протекают легко, они могут быть тяжелыми и даже жизнеугрожающими. Пациенты со злокачественными новообразованиями, системными воспалительными заболеваниями и пожилые пациенты относятся к группе высокого риска развития ЛИПЛ. Растущее применение новых терапевтических агентов, включая ингибиторы иммунных контрольных точек и молекулярно-таргетные препараты, привело к увеличению частоты ЛИПЛ. Особую актуальность данная проблема приобретает у пациентов с немелкоклеточным раком легкого, поскольку именно в этой группе наиболее широко применяются современные схемы лечения, включающие иммунотерапию, таргетную терапию и комбинированные режимы.

Крайне важно определить, обусловлены ли клинические и лучевые проявления у этих пациентов основным заболеванием, инфекцией, отеком легких, кровоизлиянием или лекарственной токсичностью. КТ является лучшим неинвазивным методом диагностики и может выявить паттерн поражения и степень тяжести легочных изменений. Частота ЛИПЛ варьирует в широких пределах: по данным систематического анализа, заболеваемость составляет 0,4—1,24 случая на 100 тыс. населения в год. Кроме того, около 3—5% всех случаев диффузных интерстициальных заболеваний легких обусловлены лекарственными препаратами [1, 2].

Сообщаемая частота легочных осложнений при лекарственной терапии онкологических пациентов варьирует: около 3—5% всех случаев интерстициальных заболеваний легких связаны с лекарственной токсичностью, а у 10% онкологических пациентов развиваются легочные осложнения, связанные с лекарственной терапией [3]. Временная связь между приемом препарата и началом легочных симптомов имеет решающее значение для клинического подозрения на ЛИПЛ, однако этот временной интервал может сильно варьировать. Хотя клиническое состояние пациентов с ЛИПЛ может быть от бессимптомного до угрожающего жизни, симптомы обычно легкие и зависят от степени тяжести поражения легких. Одышка и сухой кашель являются наиболее часто регистрируемыми симптомами ЛИПЛ [4].

Согласно недавно опубликованной статье Общества Флейшнера, одного из самых авторитетных обществ в торакальной радиологии, при диагностике ЛИПЛ рекомендованы следующие критерии: (а) впервые выявленные уплотнения в легких на КТ, (б) временная связь манифестации с началом приема препарата и (в) исключение других возможных причин [5]. Для определения диагноза и тактики ведения пациентов с подозрением на ЛИПЛ рекомендуется мультидисциплинарное обсуждение с участием рентгенолога, онколога, пульмонолога, торакального хирурга и радиотерапевта [6]. Визуализация побочных эффектов противоопухолевой терапии играет ключевую роль в своевременном выявлении ЛИПЛ, а знание лучевых паттернов позволяет дифференцировать лекарственное поражение от других интерстициальных заболеваний [7].

Методы визуализации, особенно КТ органов грудной клетки, играют решающую роль в диагностике ЛИПЛ у пациентов, получающих препараты с потенциальной легочной токсичностью. Хотя рентгенография грудной клетки обычно является первым инструментом визуализации и предоставляет полезную информацию при оценке пациентов с легкими и умеренными симптомами ЛИПЛ, она имеет низкую чувствительность и специфичность в оценке наличия легочной инфильтрации и распространенности процесса [8]. КТ высокого разрешения является ценным инструментом для паттерн-ориентированной оценки ЛИПЛ при наличии соответствующего клинического анамнеза и симптомов. Кроме того, КТ грудной клетки может выявить другие причины респираторных симптомов или легочных инфильтратов, а степень тяжести легочных инфильтратов у пациентов с ЛИПЛ может быть оценена визуально или количественно с помощью КТ [9].

Как указано в статье Общества Флейшнера, при КТ органов грудной клетки могут встречаться пять часто описываемых рентгенологических паттернов и редкие лекарственно-индуцированные изменения легких, такие как саркоидоподобный гранулематоз, псевдопрогрессирование и феномен «радиационной памяти» [5]. Эти состояния не имеют типичных рентгенологических признаков, и клинический анамнез имеет большое значение при их диагностике. Комплексный лучевой анализ иммуноопосредованных нежелательных явлений, включая ЛИПЛ, требует дифференцированного подхода с учетом временных и паттерн-специфических особенностей [10].

На рис. 1 представлены основные рентгенологические паттерны ЛИПЛ, а на рис. 2 — более редкие проявления.

Рис. 1.Рентгенологические паттерны ЛИПЛ.

а — ОП; б — НСИП; в — ЭП; г — ГП; д — ДАП (острый респираторный дистресс-синдром взрослых).

Рис. 2.Более редкие паттерны ЛИПЛ.

а — саркоидоподобный гранулематоз; б — псевдопрогрессирование заболевания на фоне терапии ингибиторами иммунных контрольных точек. Представлены компьютерные томограммы пациента с метастазом в верхней доле правого легкого: после начала терапии ниволумабом появляется участок «матового стекла», затем формируется зона консолидации, на фоне которой метастаз плохо дифференцируется. В дальнейшем зона консолидации регрессирует, а размеры метастаза уменьшаются, что свидетельствует об иммуноопосредованном ответе легочной ткани вокруг метастаза; в — феномен «радиационной памяти» (radiation recall).

Паттерн организующейся пневмонии (ОП) (см. рис. 1а) является наиболее частой формой ЛИПЛ [11]. Гистопатологически он характеризуется внутриальвеолярной, внутрибронхиальной грануляционной тканью и интерстициальным воспалением [12]. Двусторонние, мультифокальные, периферические и перибронховаскулярные участки «матового стекла» и/или консолидации с преимущественным поражением средних и нижних отделов легких являются распространенными визуализационными признаками на КТ. Участки «матового стекла» с периферическим ободком консолидации (также известные как симптом обратного ореола или атолла) могут встречаться, но не являются специфическими. Участки уплотнения могут быть мигрирующими и менять свою конфигурацию с течением времени [5, 13]. В клинической практике паттерн ОП наиболее характерен для пневмонитов, индуцированных ингибиторами иммунных контрольных точек (пембролизумаб, ниволумаб), а также для лекарственного поражения, вызванного амиодароном и таксанами.

Паттерн неспецифической интерстициальной пневмонии (НСИП) (см. рис. 1б) является второй по частоте формой ЛИПЛ [11]. Гистопатологически он характеризуется утолщением интерстиция легких вследствие воспалительного инфильтрата (клеточная НСИП) и/или фиброза (фиброзная НСИП) [12]. Двусторонние, пятнистые или диффузные участки «матового стекла» с ретикулярными изменениями или без них, с периферическим и базальным преобладанием являются распространенными визуализационными проявлениями НСИП. Легочный фиброз характеризуется временной и пространственной гомогенностью, а изменения в легких обычно двусторонние и симметричные [5, 14].

Паттерн эозинофильной пневмонии (ЭП) (см. рис. 1в) характеризуется периферическими, часто мигрирующими участками «матового стекла» и консолидации с преимущественным поражением верхних долей. В отличие от ОП при ЭП отмечается эозинофилия в периферической крови и/или бронхоальвеолярном лаваже (более 25% эозинофилов). Данный паттерн может наблюдаться при приеме некоторых антибиотиков, нестероидных противовоспалительных препаратов и метотрексата [5].

Паттерн гиперчувствительного пневмонита (ГП) (см. рис. 1г) является редкой формой ЛИПЛ [11]. Гистопатологически он характеризуется клеточным бронхиолитом, гранулемами, многоядерными гигантскими клетками и интерстициальным воспалением [12]. Участки «матового стекла» с воздушными ловушками или без них и центрилобулярные узелки, которые могут быть диффузными или преимущественно распределенными в верхних долях, являются распространенными КТ-признаками. Паренхиматозные изменения, такие как тракционные бронхоэктазы, сотовое легкое и фиброз верхних долей, характерные для фиброзного ГП, при ЛИПЛ встречаются редко [5, 15].

Паттерн диффузного альвеолярного повреждения (ДАП) (см. рис. 1д) часто ассоциирован с острыми клиническими симптомами и диффузными легочными инфильтратами при визуализации [11]. Гистопатологически он характеризуется некрозом пневмоцитов II типа, альвеолярным отеком и некрозом эндотелиальных клеток альвеол [12]. Паттерн ДАП характеризуется участками «матового стекла» или консолидации в зависимых отделах, которые обычно поражают большую часть, а иногда и всю площадь легких. При ДАП часто может наблюдаться паттерн «булыжной мостовой», характеризующийся утолщением междольковых и внутридольковых перегородок [5, 16].

Саркоидоподобный гранулематоз (см. рис. 2а) является атипичным проявлением ЛИПЛ и обычно ассоциирован с терапией ингибиторами иммунных контрольных точек. Сообщается о 5—7% пациентов с меланомой, получавших ипилимумаб [17]. Состояние характеризуется гистопатологическими и визуализационными признаками, идентичными саркоидозу, и включает увеличение медиастинальных и абдоминальных лимфатических узлов, а также перилимфатические легочные узелки (вдоль междолевой плевры и бронхососудистых пучков) [13, 18].

Псевдопрогрессирование (см. рис. 2б) представляет собой феномен, наблюдаемый у пациентов на фоне иммунотерапии, когда на контрольных КТ-изображениях определяется увеличение размеров существующих опухолевых очагов или появление новых образований, однако при гистологическом исследовании в этих зонах выявляется выраженная воспалительная инфильтрация за счет иммуноопосредованного ответа легочной ткани, а не истинное прогрессирование опухоли. Данный феномен может наблюдаться у 5—10% пациентов, получающих ингибиторы иммунных контрольных точек, и требует дифференциальной диагностики с истинным прогрессированием, что часто достигается с помощью повторной биопсии или позитронно-эмиссионной томографии, совмещенной с КТ (ПЭТ/КТ), в динамике [19].

Феномен «радиационной памяти» (radiation recall) (см. рис. 2в) представляет собой острое воспалительное состояние, возникающее в ранее облученном поле после воздействия провоцирующего агента. Наиболее выраженные изменения лекарственного пневмонита возникают в легочной паренхиме, подвергшейся облучению. В прошлом сообщения о феномене «радиационной памяти» были частыми при лечении таксан-содержащими химиотерапевтическими агентами и гемцитабином, однако в последнее время с возрастающей частотой сообщается о радиационном феномене, вызванном терапией ингибиторами иммунных контрольных точек [20, 21].

Ниже представлены три клинических наблюдения, иллюстрирующие различные варианты ЛИПЛ у пациентов с немелкоклеточным раком легкого. Все пациенты проходили обследование и лечение в Научно-исследовательском институте — Краевой клинической больнице №1 им. проф. С.В. Очаповского.

Пациент — мужчина 1965 года рождения с длительным анамнезом активного курения (40 лет, 1 пачка в сутки), в октябре 2023 г. был госпитализирован в хирургическое отделение по поводу язвенной болезни желудка (кровотечение Forrest III). В рамках предоперационного обследования выполнена КТ органов грудной клетки, при которой случайно выявлены два солидных образования: в I сегменте правого легкого и в I—II сегментах левого легкого (рис. 3). На тот момент респираторные жалобы отсутствовали.

Рис. 3.Компьютерные томограммы органов грудной клетки при первичном обследовании (октябрь 2023 г.). Выявлены образования в S1 правого легкого (а) и S1/2 левого легкого (б).

Для верификации диагноза в декабре 2023 г. пациенту выполнена видеоассистированная торакоскопическая атипичная резекция верхней доли правого легкого. При плановом гистологическом исследовании резецированного материала верифицирован умеренно дифференцированный плоскоклеточный рак с инвазией в висцеральную плевру (pT2, R0, pV1, pL1, pPn0). Иммуногистохимическое исследование выявило позитивность опухолевых клеток по экспрессии PD-L1 (TPS 30%). Окончательный диагноз: периферический рак правого легкого T2N2M1 (IV стадия) с метастазами в контралатеральное легкое и медиастинальные лимфатические узлы. На контрольной КТ после операции в медиастинальном окне визуализировались металлические клипсы в зоне вмешательства, а также сохранялось солидное образование в верхней доле левого легкого (рис. 4).

Рис. 4.Компьютерные томограммы органов грудной клетки после хирургического лечения (декабрь 2023 г.). Выполнены видеоассистированная торакоскопическая операция справа и атипичная резекция верхней доли.

а — в медиастинальном окне определяются металлические клипсы; б — солидный узел в S1/2 левого легкого; в — уменьшение размеров солидного узла верхней доли левого легкого после курсов полихимиотерапии.

С января по май 2024 г. пациент получил шесть курсов полихимиотерапии по схеме «паклитаксел (175 мг/м²) + карбоплатин (AUC5)». Лечение пациент перенес удовлетворительно, без признаков гематологической или легочной токсичности. Контрольная КТ в апреле 2024 г. продемонстрировала уменьшение солидного узла в верхней доле левого легкого, что было расценено как положительный ответ на химиотерапию (рис. 5а). Однако в июне 2024 г. при очередном КТ-исследовании зафиксировано увеличение размеров этого узла (рис. 5б); ПЭТ/КТ выявила увеличение размеров и повышение метаболической активности внутригрудных лимфатических узлов неопластического генеза, что свидетельствовало о прогрессировании заболевания.

Рис. 5.Динамика размеров солидного узла верхней доли левого легкого.

а — компьютерная томограмма от апреля 2024 г. (максимальный размер образования 15,8 мм); б — компьютерная томограмма от июня 2024 г. (увеличение размера образования до 18,3 мм).

В июле — августе 2024 г. пациенту проведен курс паллиативной дистанционной лучевой терапии на образование в I—II сегментах левого легкого и зону медиастинальной лимфаденопатии (суммарная очаговая доза 62 Гр). Лучевое лечение переносилось без легочных осложнений; данные о полях облучения и дозовых нагрузках были предоставлены радиотерапевтом.

С октября 2024 г. инициирована иммунотерапия пембролизумабом (по 200 мг внутривенно каждые три недели). Однако вскоре после начала терапии пациент стал отмечать прогрессирующую слабость, утомляемость, нарастающую одышку и сухой кашель. По месту жительства была выполнена рентгенография органов грудной клетки, выявившая двусторонний инфильтративный процесс. Назначенная эмпирическая антибактериальная терапия (цефтриаксон, затем левофлоксацин) не дала ни клинического, ни рентгенологического эффекта; состояние пациента ухудшалось, в связи с чем он был направлен в Краевую клиническую больницу №1.

При поступлении в пульмонологическое отделение сатурация кислорода на воздухе составляла 98%, частота дыхательных движений — 18 в минуту. Лабораторные показатели: С-реактивный белок повышен до 31,9 мг/л (норма менее 8 мг/л), лейкоциты в пределах нормы (4,3⋅10⁹/л). Микроскопия мокроты выявила 15—25 лейкоцитов в поле зрения, единичные эозинофилы; бактериологический посев мокроты и бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) не дал роста значимой микрофлоры; полимеразная цепная реакция на микобактерии туберкулеза отрицательная. Цитологическое исследование БАЛ показало лишь единичные клетки плоскоклеточного рака без признаков активного воспаления.

КТ органов грудной клетки от ноября 2024 г. продемонстрировала двусторонние инфильтративные изменения в верхних долях с перибронховаскулярным и субплевральным распределением, включая зоны консолидации и «матового стекла». Данная картина соответствует паттерну ОП (рис. 6) — наиболее частому паттерну ЛИПЛ при терапии ингибиторами иммунных контрольных точек (см. рис. 1а). Важно подчеркнуть, что размеры известного узла в левом легком не увеличились, а новые метастатические очаги отсутствовали. Эхокардиография и определение уровня мозгового натрийуретического пептида исключили сердечную недостаточность.

Рис. 6.Лекарственный пневмонит с паттерном ОП после курсов иммунотерапии пембролизумабом.

а — развивается нежелательная лекарственная реакция в легких — лекарственный пневмонит с паттерном ОП. В верхних долях легких определяются перибронховаскулярные зоны консолидации; б — в нижних долях легких также визуализируются обширные участки консолидации, характерные для ОП.

Диагностический поиск последовательно отверг три альтернативные причины. Инфекционная пневмония была исключена на основании афебрильного течения, отсутствия продуктивного кашля с гнойной мокротой, отрицательных результатов микробиологического исследования и отсутствия эффекта от антибиотиков. Прогрессирование основного опухолевого заболевания отвергнуто ввиду стабильных размеров первичного узла и отсутствия новых метастазов по данным КТ. Сердечная недостаточность исключена по данным эхокардиографии и КТ-признакам (отсутствие кардиомегалии, венозного застоя, гидроторакса).

Мультидисциплинарный консилиум с участием онколога, торакального хирурга, радиотерапевта, пульмонолога и рентгенолога установил диагноз лекарственно-индуцированного пневмонита, ассоциированного с пембролизумабом (паттерн ОП). Ключевое отличие данного наблюдения от классических описаний ЛИПЛ заключается в том, что пембролизумаб не был отменен. Пациент продолжил иммунотерапию на фоне назначения ему преднизолона (1 мг/кг/сут). Уже через две недели кашель и одышка у пациента существенно уменьшились. Контрольная КТ через два месяца (январь 2025 г.) показала регресс инфильтративных изменений с формированием резидуального фиброза в верхней доле левого легкого (рис. 7). Впоследствии пациент получил еще четыре курса иммунотерапии пембролизумабом без рецидива пневмонита.

Рис. 7.Компьютерные томограммы после повторного введения пембролизумаба.

а — новые участки инфильтрации отсутствуют. В верхних долях легких определяются резидуальные изменения в виде сохраняющихся участков «матового стекла» на месте ранее выявленных обширных зон консолидации; б — в нижних долях легких отмечается выраженная положительная динамика организующейся пневмонии; полисегментарно в легких линейные фиброателектазы.

Пациент — мужчина 1955 года рождения, в июне 2025 г. поступил в экстренный приемный покой Гулькевичской центральной районной больницы с острой задержкой мочи, обусловленной доброкачественной гиперплазией предстательной железы. При выполнении обзорной рентгенографии органов грудной клетки было случайно выявлено образование в правом легком (рис. 8а). При последующей КТ образование было подтверждено: определялось объемное образование верхней доли правого легкого (рис. 8б).

Рис. 8.Первичное выявление опухоли верхней доли правого легкого.

а — рентгенограмма органов грудной клетки в прямой проекции где в верхней доле правого легкого впервые было выявлено объемное образование; б — подтверждение объемного образования при КТ.

Пациент направлен в Центр грудной хирургии Краевой клинической больницы №1 для дообследования. При фибробронхоскопии с биопсией верифицирован центральный рак верхней доли правого легкого (аденокарцинома). Молекулярно-генетическое исследование не выявило мутаций EGFR и BRAF; опухоль была негативна по экспрессии ALK, но позитивна по экспрессии PD-L1 (TPS более 1%). По данным ПЭТ/КТ выявлена гиперфиксация фтордезоксиглюкозы в области первичной опухоли и избирательная фиксация во внутригрудных лимфатических узлах. Хирургическое лечение признано нецелесообразным ввиду распространенности процесса (T4N3M0, стадия IIIC).

С ноября 2025 г. по январь 2026 г. пациент получил четыре курса полихимиотерапии по схеме «пеметрексед (500 мг/м²) + карбоплатин (AUC5)». Контрольная КТ после второго и четвертого курсов показала уменьшение размеров первичной опухоли и медиастинальных лимфатических узлов — отчетливый положительный ответ (рис. 9а). Однако к завершению четвертого курса пациент стал предъявлять жалобы на сухой кашель и прогрессирующую одышку, возникавшую даже при незначительной физической нагрузке.

Рис. 9.Динамика изменений после курса химиотерапии.

а — уменьшение размеров опухоли верхней доли правого легкого; б — появление мультифокальных перибронховаскулярных участков «матового стекла», соответствующих паттерну НСИП.

КТ, выполненная в конце января 2026 г., выявила новые мультифокальные участки «матового стекла» в нижних долях обоих легких с перибронховаскулярным распределением (рис. 9б). Данная картина соответствует паттерну НСИП (см. рис. 1б). Инфекционная природа процесса была маловероятна: у пациента отсутствовала лихорадка и гнойная мокрота, посевы мокроты и БАЛ оставались стерильными, антибактериальная терапия не проводилась в связи с отсутствием показаний. Прогрессирование опухолевого процесса отвергнуто на основании того, что размеры первичной опухоли на контрольной КТ продолжали уменьшаться, а новые метастатические очаги не выявлялись. Сердечная недостаточность исключена по данным эхокардиографии, уровню мозгового натрийуретического пептида и КТ-признакам (отсутствие увеличения сердца и отсутствие плеврального выпота).

Мультидисциплинарный консилиум с участием онколога, торакального хирурга, пульмонолога и рентгенолога установил диагноз лекарственно-индуцированного пневмонита, ассоциированного с пеметрекседом и карбоплатином (паттерн НСИП). Химиотерапия была отменена, назначен преднизолон в дозе 0,5 мг/кг/сут с последующей редукцией. Кашель и одышка купировались в течение 10 дней. Контрольная КТ через три недели показала регресс инфильтративных изменений. В последующем пациенту проведен курс дистанционной лучевой терапии на остаточное солидное образование (суммарная очаговая доза 60 Гр). Дальнейшая системная терапия не проводилась, пациент наблюдается в динамике.

Пациент — мужчина 1963 года рождения, на протяжении многих лет страдал хронической обструктивной болезнью легких. С июня 2025 г. отметил усиление кашля с мокротой и нарастание одышки. Флюорография, выполненная по месту жительства, не выявила патологических изменений. Однако ввиду сохраняющейся и усугубляющейся симптоматики пациент самостоятельно записался на КТ, которая 19 января 2026 г. выявила объемное образование в верхней доле правого легкого и внутригрудную лимфаденопатию (рис. 10).

Рис. 10.Компьютерная томограмма органов грудной клетки: солидная опухоль верхней доли правого легкого в медиастинальном окне.

Пациент был направлен в Центр грудной хирургии Краевой клинической больницы №1. Исследование функции внешнего дыхания зафиксировало слабые обструктивные нарушения (объем форсированного выдоха за первую секунду составил 68% от должного). Фибробронхоскопия с биопсией из сегментарных бронхов Б1 и Б2 справа выявила клетки, подозрительные на рак; полимеразная цепная реакция на микобактерии туберкулеза отрицательная. В феврале 2026 г. выполнена медиастиноскопия с биопсией правых паратрахеальных лимфатических узлов. Гистологическое исследование верифицировало метастаз крупноклеточной карциномы; иммуногистохимически опухоль была негативна по экспрессии ALK. Окончательный клинический диагноз: периферический рак верхней доли правого легкого T1cN2M0, стадия IIIA.

С 12 марта по 29 апреля 2026 г. пациенту проведен курс дистанционной лучевой терапии (суммарная очаговая доза 60 Гр) в сочетании с тремя курсами полихимиотерапии по схеме «паклитаксел (175 мг/м²) + карбоплатин (AUC5)». Первые два курса химиотерапии переносились удовлетворительно. Однако после завершения третьего курса у пациента появились выраженная слабость, резкая одышка, сухой мучительный кашель. В лабораторных анализах выявлены признаки гематологической токсичности: гемоглобин 97 г/л (норма 132—173 г/л), эритроциты 3,60⋅10¹²/л (норма 4,2—5,6⋅10¹²/л), гематокрит 28,2% (норма 40—48%).

Срочно выполненная КТ органов грудной клетки показала мультифокальные двусторонние перибронхиальные зоны консолидации (рис. 11). Данная картина соответствует паттерну ОП (см. рис. 1а). Наиболее выраженные изменения определялись в зоне предшествующего облучения — верхней доле правого легкого (см. рис. 11б, белые стрелки), что позволило заподозрить радиационный феномен (radiation recall) (см. рис. 2б).

Рис. 11.Перибронхиальные зоны консолидации после курса химиотерапии и лучевой терапии.

а — в верхних долях легких определяются участки консолидации, соответствующие лекарственному пневмониту с паттерном организующейся пневмонии; б — в S2 правого легкого, где ранее определялись опухоль и зона предшествующего облучения, визуализируются наиболее выраженные изменения, соответствующие феномену «радиационной памяти» (radiation recall).

Дифференциальный диагноз проводился последовательно. Инфекционная пневмония была маловероятна: у пациента отсутствовала лихорадка, мокрота оставалась слизистой, бактериологические посевы мокроты и БАЛ не дали роста микрофлоры. Прогрессирование опухолевого процесса отвергнуто на основании того, что размеры первичной опухоли на контрольной КТ уменьшились (опухоли практически не было видно), а новые метастатические очаги не выявлялись. Сердечная недостаточность исключена по данным эхокардиографии, а на КТ отсутствовали признаки гидроторакса и венозного застоя.

Мультидисциплинарный консилиум, в котором онколог и торакальный хирург предоставили хронологию химиотерапии, а радиотерапевт — детальную информацию о полях облучения и дозах, позволил установить диагноз лекарственно-индуцированного пневмонита (паклитаксел + карбоплатин с радиационным феноменом в верхней доле правого легкого). Химиотерапия отменена, пациенту назначены преднизолон (в дозе 1 мг/кг/сут) и гемостимулирующая терапия (эритропоэтин). Через три недели одышка и кашель существенно уменьшились, гематологические показатели нормализовались. Контрольная КТ показала регресс зон консолидации (рис. 12).

Рис. 12.Положительная динамика лекарственного поражения легких после лечения: уменьшение размеров и плотности участков консолидации.

Представленные клинические наблюдения демонстрируют три различных сценария развития лекарственно-индуцированного пневмонита у пациентов с немелкоклеточным раком легкого: на фоне иммунотерапии пембролизумабом (паттерн ОП) (см. рис. 6), на фоне химиотерапии пеметрекседом с карбоплатином (паттерн НСИП) (см. рис. 9б) и на фоне комбинированного химиолучевого воздействия с развитием паттерна ОП и вероятного феномена «радиационной памяти» (см. рис. 11). Во всех случаях диагноз был поставлен только после исключения инфекции, прогрессирования опухоли и сердечной недостаточности, что соответствует современным рекомендациям [5, 22].

Временная связь между введением препарата и развитием симптомов является ключевым диагностическим критерием. В первом случае пневмонит развился через несколько недель после начала пембролизумаба, что согласуется с литературными данными о медиане времени развития иммуноопосредованного пневмонита (2,8 мес) [23]. Во втором случае — после 4 мес химиотерапии. В третьем случае токсичность возникла после трех курсов паклитаксела с карбоплатином на фоне лучевой терапии; при этом данные о полях облучения позволили заподозрить феномен «радиационной памяти» [20] (см. рис. 2в).

Рентгенологические паттерны, представленные на рис. 1, 2, имеют важное диагностическое значение. В первом и третьем наблюдениях доминировал паттерн ОП (см. рис. 6, 11), что характерно как для иммунотерапии, так и для химиотерапии таксанами [5, 13]. Во втором наблюдении выявлен паттерн НСИП (см. рис. 9б), что типично для пеметрекседа [5]. В третьем наблюдении наиболее выраженные изменения локализовывались в зоне предшествующего облучения (см. рис. 11б), что характерно для феномена «радиационной памяти» (см. рис. 2в).

Особого внимания заслуживает первое наблюдение, в котором пембролизумаб не был отменен, несмотря на развитие пневмонита. Это решение было принято мультидисциплинарным консилиумом на основании объективного противоопухолевого ответа и умеренной тяжести пневмонита. Данный опыт показывает, что в отдельных случаях возможно продолжение иммунотерапии на фоне терапии глюкокортикоидами при тщательном мониторинге состояния пациента [24].

Пациенты с раком легкого имеют повышенный риск лекарственных осложнений ввиду высокой частоты сопутствующей патологии легких (хроническая обструктивная болезнь легких, интерстициальные заболевания) и снижения вентиляционной функции. Лекарственная токсичность может поздно диагностироваться ввиду неспецифичности симптомов и КТ-картины. Как отмечают Е.И. Зяблова и соавт., в большинстве случаев диагноз лекарственной токсичности является диагнозом исключения [3]. Комплексная лучевая оценка побочных эффектов противоопухолевой терапии, включая ЛИПЛ, должна проводиться с учетом временных и паттерн-специфических критериев, что позволяет избежать гипердиагностики или гиподиагностики [7, 10].

ЛИПЛ у пациентов с немелкоклеточным раком легкого представляет собой серьезную диагностическую проблему, требующую высокой степени настороженности со стороны рентгенолога, онколога, пульмонолога, торакального хирурга и радиотерапевта. Ключевыми элементами диагностики являются: (1) выявление новых уплотнений в легочной паренхиме на КТ, (2) установление временной связи с введением препарата и (3) исключение других возможных причин. Знание рентгенологических паттернов ЛИПЛ, представленных на рис. 1, 2, позволяет своевременно заподозрить лекарственную этиологию легочных изменений. Мультидисциплинарный подход является обязательным условием успешной диагностики и выбора оптимальной тактики ведения пациентов с ЛИПЛ [6, 25].

Основные положения:

— легочные нежелательные явления и ЛИПЛ могут возникать при лечении немелкоклеточного рака легкого;

— частота ЛИПЛ и разнообразие рентгенологических проявлений увеличиваются главным образом вследствие более широкого применения новых терапевтических агентов (ингибиторов иммунных контрольных точек, молекулярно-таргетных препаратов);

— хотя ЛИПЛ клинически трудно отличить от других причин диффузных уплотнений в легких, КТ играет ключевую роль в диагностике. Знание паттернов ЛИПЛ (см. рис. 1, 2) обязательно для практикующих рентгенологов;

— рентгенологи, онкологи, торакальные хирурги и радиотерапевты должны быть знакомы с ЛИПЛ, поскольку правильное ведение пациентов с этим состоянием имеет жизненно важное значение.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Воронова И.Г., Зяблова Е.И.

Сбор и обработка материала — Воронова И.Г., Кривицкая Е.Ю.

Написание текста — Воронова И.Г.

Редактирование — Зяблова Е.И., Воронова И.Г., Зяблова Е.И., Кривицкая Е.Ю.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.