Возможности компьютерной томографии легких в диагностике и дифференциальной диагностике гиперчувствительного пневмонита (обзор литературы)

Гиперчувствительный пневмонит (ГП) — заболевание, возникающее при ингаляционном воздействии антигенов окружающей среды и характеризующееся развитием иммуноопосредованной воспалительной реакции в терминальных бронхиолах, альвеолах и легочном интерстиции. Потенциальные антигены, способные вызвать ГП, весьма разнообразны и встречаются в повседневном бытовом и профессиональном окружении человека, что обусловливает широкое распространение этого заболевания. В настоящее время известно более 300 антигенов, способных провоцировать развитие ГП, и этот список непрерывно пополняется. Наиболее частыми факторами риска ГП являются плесневые грибы (Aspergillus, Cephalosporium, Cladosporium, Cryptococcus, Fusarium, Penicillium, Rhizopus), антигены птиц и животных. Примерно у половины больных ГП причина заболевания остается неизвестной [1].

Доля ГП среди всех интерстициальных заболеваний легких (ИЗЛ) достигает 47% [2]. Клиническая картина ГП неспецифична, а большинство случаев имеют медленно прогрессирующее течение, что приводит к поздней диагностике и терапии и значительно ухудшает прогноз. Нередко диагноз ГП впервые выставляется только при развитии легочного фиброза, что затрудняет дифференциальную диагностику этого заболевания с другими фиброзирующими ИЗЛ (фИЗЛ), в частности с идиопатическим легочным фиброзом (ИЛФ).

В диагностике ГП ведущая роль отводится высокоразрешающей компьютерной томографии (ВРКТ) как наиболее информативному методу неинвазивной диагностики. Однако ВРКТ-паттерн ГП также может встречаться: при ИЗЛ, ассоциированных с системными иммуновоспалительными ревматическими заболеваниями (СИРЗ); при лекарственно-индуцированных ИЗЛ и при ИЗЛ, связанных с профессиональными воздействиями [3]. Тем не менее ВРКТ зачастую становится единственным методом диагностики и дифференциальной диагностики ГП.

В представленном обзоре литературы проанализированы возможности ВРКТ в диагностике и дифференциальной диагностике ГП.

В течение многих лет ГП разделяли на острый, подострый и хронический. В последние годы выделение подострого ГП признано нецелесообразным из-за отсутствия четких диагностических критериев для этой формы заболевания [4]. В 2020 г. опубликованы первые международные клинические рекомендации и диагностические критерии ГП, разработанные Американским торакальным обществом (ATS), Японским респираторным обществом (JRS) и Латиноамериканским торакальным обществом (ALaT) [5]. Новая классификация содержит в себе только два клинических фенотипа: нефибротический и фибротический. В 2021 г. ATS были выпущены рекомендации CHEST, в которых выделены большие и малые гистологические критерии ГП [6]. В 2022 г. были разработаны первые отечественные клинические рекомендации по диагностике ГП [4].

Важным нововведением в контексте изучения фибротических фенотипов ИЗЛ была концепция прогрессирующего легочного фиброза (ПЛФ), принятая как зарубежными [3], так и отечественными авторами [7]. В группу заболеваний с ПЛФ также вошел фибротический фенотип ГП.

Диагностика хронического ГП (ХГП) требует выявления фибротического процесса в легких, разделяющего ХГП на нефибротический и фибротический; последний, в свою очередь, делится на непрогрессирующий и прогрессирующий, или ГП с ПЛФ. Подобный подход конкретизировал диагноз ГП с возможностью оценки прогноза заболевания и выбора терапии.

Одной из характеристик воспалительного инфильтрата при ГП является формирование гранулем в результате реакции гиперчувствительности IV типа [8, 9]. При присоединении легочного фиброза механизм его формирования аналогичен таковому при ИЛФ [10]:

— миграция фибробластов в зону повреждения как стандартный процесс при репарации поврежденной ткани;

— пролиферация фибробластов в зоне повреждения за счет множества медиаторов и цитокинов, включая инсулиноподобный фактор роста-1, трансформирующий фактор роста-β, повышение активности α-1-антитрипсина;

— трансформация фибробластов в миофибробласты в области поврежденного эпителия.

Фибробласты активно продуцируют внеклеточный матрикс, состоящий преимущественно из коллагена, желатина и некоторых других компонентов соединительной ткани, из которых в дальнейшем формируются коллагеновые фибриллярные структуры, составляющие морфологическую основу фиброзной ткани в паренхиме легкого. Одной из наиболее вероятных причин активного синтеза внеклеточного матрикса является нарушение баланса между металлопротеиназами и их ингибиторами [11].

Дифференциальная диагностика ГП с другими ИЗЛ невозможна без биопсии легочной ткани, при этом следует учитывать, что изменения в разных отделах легких могут отражать разные стадии заболевания [12].

При остром ГП гистологические исследования проводятся редко из-за того, что на этом этапе болезнь не всегда диагностируется, а изменения в легких, как правило, быстро прогрессируют.

Нефибротический ХГП проявляется классической триадой морфологических признаков: 1) клеточный инфильтрат, расположенный в легочном интерстиции и состоящий из Т- и В-лимфоцитов, макрофагов, нейтрофилов и эозинофилов; 2) хронический бронхиолит, характеризующийся распространением клеточного инфильтрата на стенку бронхиол; 3) формирование гранулем. Гранулемы обычно неказеозные, состоят преимущественно из эпителиоидных клеток, располагаются в стенках и просветах бронхиол, альвеол, иногда в стенках сосудов и содержат в структуре холестериновые и гиалиновые включения. Гранулемы в основном сформированы неполностью («плохо сформированные гранулемы»), часто в стенках бронхиол можно видеть только скопление эпителиоидных клеток [13]. Дополнительными признаками нефибротического ХГП могут быть участки грануляционной ткани («полипы») в просветах альвеол, характерные для паттерна организующейся пневмонии (ОП), которые возникают в процессе регенерации стенок альвеол и бронхиол.

При развитии фибротического ХГП (фХГП) гистологическая картина складывается из признаков хронической фиброзирующей интерстициальной пневмонии, бронхиолоцентрического фиброза, гранулем и/или симптомов бронхиолита [9], при этом наиболее часто встречаются гистологические паттерны фибротической неспецифической интерстициальной пневмонии (фНСИП), острой интерстициальной пневмонии (ОИП) и перибронхиолярного интерстициального фиброза; возможны комбинации нескольких паттернов. Паттерн фНСИП характеризуется наличием перибронхиального интерстициального фиброза с утолщением стенок альвеол, однако без значительной деформации легочной архитектоники. Паттерн ОИП характеризуется неоднородным интерстициальным фиброзом, резко отграниченным от интактной паренхимы легкого и распространяющимся перибронховаскулярно от периферии к центральным отделам легкого; зоны фиброза состоят из пролиферирующих фибробластов, миофибробластов и коллагеновых волокон. Также могут присутствовать воспалительные инфильтраты из Т- и В-лимфоцитов и гистиоцитов, однако встречаются и нейтрофильные инфильтраты [14] и фокусы фибробластов, изначально представленные грануляционной тканью, которая затем постепенно трансформируется в фиброзную [15].

Скопление большого количества фиброзной ткани приводит к значительной деформации паренхимы легкого, известной как симптом «сотового легкого», — патологическому расширению мелких дыхательных путей вследствие разрастания фиброзных волокон и последующего коллапса альвеол. Гистологически этот симптом может описываться как множество воздушных кист разного размера, выстланных изнутри бронхиолярным эпителием и разделенных или толстыми фиброзными тяжами, или сохранившимся бронхиолярным эпителием. В просвете кист обнаруживаются множественные клетки воспаления, слизь, иногда гигантские эпителиоидные клетки [9]. При увеличении размера кист возникает макроскопический симптом «сотового легкого», выявляемый при ВРКТ-исследовании [16, 17].

Паттерн бронхиолоцентрического интерстициального фиброза характеризуется перибронхиолярным разрастанием фиброзных волокон с распространением на стенки бронхиол и альвеол, что приводит к облитерации бронхиол [18].

Нередко встречается паттерн ОП, морфологическим субстратом которого являются фокусы грануляционной ткани в просвете мелких бронхиол, содержащие клетки воспаления и фибриновые включения. Из-за высокого содержания фибрина и активации фибробластов фокусы организуются, а грануляционная ткань постепенно замещается плотной фиброзной, что приводит к интралюминальному фиброзу. Этот паттерн имеет большое сходство с фибробластными фокусами при паттерне ОИП, но отличается количеством фокусов, длительностью существования фибротического процесса и слабой связью с прилежащей легочной тканью при ОП [8].

В процессе фибропролиферации образуются спайки между фокусами фиброза, формирующие взаимосвязанную сеть из фиброзных волокон. Это один из наиболее частых морфологических симптомов [8]. Спайки формируются в основном между респираторными бронхиолами и междольковыми перегородками.

Менее распространенной патоморфологической особенностью ХГП являются эмфизематозные изменения в виде как тонкостенных воздушных кист с эпителиальной выстилкой, так и кист с толстыми стенками, усиленными коллагеновыми волокнами [19]. Чаще всего кисты и эмфизематозные изменения встречаются у пациентов с ХГП в результате воздействия сельскохозяйственных антигенов (48% случаев «легкого фермера») [16] и у активных либо бывших курильщиков [20].

В новых клинических рекомендациях описаны ключевые критерии нефибротического и фибротического ГП (фГП), которые сгруппированы по частоте встречаемости [5]. Типичный нефибротический ХГП характеризуется воспалительными изменениями в стенках альвеол и бронхиол с преобладанием лимфоцитов, наличием гранулем и/или гигантских многоядерных клеток и бронхиолитом. При возможном ГП описывают аналогичное воспаление, однако гранулемы отсутствуют; фХГП характеризуется гистологическими паттернами неспецифической интерстициальной пневмонии (НСИП), ОИП или неклассифицируемого фиброза с перибронхиолярной метаплазией и гранулемами [21]. К малым диагностическим критериям ГП относятся симптомы ОП, «пенистые» макрофаги и дополнительные структуры в виде холестериновых бляшек и кристаллов оксалата кальция. Важно отметить, что классическая триада признаков при типичной гистологической картине любого ГП (гранулемы, бронхиолит и интерстициальная пневмония) встречается лишь в 5,6% случаев нефибротического ХГП и до 19,2% случаев фХГП [17].

ВРКТ позволяет визуализировать морфологические изменения как в респираторной части легких, так и в легочном интерстиции. Чувствительность и специфичность ВРКТ при диагностике ГП составляют 49% и 83% соответственно, а в сочетании с клиническими данными чувствительность ВРКТ повышается до 75—100% [22].

Основные ВРКТ-признаки ГП соответствуют морфологическим особенностям каждого варианта заболевания. Для нефибротического ГП характерно появление билатеральных участков уплотнения по типу «матового стекла» за счет одновременного присутствия экссудата и воздуха в альвеолах и формирования воспалительных инфильтратов в периальвеолярном и перибронхиолярном интерстиции, при этом на фоне уплотненной легочной ткани определяются стенки бронхов и сосуды. Уплотнения могут иметь вид диффузных обширных зон или центрилобулярных очагов плотностью «матового стекла», соответствующих мононуклеарным перибронхиальным интерстициальным инфильтратам и хроническому бронхиолиту [23]. Реже при нефибротическом ГП визуализируются участки консолидации легочной ткани, соответствующие формированию грануляционной ткани и фибриновых сгустков в просвете альвеол (паттерн ОП), и утолщение междольковых перегородок за счет воспалительного процесса в интерстиции. У некоторых пациентов может происходить увеличение лимфатических узлов средостения, вероятно, реактивного характера [24]. Могут присутствовать отдельные участки «матового стекла». Важным рентгенологическим признаком ГП является мозаичная перфузия (или мозаичная плотность) паренхимы легких, которая характеризуется неоднородным чередованием участков легочной ткани с разной плотностью, имеющих вид географической карты и хорошо визуализируемых при проведении исследования на высоте вдоха. Данный признак свидетельствует об обструктивных нарушениях и снижении газообмена в пораженных дольках, что приводит к локальной вазоконстрикции внутри этих долек и отражается в снижении плотности паренхимы в пределах дольки. Мозаичную перфузию следует отличать от воздушных ловушек, которые выявляются при экспираторной ВРКТ и связаны с задержкой воздуха в дистальных дыхательных путях во время выдоха за счет бронхиальной обструкции, при этом пораженные дольки имеют низкую плотность из-за оставшегося в них воздуха, а плотность окружающей легочной ткани повышается. Мозаичная плотность легочной ткани (сочетание «воздушных ловушек», уплотнений по типу «матового стекла» и интактной легочной ткани) обозначается в литературе как headcheese sign, или синдром трех плотностей (комбинация воспаления и бронхиальной обструкции) [25]. Тонкостенные кисты в легких, которые иногда определяются при ГП, также возникают вследствие бронхиальной обструкции [26]. В отдельных случаях воспалительные изменения могут затрагивать и плевру [25].

Большое разнообразие гистологических проявлений фГП ведет и к разнообразию ВРКТ-изменений. Стандартными ВРКТ-признаками фХГП являются множественные двусторонние ретикулярные уплотнения, отображающие фиброзирование легочной паренхимы, множественные тракционные бронхоэктазы, вызванные фиброзной деформацией перибронхиального интерстиция, и симптом «сотового легкого», отражающий финальный этап деформации легочной паренхимы и определяемый при ВРКТ как множественные, расположенные послойно в периферических зонах нижних и средних отделов легких мелкие воздушные кисты, объединенные в своеобразные кластеры. Вместе с этим можно видеть и проявления более ранних стадий ХГП: центрилобулярные очаги, отражающие не только перибронхиолярные клеточные инфильтраты, но и развитие бронхиолоцентрического интерстициального фиброза; уплотнения по типу «матового стекла», также обусловленные воспалительными инфильтратами внутри альвеол и в интерстициальной ткани либо фиброзом; кисты и эмфизематозные изменения, в основном в сочетании с участками «матового стекла», а также консолидацию. Мозаичная плотность паренхимы легкого, в частности синдром трех плотностей, высокоспецифична для ГП и может использоваться для дифференциальной диагностики с ИЛФ [27].

По частоте встречаемости тех или иных ВРКТ-признаков при ГП в клинических рекомендациях ATS/JRS/ALAT выделены три группы признаков, соответствующие разной вероятности диагноза ГП [5].

ВРКТ-диагноз нефибротического ХГП может быть типичным и возможным.

Для типичного нефибротического ХГП характерны признаки инфильтрации легочной ткани (симптом «матового стекла» и мозаичная плотность, или симптом трех плотностей) и признаки поражения мелких дыхательных путей (диффузно распределенные центрилобулярные очаги и «воздушные ловушки») [5] (рис. 1). ВРКТ-картина вероятного нефибротического ХГП включает в себя диффузно распространенные зоны «матового стекла», зоны консолидации и воздушные кисты. В клинических рекомендациях CHEST также указаны не связанные между собой центрилобулярные очаги и симптом мозаичной плотности [6].

Рис. 1. Компьютерная томограмма пациентки 42 лет, морфологический диагноз: нефибротический гиперчувствительный пневмонит.

На представленном КТ-срезе (MIP-реконструкция) определяются множественные мелкие очаги плотностью «матового стекла», хаотичного распределения. В паравертебральных отделах левого легкого — участок повышенной воздушности с прилежащей интактной легочной тканью (стрелка), соответствующий проявлениям мозаичной плотности. КТ-картина соответствует типичному нефибротическому ГП. Здесь и на рис. 2, 3 представлены материалы из личного архива Д.А. Кулешова.

фХГП разделен на типичный, возможный и сомнительный, или неопределенный [5].

ВРКТ-картина типичного фХГП характеризуется сочетанием признаков фиброза (выраженные ретикулярные изменения, тракционные бронхоэктазы и, возможно, «сотовое легкое») с центрилобулярными очагами и симптомом мозаичной плотности, в частности симптомом трех плотностей. К ВРКТ-признакам фиброза относятся либо сочетание симптома «матового стекла» и/или ретикулярных изменений с тракционными бронхоэктазами, либо наличие «сотового легкого», либо уменьшение объема легочной ткани [6]. ВРКТ-картина возможного фХГП отличается от типичного распределением фиброза по легочным полям, которое может быть периферическим (субплевральным) или центральным (перибронховаскулярным); возможно базальное преобладание фиброза (рис. 2). Несмотря на то что преобладание фиброзных изменений в верхних отделах легких описывается как признак дифференциальной диагностики фХГП с ОИП, оно встречается менее чем у 10% больных ГП [5]. Сомнительный (неопределенный) фХГП включает паттерны ОИП, НСИП и ОП при отсутствии каких-либо специфических ВРКТ-признаков ГП [5] (рис. 3).

Рис. 2. Компьютерная томограмма пациентки 57 лет, морфологический диагноз: фибротический гиперчувствительный пневмонит.

На представленном КТ-срезе определяются субплевральные участки «матового стекла» и ретикулярные изменения, на фоне которых визуализируются единичные бронхоэктазы (треугольные указатели). В субплевральных отделах обоих легких единичные участки мозаичной плотности, не соответствующие синдрому трех плотностей (стрелки). КТ-картина соответствует возможному фГП.

Рис. 3. Компьютерная томограмма пациента 56 лет, морфологический диагноз: фибротический гиперчувствительный пневмонит.

Представленный КТ-срез демонстрирует участки ретикулярных изменений с тракционными бронхоэктазами и множественными мелкими воздушными полостями («сотовое легкое») (стрелки). В контралатеральном легком также определяются ретикулярные изменения и отдельные очаги плотностью «матового стекла» (стрелки). Обращают на себя внимание слабая выраженность симптома «матового стекла», преобладание изменений в одном легком (правом) и в субплевральных отделах. КТ-картина соответствует проявлениям неопределенного фГП.

Наиболее сложна дифференциальная диагностика ХГП с другими фибротическими ИЗЛ, прежде всего с ИЛФ, фНСИП, саркоидозом и ИЗЛ, ассоциированными с СИРЗ.

Идиопатический легочный фиброз. ХГП с паттерном ОИП имеет сходные гистологические признаки с ИЛФ: наличие «сотового легкого», тракционных бронхоэктазов, преобладание изменений в базальных отделах легких. Однако даже у больных фХГП при ВРКТ легких, по данным разных авторов, выявляют центрилобулярные очаги с частотой от 19% [27] до 42—56% [28, 29] случаев. Другой важный ВРКТ-признак ХГП — мозаичная плотность легочной ткани имеет специфичность 93—96% [25], хотя в отдельных случаях (до 7%) может встречаться и при ИЛФ [3].

Уплотнения по типу «матового стекла» и консолидация могут присутствовать как при ИЛФ, так и при ХГП с паттерном ОИП; это неспецифичный признак, который может отражать как процессы, ассоциированные с фиброзом, так и острое воспаление, в том числе инфекционное, либо ОП.

Наиболее характерным для ХГП считается верхне- и среднедолевое краниокаудальное распределение патологических изменений в легочной ткани, а также перибронховаскулярное распространение, однако возможна нижнедолевая, как при ОИП, или диффузная, не имеющая какой-либо закономерности, локализация ВРКТ-изменений [5].

Неспецифическая интерстициальная пневмония. ХГП может характеризоваться паттерном фНСИП. Сходство паттернов ХГП и фНСИП обусловлено наличием интерстициального фиброза, тракционных бронхоэктазов, возможным наличием фибробластных фокусов и «сотового легкого» при относительной сохранности субплевральных отделов легких. НСИП может протекать по клеточному типу, при этом при ВРКТ определяются двусторонние участки уплотнения по типу «матового стекла», совмещенные с ретикулярными изменениями, и двусторонняя консолидация, что требует дифференциации с острым ГП. Дифференциальный диагноз, как правило, возможен только гистологически: различие этих заболеваний заключается в отсутствии гранулем и гигантских эпителиоидных клеток при НСИП. Кроме того, при НСИП преобладает базальная локализация патологических изменений и их относительно равномерное распределение между центральными и периферическими отделами; «сотовое легкое» либо отсутствует, либо слабо выражено и, следовательно, менее выражена деформация паренхимы легкого [30].

Саркоидоз. Проявления ХГП также похожи на поражение легких при саркоидозе: при обоих заболеваниях присутствуют гранулематозное воспаление, интерстициальный фиброз, тракционные бронхоэктазы, кисты и иногда «сотовое легкое». Также в обоих случаях при ВРКТ выявляются мелкоочаговые, в том числе центрилобулярные, изменения, множественные ретикулярные уплотнения, участки «матового стекла», мозаичная плотность, в том числе синдром трех плотностей, а также преобладание верхне- и среднедолевого распределения патологических признаков. Дифференциальная диагностика проводится прежде всего по гистологическим признакам и основана на разнице в строении и расположении гранулем, которые при саркоидозе характеризуются как полностью сформированные и состоят из эпителиоидных клеток и лимфоцитов; могут выявляться тельца Шаумана, тельца-спутники, кристаллы оксалата кальция. По периферии гранулемы окружены гиалиновыми волокнами, что является важным отличительным признаком саркоидных гранулем от гранулем при ГП. Размер гранулем может составлять от 2 мм до 1—2 см [31]. Локализация гранулем при саркоидозе тесно связана с бронховаскулярными пучками, интер- и интралобулярными перегородками, плеврой. При дальнейшем развитии гранулематозного воспаления можно наблюдать агрегацию гранулем в единую макроструктуру — узловой саркоид [32]. Однако, как и при ХГП, при хроническом течении саркоидоза и формировании легочного фиброза количество гранулем уменьшается. «Сотовое легкое» также может присутствовать при обоих заболеваниях [31], однако при саркоидозе оно располагается преимущественно в центральных отделах. Нельзя забывать и о внелегочных проявлениях саркоидоза [33].

Интерстициальные заболевания легкихпри системных иммуновоспалительных ревматических заболеваниях. СИРЗ часто сопровождаются интерстициальными поражениями легких, которые могут иметь самые разнообразные ВРКТ-паттерны, включая фибротические варианты. Наиболее часто встречается паттерн НСИП, реже — паттерны ОИП, ОП, лимфоцитарной интерстициальной пневмонии [34, 35] и ХГП. Как и в случае с саркоидозом, важно обращать внимание на внелегочные клинические симптомы, характерные для СИРЗ [36—38].

Диагностика ГП представляет собой сложный процесс, требующий мультидисциплинарного подхода, в котором ведущая роль отводится ВРКТ легких как наиболее информативному методу неинвазивной диагностики. Это особенно актуально при дифференциальной диагностике фХГП, имеющего сходные ВРКТ- и гистологические проявления с другими фибротическими ИЗЛ, прежде всего с ИЛФ и фНСИП. ВРКТ-признаки ГП имеют низкую специфичность, однако противопоказания к биопсии легкого, нередко встречающиеся у этих пациентов, требуют дальнейшего поиска алгоритмов дифференциальной диагностики фХГП с другими фибротическими ИЗЛ.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.