Нарушение ходьбы у пациентов с возрастзависимой церебральной микроангиопатией: связь с нейропсихологическим профилем и тяжестью когнитивных расстройств

Возрастзависимая церебральная микроангиопатия (англ. Cerebral small vessel disease — ЦМА) является одной из наиболее активно изучаемых медицинских проблем, что определяется сложностями диагностики этого заболевания и высоким социально-экономическом бременем для общества. Известно, что ЦМА служит главной причиной лакунарных инсультов, внутримозговых кровоизлияний, сосудистых и смешанных с нейродегенерацией когнитивных расстройств (КР). Внедрение нейровизуализационных критериев STRIVE 2013 (Standards for Reporting Vascular Changes on Neuroimaging), регламентирующих единство терминов, протокол исследования с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) [1]; признание артериальной гипертензии (АГ) основным, но не облигатным фактором риска; принятие критериев сосудистых КР Vascog (The International Society of Vascular Behavioural and Cognitive Disorders) [2] позволило улучшить и стандартизировать диагностику ЦМА, интенсифицировать ее изучение. К диагностическим МРТ-признакам ЦМА были отнесены гиперинтенсивность белого вещества (ГИБВ), лакуны, церебральные микрокровоизлияния (ЦМК), расширенные периваскулярные пространства (ПВС), атрофия головного мозга [1].

Доказательная диагностика ЦМА также обеспечила возможность изучения связанных с ней нарушений ходьбы без гемипареза. В настоящее время установлено, что нарушения ходьбы являются вторым по распространенности клиническим проявлением ЦМА и встречаются, по данным разных исследований, с частотой от 30—50 до 85% [3—7]. Актуализация их изучения обусловлена вкладом в риск падений и смертность [8]. Длительное проспективное наблюдение 503 пациентов с ЦМА, проведенное в университете Радбоуд (Нидерданды), показало, что из всех оцениваемых клинико-анамнестических и нейровизуализационных параметров (сосудистых факторов риска, когнитивного статуса, ходьбы, объема ГИБВ и компонентов головного мозга, наличия лакун, данных диффузионной МРТ) независимо от возраста, пола и сосудистых факторов риска с 8-летней смертностью были связаны снижение скорости ходьбы, атрофия серого вещества и высокая средняя диффузия [9].

Особую актуальность имеет уточнение взаимоотношений нарушений ходьбы и КР при ЦМА [10]. Различия в частоте выявления данных синдромов не позволяют рассматривать их как тесно взаимосвязанные, однако одновременность их выявления указывает на взаимодействие между ними. Это обеспечивается в первую очередь общими нейроанатомическими основами ходьбы и когнитивных функций, формирующих программу и паттерн ходьбы с участием управляющих функций мозга (УФМ), внимания, памяти, внешних и внутренних сигналов [11]. В условиях диффузно-очагового поражения мозга при ЦМА повреждение связей, обеспечивающих данное взаимодействие, с равной вероятностью может стать причиной развития как КР, так и нарушений ходьбы. R. Holtzer и соавт. (2012) установили, что в процессе старения у лиц с более высоким когнитивным резервом прослеживается протективное действие УФМ и эпизодической памяти в отношении снижения скорости ходьбы [12].

Исследования последних лет подтверждают ассоциации КР и нарушений ходьбы при ЦМА, однако единого мнения о причинно-следственных связях между изменением когнитивного статуса и ходьбы на сегодняшний день нет: значимость как тяжести, так и профиля КР в развитии нарушений ходьбы также является предметом дискуссий, а исследования демонстрируют противоречивые результаты [13, 14].

Цель исследования — оценить ассоциацию нарушений ходьбы, не связанных с гемипарезом, с нейропсихологическим профилем и тяжестью КР у пациентов с ЦМА.

Обследовано 154 человека в возрасте 45—75 лет (средний — 62±8 лет, 66 женщин), подписавших информированное добровольное согласие на участие в исследовании, не имевших противопоказаний к проведению МРТ. Всего в исследование включено 124 пациента с ЦМА, верифицированной на основании диагностических МРТ-критериев STRIVE, с ГИБВ в стадии Fazekas 2—3, с нарушениями ходьбы, не связанными с гемипарезом, или без нарушений ходьбы. Контрольную группу составили 30 добровольцев, сопоставимых по возрасту и полу (средний возраст 60±6 лет, 17 женщин), без патологических МРТ-изменений головного мозга, без КР и нарушений ходьбы любой этиологии.

Отбор всех участников исследования проводился с учетом критериев невключения (наличие каких-либо изменений на МРТ, кроме МРТ-признаков ЦМА в основной группе; вероятная болезнь Альцгеймера; атеросклероз экстра- и/или интракраниальных артерий >50%; нарушения ходьбы вследствие любого поражения нервной, мышечной систем или опорно-двигательного аппарата; соматическая патология в стадии декомпенсации; нарушения зрения, не корригируемые очками).

Дизайн исследования одобрен локальным этическим комитетом ФГБНУ РЦНН (протокол №10-1/22 от 23.11.2022), а все обследуемые подписали информированное добровольное согласие на участие в исследовании и обработку персональных данных. Участники обследовались однократно. У всех участников оценивались демографические данные и сосудистые факторы риска, проводился физикальный и неврологический осмотр с оценкой поверхностной и глубокой чувствительности. Все больные проконсультированы терапевтом и эндокринологом при необходимости, прошли обследование в соответствии со стандартами стационарного обследования пациента с хронической сосудистой патологией. По показаниям проведены стимуляционная и/или игольчатая электронейромиография. У пациентов основной группы оценивали также другие клинические проявления, когнитивный и эмоциональный статус. Когнитивное тестирование проводилось в соответствии с протоколом, включающим оценку тяжести КР и нарушений отдельных когнитивных функций, а также определение типа КР, который повторно воспроизведен в исследованиях по ЦМА [15].

Оценка функции ходьбы проведена с помощью нескольких шкал/тестов в соответствии с протоколом, использованным нами ранее [16]. Тяжесть нарушений ходьбы, не связанных с гемипарезом, определялась по Клинической шкале оценки нарушений ходьбы у больных с ЦМА (ФГБНУ «Научный центр неврологии», 2019) [17]. Всем обследуемым проведено тестирование по шкале результативности (производительности) двигательной активности (тест Тинетти) с последующим определением риска падений (низкого/умеренного/высокого) [18, 19]. С помощью теста «6-метровая ходьба» (адаптировано по A. Tiedemann и соавт.) рассчитаны скорость ходьбы и ряд других параметров шага [20].

Всем пациентам проведена МРТ головного мозга на МР-томографах мощностью 3 Тл Siemens Magnetom Verio и Siemens Magnetom Prisma («Siemens AG», Германия) в стандартных режимах для оценки основных МРТ-признаков ЦМА в соответствии с критериями STRIVE (2013) [1].

Статистическая обработка данных выполнена в программе IBM SPSS Statistics 26.0. Качественные признаки представлены в виде процентов или абсолютных значений, количественные показатели — как среднее значение и стандартное отклонение (M±SD) или как медиана и межквартильный интервал Me [Q25; Q75] в зависимости от характера распределения. Статистические гипотезы проверялись с помощью двусторонних критериев; различия считали статистически значимыми при p<0,05. Для сравнения категориальных переменных использован критерий χ² Пирсона или точный критерий Фишера. Количественные показатели при сравнении двух групп оценивали с помощью критерия Манна—Уитни или t-критерия Стьюдента, а при сравнении трех групп и более — с использованием критерия Краскела—Уоллиса. Связи между количественными переменными изучали с помощью корреляционного анализа с использованием коэффициента Пирсона либо рангового коэффициента Спирмена (в зависимости от типа распределения). Диагностическую и предиктивную информативность показателей в отношении нарушений ходьбы оценивали методом ROC-анализа.

Обследуемые основной и контрольной групп были сопоставимы по возрасту (62,2±7,9 и 59,8±6,4 года соответственно, p=0,121), полу (53,2 и 56,7% женщин, p=0,839) и росту (168,1±10,7 и 170,2±9,3 см, p=0,214). Распространенность основных сосудистых факторов риска, за исключением курения, среди пациентов с ЦМА была выше (p<0,05) (рис. 1).

Рис. 1.Сравнительная характеристика сосудистых факторов риска у пациентов с церебральной микроангиопатией и лиц контрольной группы (%).

АГ — артериальная гипертензия; СД — сахарный диабет.

Здесь и на рис. 4, 5: ЦМА — церебральная микроангиопатия.

HTN — hypertension; DM — diabetes mellitus.

Here and in Fig. 4, 5: cSVD — cerebral small vessel disease.

Основные клинические проявления ЦМА и МРТ-характеристика пациентов представлены на рис. 2, 3 соответственно.

Рис. 2.Клинические проявления церебральной микроангиопатии у обследуемых лиц основной группы.

Здесь и на рис. 5: КР — когнитивные расстройства; УКР — умеренные КР.

Here and in Fig. 5: CI — cognitive impairment; MCI — mild cognitive impairment.

Рис. 3.Диагностические признаки церебральной микроангиопатии по данным магнитно-резонансной томографии у пациентов с церебральной микроангиопатией.

ГИБВ — гиперинтенсивность белого вещества, МКР — микрокровоизлияния.

WMH — white matter hyperintensity, MBL — microbleeds.

У всех пациентов с ЦМА выявлены КР и у подавляющего большинства (68%) — нарушения ходьбы разной степени тяжести. Около 30% пациентов основной группы имели неврологические синдромы, соответствующие диффузному поражению мозга, — псевдобульбарный, тазовый, эмоциональных расстройств. Общий (суммарный) балл ЦМА у большинства (75,8%) пациентов был представлен 3 и 4 МРТ-признаками, что соответствовало распространенному диффузно-очаговому поражению мозга.

Сравнительная оценка параметров ходьбы у пациентов основной и контрольной групп приведена на рис. 4. По результатам теста Тинетти пациенты имели статистически значимо худшую оценку в баллах по сравнению с контролем в функции равновесия и ходьбы; умеренный и высокий риск падений установлен у 27,4 и 14,5% соответственно. Тест «6-метровая ходьба» показал наиболее характерные особенности ходьбы при ЦМА — замедление скорости, уменьшение средней длины шага и увеличение его базы.

Рис. 4.Сравнительная характеристика результатов оценки ходьбы (тест Тинетти и тест «6-метровая ходьба» — скорость ходьбы) у пациентов с церебральной микроангиопатией и у лиц группы контроля.

Учитывая большое количество параметров ходьбы, показавших статистически значимые различия с контролем (p<0,001), для анализа представлена скорость ходьбы, показавшая наибольшую значимость в предикции развития нарушений ходьбы по данным ROC-анализа (AUC 0,842 (ДИ 0,780—0,905), p<0,001).

Given the large number of gait characteristics that demonstrated statistically significant differences from the control group (p<0.001), walking speed, which showed the highest predictive value for the development of gait disorders according to ROC analysis (AUC 0.842, CI 0.780–0.905, p<0.001), is presented for further analysis.

Результаты, полученные в ходе нейропсихологического обследования (рис. 5), сопоставлены у пациентов с нарушениями и без нарушений ходьбы (n=85 и n=39 соответственно).

Рис. 5.Сравнительный анализ результатов оценки когнитивного и эмоционального статуса, а также общего количества баллов церебральной микроангиопатии у пациентов без нарушений ходьбы (1) и с нарушением ходьбы (2).

MoCA — Монреальская шкала оценки когнитивных функций, ГШТД — Госпитальная шкала тревоги и депрессии, субКР — субъективные когнитивные расстройства.

MoCA — Montreal Cognitive Assessment; HADS — Hospital Anxiety and Depression Scale; subCI — subjective cognitive impairment.

Среди пациентов с нарушениями ходьбы выявлено большее число пациентов с деменцией (36,5 и 5,1% соответственно, p<0,001), имеющих смешанный (дисрегуляторно-амнестический) тип КР (70,3%), в то время как у пациентов без нарушений ходьбы имелись преимущественно субъективные КР (59,0 и 24,7%, p<0,001) и дисрегуляторный или преимущественно амнестический тип КР (суммарно 56,25%). По результатам тестирования отдельных когнитивных функций у пациентов с нарушением ходьбы получены статистически значимо худшие результаты по абсолютному большинству тестов по сравнению с пациентами без нарушений ходьбы. Пациенты обеих групп были сопоставимы по уровню тревоги, при этом среднее количество баллов по уровню депрессии было статистически значимо выше.

Методом корреляционного анализа (коэффициент ранговой корреляции Спирмена) установлены статистически значимые корреляции параметров ходьбы с результатами когнитивного тестирования (см. таблицу). Показатели ходьбы в наибольшей степени коррелировали с общим когнитивным уровнем (количество баллов по шкале MoCA), а также компонентом ингибирования в УФМ (тест Струпа), затем — с памятью (тест «10 слов»), продуктивностью (беглость речи) и др.

Связь показателей ходьбы с результатами оценки когнитивного и эмоционального статуса у пациентов с церебральной микроангиопатией (p<0,01)

Примечание. MoCA — Монреальская шкала оценки когнитивных функций; TMT B-A — тест прокладывания пути, субтест А оценивает скорость обработки информации, субтест В — когнитивную гибкость и переключение внимания.

Note. MoCA — Montreal Cognitive Assessment Scale; TMT B-A — Trail Making Test, with subtest A assessing the processing speed, and subtest B assessing cognitive flexibility and set-shifting.

Целью настоящего исследования было изучение взаимосвязей между нейропсихологическим статусом и нарушением ходьбы у пациентов с ЦМА. Для данного исследования отобраны пациенты с возрастзависимой ЦМА, подтвержденной диагностическими МРТ-критериями STRIVE (2013) [1], при отсутствии нарушений ходьбы иной этиологии, включая нарушения ходьбы вследствие поражения центральной и периферической нервной системы, а также нарушений ходьбы не неврологического генеза. Для клинической оценки ходьбы использован перечень шкал и тестов, которые выбраны на основании их неоднократного применения в отечественных и зарубежных исследованиях по изучению нарушений ходьбы у данной категории пациентов либо их взаимосвязи с патогенетическими механизмами прогрессирования ЦМА [21, 22].

Все включенные в исследование пациенты с ЦМА имели КР разной степени выраженности, которые у большинства были представлены смешанным (дисрегуляторно-амнестическим) типом КР, что согласуется с ранее опубликованными результатами [15, 23]. Нарушения ходьбы различной степени тяжести выявлены у 70% пациентов. Паттерн изменений ходьбы у пациентов с ЦМА характеризовался замедлением ходьбы и, соответственно, увеличением времени прохождения 6-метровой дистанции, уменьшением длины шага и увеличением его базы, что также согласуется с ранее полученными данными [9]. Использование в исследовании строгих критериев невключения, позволяющих исключить влияние иной сопутствующей патологии на параметры ходьбы, дает основание полагать, что выявленные изменения параметров ходьбы являются следствием поражения головного мозга, вызванного ЦМА, а не сопутствующими иными возраст-ассоциированными заболеваниями.

Одним из наиболее значимых результатов исследования является установленное последовательное ухудшение параметров ходьбы по мере прогрессирования когнитивного дефицита, что согласуется с полученными в исследовании Y. Mo и соавт. данными [24]. Объяснением этих закономерностей может служить единство механизмов развития для обоих синдромов. Основу развития нарушений ходьбы и КР составляет обширное повреждение двигательных и когнитивных сетей, которые соединяют различные области мозга, участвующие в регуляции ходьбы и реализации когнитивных функций, вследствие диффузного поражения белого вещества, формирования лакун, микрокровоизлияний, церебральной атрофии [7, 25]. Особое значение в контексте ЦМА имеет повреждение связей между лобными долями и подкорковыми структурами, которое закономерно ассоциировано как с нарушением УФМ, имеющим ведущее значение в нейропсихологическом профиле пациентов с ЦМА, так и с нарушением ходьбы и изменением ее параметров [12, 26].

Полученные в результате сопоставления пациентов с нарушениями и без нарушений ходьбы данные являются подтверждением высокой значимости поражения мозга одновременно для развития КР и нарушений ходьбы. Так, пациенты с нарушениями ходьбы характеризовались значительно большей частотой развития деменции по сравнению с пациентами без нарушений ходьбы, у которых преимущественно диагностировались субъективные КР, а также имели большее бремя (в баллах) ЦМА. Результаты исследования показывают, что даже на стадии субъективных КР у пациентов исследуемых групп были различия в параметрах ходьбы. Дальнейшее утяжеление КР до умеренных КР и деменции сопровождалось ухудшением показателей баланса, равновесия и, следовательно, увеличением риска падений, а также изменением отдельных параметров ходьбы. Наибольшие различия наблюдались между группой деменции и всеми остальными группами, т.е. грубые нарушения ходьбы являются неотъемлемой частью клинической картины развернутой стадии ЦМА. Полученные закономерности подтверждаются и на уровне сопоставления типов КР. Сравнительный анализ показал, что более выраженные нарушения ходьбы отмечаются у пациентов со смешанным типом КР, развитие которого, как установлено ранее, обусловлено более тяжелым поражением мозга, которое ассоциируется с более тяжелыми КР [27].

Еще одним ключевым аспектом работы явился анализ связи нарушений ходьбы с изменениями в когнитивных доменах. В последние годы большинство исследователей отводят ведущую роль нарушениям управляющих функций мозга в развитии нарушений ходьбы, в том числе при ЦМА [13]. Это объясняется как функциональной значимостью лобных долей в реализации УФМ, когнитивной регуляции ходьбы [28], так и широкой распространенностью дисрегуляторных нарушений у пациентов с ЦМА [15]. В то же время ряд других исследователей описали связь нарушений вербальной и невербальной (зрительно-пространственной) памяти в их развитии и прогрессировании [24, 29]. В частности, Y. Mo и соавт. в своем исследовании показали тесную связь кратковременной и зрительно-пространственной памяти с результатами теста Тинетти, а также объемом серого вещества в различных областях головного мозга [24]. О роли зрительно-пространственных функций в нарушении ходьбы свидетельствует также эффективность тренировок с использованием визуальной обратной связи при нарушениях ходьбы у пациентов с ЦМА [30].

Результаты данного исследования показывают облигатность сохранной интегративной деятельности мозга в регуляции ходьбы и формирование нарушений при повреждении мозга вследствие ЦМА. Группы пациентов с нарушением ходьбы и без них статистически значимо различались как по общему когнитивному уровню (шкала MoCA), так и по вовлечению сразу нескольких когнитивных доменов. Ведущими доменами были управляющие функции мозга в компонентах «ингибирование» и «продуктивность» (тест Струпа, беглость речи), «вербальная и невербальная память» (тест «10 слов» отсроченное воспроизведение, тест комплексной фигуры Рея—Остеррица). Очевидно, что формирование программы и паттерна ходьбы является в значительной степени когнитивным процессом, основанным на интеграции мультисенсорной информации, которая поступает из различных областей мозга [31]. Подтверждением определяющей роли сохранной интегративной деятельности мозга в целом и когнитивных процессов с включением определенных доменов для выполнения ходьбы могут служить результаты корреляционного анализа между результатами когнитивного тестирования и параметрами ходьбы, выявившими статистически значимые корреляции, наиболее высокие из которых имели общий когнитивный уровень (шкала MoCA) с равновесием и риском падений.

Сильной стороной данного исследования является тщательный отбор пациентов, исключающий сопутствующие факторы, влияющие на ходьбу в старшем и пожилом возрасте, а также комплексная оценка когнитивного профиля и нарушений ходьбы в соответствии с хорошо зарекомендовавшими себя шкалами и тестами. К ограничениям исследования можно отнести небольшой объем выборки, а также одномоментный дизайн, позволяющий констатировать наличие ассоциаций, но не позволяющий отслеживать причинно-следственные связи на протяжении времени.

Результаты исследования показали, что нарушения ходьбы тесно связаны с интегративной деятельностью мозга, а нарастание их тяжести — с ухудшением когнитивных функций и поражением мозга. Полученные данные свидетельствуют о том, что нарушения ходьбы и когнитивный дефицит при церебральной микроангиопатии не являются изолированными синдромами, а представляют собой взаимообусловленные проявления единого патологического процесса. Выявление ранних изменений ходьбы может служить дополнительным клиническим маркером прогрессирования заболевания и обусловливает настороженность в отношении возможных падений.

Вклад авторов: концепция и дизайн исследования — Добрынина Л.А.; сбор и обработка материала — Бициева Э.Т., Шамтиева К.В., Забитова М.Р., Кротенкова М.В.; статистический анализ данных — Шамтиева К.В., Бициева Э.Т.; написание текста — Добрынина Л.А., Бициева Э.Т., Шамтиева К.В., Забитова М.Р.; научное редактирование — Добрынина Л.А.

Финансирование: работа выполнена при поддержке гранта Российского научного фонда №22-15-00183-П.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors contribution: study design and concept — Dobrynina L.A.; data collection and processing — Bitsieva E.T., Shamtieva K.V., Zabitova M.R., Krotenkova M.V.; statistical analysis — Shamtieva K.V., Bitsieva E.T.; text writing — Dobrynina L.A., Bitsieva E.T., Shamtieva K.V., Zabitova M.R.; scientific editing — Dobrynina L.A.

Financial Support: the study was supported by a Russian Science Foundation Grant No. 22-15-00183-P.

The authors declare no conflict of interest.