Адипоцитокины как предиктор риска развития неблагоприятных исходов у больных ишемической болезнью сердца и абдоминальным ожирением, перенесших чрескожное коронарное вмешательство

Распространенность ожирения и его влияние на сердечно-сосудистые заболевания — одна из самых серьезных глобальных проблем здравоохранения [1]. Ожирение связано с факторами риска (ФР) развития атеросклероза: гипертонией, сахарным диабетом (СД), дислипидемией, и может привести непосредственно к атеросклерозу путем усиления окислительного стресса, воспаления и эндотелиальной дисфункции. Хорошо известны ФР, связанные с ожирением и ишемической болезнью сердца (ИБС), и само по себе ожирение считается фактором риска развития ИБС и может ухудшить прогноз независимо от метаболического статуса [2].

Белая жировая ткань представляет собой специализированный орган, который секретирует факторы, высвобождающие адипоцитокины. В свою очередь адипоцитокины выполняют разнообразные аутокринные, паракринные и эндокринные функции: регулируют аппетит, обмен веществ, иммунитет и репродукцию. Их значение в рамках влияния на состояние сердечно-сосудистой системы активно изучается. Оментин-1 представляет собой белок, секретируемый преимущественно стромально-сосудистыми клетками жировой ткани [3].

Получены противоречивые данные о взаимосвязи между концентрацией оментина-1 в крови и риском развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. Оментин-1 обладает огромным потенциалом в отношении уменьшения прогрессирования атеросклеротического поражения. Это обусловлено его способностью к расширению сосудов, уменьшению воспаления и защите эндотелиальных клеток, что можно расценить как антиатерогенный эффект [4]. Действительно, оментин-1 обладает противовоспалительными, антиоксидантными и антиапоптотическими свойствами, положительно влияя на функцию эндотелия и предотвращая развитие атеросклероза [5].

Недавние исследования продемонстрировали широкое участие оментина-1 в многочисленных патофизиологических процессах: атерогенезе, ожирении, инсулинорезистентности (ИР), воспалительных реакциях, регуляции функции сосудистого эндотелия [6—8]. С одной стороны, он выступает в роли кардиопротективного адипоцитокина: улучшает чувствительность к инсулину, уменьшает воспаление, предотвращает развитие атеросклероза, контролирует активность сосудистых эндотелиальных клеток [9, 10]. С другой стороны, проспективные исследования показали, что оментин-1 играет важную роль в развитии сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [11, 12]. Снижение концентрации оментина-1 приводит к сердечной недостаточности (СН) у пациентов с СД 2 типа [13].

Остается малоизученным апелин — пептид, кодируемый геном APLN. Апелин участвует в регуляции уровня артериального давления, сердечной сократимости, баланса жидкости и активации высвобождения адренокортикотропного гормона из гипофиза [14]. В настоящий момент апелин является предметом активного изучения в качестве предиктора осложнений ожирения в различных возрастно-половых группах. По данным M.A. Wakeel и соавт. (2018), уровни апелина в сыворотке крови были выше у детей с ожирением по сравнению с группой контроля, при этом концентрации биомаркера положительно коррелировали с индексом массы тела (ИМТ), уровнями холестерина, инсулина, глюкозы натощак и индексом ИР [14]. В исследовании C. Yin и соавт. (2020), также посвященном изучению роли этого биомаркера у детей, выявлено, что повышенные уровни апелина-12 в сыворотке крови у пациентов с ожирением связаны с развитием метаболического синдрома. Проведенный авторами анализ показал, что апелин является более чувствительным биомаркером метаболического синдрома у детей с ожирением, чем адипонектин и лептин [15].

С учетом полученных результатов необходимо проведение дальнейших исследований, посвященных изучению прогностической роли оментина-1 и апелина в сыворотке крови у пациентов, перенесших чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ).

Цель исследования — изучить прогностическую роль адипоцитокинов (апелин, оментин-1), отражающих механизмы развития ожирения у больных ишемической болезнью сердца, для стратификации риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение проспективного наблюдения.

В проспективное исследование включено 74 пациента, госпитализированных в период с 2019 по 2020 г., которым при первой госпитализации выполнили плановое ЧКВ.

Критерии исключения: больные, перенесшие в течение 6 месяцев острые коронарные или цереброваскулярные события, тяжелая сопутствующая патология, оказывающая самостоятельное влияние на прогноз, активный онкологический процесс, аутоиммунные заболевания, выраженные нарушения функции органов дыхания, почек, печени, декомпенсированный СД и рефрактерная к лечению артериальная гипертензия. Все пациенты получали двойную антиагрегантную терапию.

Выполнение исследования одобрено локальным этическим комитетом. Пациентам измеряли окружность талии (ОТ), окружность бедер (ОБ), вычисляли отношение ОТ/ОБ и ИМТ. Концентрацию апелина определяли до вмешательства посредством иммуноферментного анализа. Проводили эхокардиографию с оценкой размеров полостей сердца и фракции выброса левого желудочка, определяли: конечный диастолический размер, конечный систолический размер, конечный диастолический объем, конечный систолический объем, толщину межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка, ударный объем, массу миокарда левого желудочка, индекс массы миокарда левого желудочка. Вся информацию собирали через 12 месяцев во время визита в клинику, анализировались данные о наличии неблагоприятных событий и времени их наступления, изменениях медикаментозной терапии за этот срок, клиническом статусе больных, при необходимости проводили повторную коронарографию для оценки проходимости стентов.

Критерии неблагоприятного прогноза: общая и сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда, острый коронарный синдром, острое нарушение мозгового кровообращения, госпитализация по поводу декомпенсации СН, а также комбинированная конечная точка, включающая все перечисленные неблагоприятные исходы.

Статистическая обработка проведена с использованием программно-прикладного пакета Statistica 10.0 и Medcale 11.5.0.0. Для оценки нормальности распределения количественных показателей использовали критерий Шапиро—Уилка. Для описания количественных данных, распределенных по нормальному закону, применяли среднее значение и стандартное отклонение (M±σ). При ином распределении для описания применяли медиану и межквартильный интервал — Me (Q₁; Q₃). Оценка различий между количественными показателями проведена с использованием критерия Стьюдента для независимых групп при нормальном распределении и критерия Манна—Уитни при ином типе распределения. Описание бинарных показателей производилось путем расчета долей (%). Для оценки различий и взаимосвязи между бинарными показателями осуществлялось построение таблиц сопряженности с их последующим анализом с использованием точного критерия Фишера. Статистически значимыми считались результаты при уровне значимости p<0,05. Сравнение частот наступления неблагоприятных событий в группах проводили с помощью построения кривых Каплана—Мейера, для сравнения двух кривых использовали логранговый критерий. Для выявления предикторов развития неблагоприятных конечных точек применяли однофакторный анализ, для выявления независимых предикторов — многофакторный анализ с расчетом отношения шансов (ОШ). Для определения возможных предикторов проводили ROC-анализ с построением ROC-кривых, расчетом AUC (площади под кривой), определением COP (точки разделения по критерию Йодена) и соответствующих этой точке чувствительности (Se) и специфичности (Sp).

Пациенты ретроспективно разделены на 2 группы: 1-я группа — 47 пациентов с благоприятным течением заболевания, средний возраст 65 (61; 70) лет; 2-я группа — 27 пациентов с неблагоприятными исходами, средний возраст 64 (59;71) года.

Из неблагоприятных исходов преобладали развитие нефатального инфаркта миокарда — 8 (10,8%) случаев, госпитализация вследствие декомпенсации СН и рестеноза ранее установленных стентов — по 7 (9,5%) случаев, у 5 (6,8%) пациентов зафиксирован летальный исход.

Клинико-демографическая характеристика групп пациентов представлена в табл. 1. У всех пациентов диагностировано абдоминальное ожирение (ОТ более 92 см), ИМТ превышал 30 кг/м². Различий по основным параметрам не было.

Таблица 1. Клинико-демографическая характеристика пациентов

Примечание. Данные представлены в виде Me (Q₁; Q₃) и n (%). ОТ — окружность талии; САД — систолическое артериальное давление; ДАД — диастолическое артериальное давление; ЧСС — частота сердечных сокращений. Здесь и в табл. 2: ИМТ — индекс массы тела; ОБ — окружность бедер; ЧСС — частота сердечных сокращений.

Практически во всех случаях имелась корригированная медикаментозной терапией артериальная гипертензия. На момент включения в исследование у пациентов достигнуты целевые уровни артериального давления (АД). Статистически значимых различий в показателях коморбидной патологии не было (рис. 1).

Рис. 1. Результаты анализа коморбидной патологии.

Концентрация оментина-1 статистически значимо различалась в обеих группах: у пациентов 1-й группы медиана составила 7,7 (6,8; 9,6) нг/мл, у пациентов 2-й группы — 18,3 (14,4; 21,4) нг/мл (p=0,000). Помимо оментина-1, статистически значимые различия выявлены в содержании фибриногена (рис. 2). Остальные показатели не различались между собой.

Рис. 2. Межгрупповые различия показателей.

Корреляционный анализ показал, что имеется слабая корреляционная взаимосвязь апелина с ЧСС (r=0,26, p=0,024) и отрицательная — с фибриногеном (r=–0,24, p=0,039). Уровень оментина-1 отрицательно коррелировал только с ИМТ (r=–0,33, p=0,023).

Для определения независимых предикторов неблагоприятных сердечно-сосудистых событий выполнен ROC-анализ с построением кривых. Уровень оментина-1 >12 нг/мл (AUC 0,903, 95% ДИ 0,812—0,960, чувствительность 85%, специфичность 95%, p<0,0001), фибриногена >2,82 г/л (AUC 0,645, 95% ДИ 0,525—0,753, чувствительность 100%, специфичность 25%, p=0,24), дистанция теста 6-минутной ходьбы (ТШХ) ≤320 м (AUC 0,642, 95% ДИ 0,522—0,750, чувствительность 41%, специфичность 85%, p=0,038) характеризовались высокой информативностью и значимостью в прогностической оценке развития неблагоприятных событий. Не подтверждена прогностическая значимость уровня апелина (p=0,313) в качестве потенциального предиктора развития конечной точки.

Однофакторный регрессионный анализ, в котором рассматривали каждый потенциальный ФР самостоятельно, независимо от других, показал, что наиболее значимыми факторами являются оментин-1 и дистанция ТШХ (табл. 2).

Таблица 2. Результаты однофакторного регрессионного анализа

Примечание. ТШХ — тест 6-минутной ходьбы.

Построены уравнения регрессии. Для оментина-1 уравнение выглядит следующим образом:

y=0,413×оментин-1 — 5,471.

Уровень значимости модели p<0,001.

Для дистанции ТШХ:

y=–0,013×ТШХ+3,735, p=0,009.

Далее построена многомерная модель, включающая факторы с наивысшим предсказательным потенциалом. Для их выявления применялось пошаговое включение по алгоритму Вальда. В результате многофакторного регрессионного анализа установлено, что только оментин-1 обладает прогностической значимостью в отношении риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (табл. 3).

Таблица 3. Результаты многофакторного регрессионного анализа

Примечание. ТШХ — тест 6-минутной ходьбы; ИМТ — индекс массы тела.

Для выявления ассоциации более высокого уровня оментина-1 с неблагоприятными событиями после эндоваскулярной реваскуляризации проведен анализ по Каплану—Мейеру. Группы разделили по уровню cut off: группа А (n=47) <12 нг/мл и группа Б (n=27) >12 нг/мл. По результатам анализа (рис. 3) установлено, что показатели частоты неблагоприятных событий в группах различались статистически значимо (p=0,0016).

Рис. 3. Результаты анализа (метод Каплана—Мейера).

За последние десятилетия стало все более очевидным наличие взаимосвязи избыточной массы тела/ожирения и ССЗ, а ожирение в свою очередь тесно связано со множеством традиционных и новых факторов риска развития ССЗ, к которым относятся современные биомаркеры [16].

Оментин-1 секретируется висцеральной жировой тканью и играет важную роль в развитии хронического воспаления и патогенезе ССЗ. Недавние исследования показали, что уровни циркулирующего оментина-1 связаны с различными метаболическими ФР: артериальной гипертензией, увеличением ОТ, дислипидемией и нарушением толерантности к углеводам. Снижение уровня оментина-1 в сыворотке крови является независимым предиктором ИБС и связано с тяжестью этого заболевания [17].

В нашем исследовании выявлена отрицательная взаимосвязь оментина-1 с ИМТ (r=–0,33, p=0,023). Это подтверждается другими исследованиями, где доказана отрицательная корреляция между концентрацией оментина-1 в сыворотке крови с другими показателями: ИМТ, индексом ИР, содержанием лептина, глюкозы в плазме, уровнем инсулина натощак, содержанием фактора некроза опухоли α и интерлейкина-6 [17, 18].

Согласно данным Y. Zhu и соавт. (2019), концентрация оментина-1 в сыворотке крови увеличивалась у больных первичным инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST и перенесших ЧКВ [19].

K. Watanabe и соавт. (2016) доказали, что уровень оментина-1 снижался в сыворотке крови, эпикардиальной жировой ткани и эндотелии сосудов у пациентов со стабильной ИБС. Однако его концентрация заметно увеличивалась в слое медиа гладкомышечных и пенистых клеток, происходящих из макрофагов, в бляшках и циркулирующей крови у пациентов с острым коронарным синдромом [20]. Все эти данные свидетельствуют о том, что сывороточный оментин-1 является не только фактором риска хронической ИБС, но и может быть компонентом острой фазы у больных с острым коронарным синдромом.

Согласно данным литературы, концентрации молекулы внутриклеточной адгезии и оментина-1 являются сильными предикторами сердечно-сосудистой смерти (отношение рисков (ОР 1,85, 95% ДИ 1,18—2,32, p=0,021 и ОР 4,14, 95% ДИ 1,38—12,1, p=0,004 соответственно) у пациентов с гипертонической болезнью, субклиническим атеросклерозом и находящихся на гемодиализе [21].

Это подтверждается и в нашем исследовании, в котором показано, что из всех рассматриваемых факторов только уровень оментина-1 обладает прогностической значимостью в отношении риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов с ИБС (p=0,0022).

В более ранних исследованиях доказано, что уровень оментина-1 в сыворотке крови был заметно ниже у пациентов с СН по сравнению со здоровыми людьми. Многомерный анализ риска Кокса показал, что самый низкий уровень оментина-1 в сыворотке крови независимо связан с сердечными событиями после корректировки на другие факторы (ОР 5,78, 95% ДИ 1,20—12,79). Следует отметить, что у больных данной группы уровень оментина-1 составлял 139 (57—402) нг/мл [13]. По результатам нашего исследования, уровень оментина-1 был намного ниже и составлял в группе пациентов с неблагоприятными событиями 18,3 (14,4; 21,4) нг/мл.

Апелин — эндогенный пептидный гормон, выделяемый адипоцитами, является лигандом рецептора апелина, связанного с G-белком, действующим посредством активации Gi/Go. Активация этого пути действует через сигнальный путь фосфоинозитид-3-киназы-протеинкиназы B/AKT, улучшая утилизацию глюкозы [22]. Показано, что уровень апелина повышается у больных с ИР и СД 2 типа. Высокие значения, наблюдаемые у больных СД 2 типа с морбидным ожирением, возможно, указывают на компенсаторную роль апелина в снижении ИР [23]. Исследования апелина и его связи с ИР и ожирением при СД 2-го типа проводятся недавно и очень редки.

Апелин секретируется белой жировой тканью, его экспрессия выявлена в тканях сердечно-сосудистой системы, почек, легких, центральной нервной системы, скелетных мышц, молочных желез, надпочечников, яичников, желудка, клеток печени, плаценты и в грудном молоке. Самые высокие концентрации наблюдались в эндокарде и эндотелии гладкомышечных клеток сосудов. В ткани миокарда апелин оказывает положительное инотропное действие и противоположное действие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, снижая уровень АД. Поэтому подчеркивается его положительная роль на ранних стадиях СН, у больных гипертонической болезнью и ИБС. Синтез и секреция апелина адипоцитами позволяют отнести этот пептид к адипокину. Выработка апелина в жировой ткани увеличивается при ожирении. Показано, что апелин повышает чувствительность клеток к инсулину и улучшает толерантность к глюкозе в начале развития диабета 2 типа, играя значительную роль в патогенезе метаболических заболеваний [24]. В нашем исследовании не установлена значимая роль данного маркера в отношении прогнозирования риска развития неблагоприятных событий. Для точной оценки значения апелина при ССЗ необходимы дальнейшие исследования.

С помощью многофакторного регрессионного анализа установлено, что только оментин-1 обладает высокой прогностической значимостью в отношении риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. При значении более 12 нг/мл (AUC 0,903, 95% ДИ 0,812—0,960) с чувствительностью 85% и специфичностью 95% (p<0,0001) может быть использован в качестве дополнительного фактора для оценки риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов с ишемической болезнью сердца и абдоминальным ожирением, в том числе перенесших чрескожное коронарное вмешательство.

Вклад авторов: написание текста — Сваровская А.В., Гарганеева А.А., сбор и обработка материала — Огуркова О.Н, статистическая обработка данных — Аржаник М.Б., научное редактирование — Вендэ А.Д., Сваровская А.В.

Финансирование:исследование проведено в рамках госзадания, тема ФНИ №122020300045-5.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors contribution: text writing — Svarovskaya A.V., Garganeeva A.A.; data collection and processing — Ogurkova O.N.; statistical analysis — Arzhanik M.B.; scientific editing — Vende A.D., Svarovskaya A.V.

Financial Support:the research was carried out within the framework of a state task, on the topic of fundamental scientific research №122020300045-5.