Заболевания органов пищеварения и хроническая болезнь почек — две стороны глобальной проблемы здравоохранения

Хроническая болезнь почек (ХБП) оказывает серьезное влияние на глобальное здравоохранение не только из-за высокой заболеваемости и смертности, но и в связи с развитием сопутствующих заболеваний, в том числе органов пищеварения. Установлено, что распространенность ХБП в мире достигает 13,4% [1]. ХБП является 12-й по значимости причиной смертности с общим количеством смертей 2,6 млн за 2017 г. [2]. При этом ведущими причинами развития ХБП становятся ожирение и сахарный диабет (СД) [3]. Так, 15—30% случаев ХБП обусловлено ожирением [4, 5], а само наличие избыточной массы тела способно увеличить вероятность развития ХБП в 5 раз [3]. В настоящее время СД болеют более 537 млн человек во всем мире. Распространенность ХБП среди людей с СД составляет >25%, и, по другим оценкам, у 40% из них в течение жизни развивается ХБП [6]. Рост числа больных с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП) и ХБП на фоне СД и ожирения дает основание рассматривать данную ассоциацию как одну из основных проблем общественного здравоохранения во всем мире из-за их растущей распространенности, неблагоприятных исходов и чрезвычайно высокой нагрузки на здравоохранение [7]. Развитие ХБП, переход ее в терминальную стадию и лечение гемодиализом связаны с возникновением и прогрессированием различных поражений пищеварительного тракта: эзофагитов, язвенной болезни, НАЖБП, острого панкреатита, синдрома избыточного бактериального роста, хронического гастрита, нарушения функции кишечника. Считается, что те или иные расстройства пищеварительного тракта у пациентов с ХБП появляются задолго до перехода ХБП в терминальную стадию. При этом существующая патология пищеварительной системы может способствовать прогрессированию ХБП [8], значительно снижая качество жизни и зачастую внося ограничения на прием тех или иных лекарственных средств.

Цель исследования — анализ современных данных о взаимосвязи ХБП с патологией органов пищеварения и оценка диагностических и прогностических аспектов данной коморбидной патологии.

Недавно проведенное ретроспективное исследование, включившее более 7,1 млн пациентов, показало, что частота гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) на всех стадиях ХБП составляет 23,5%, тогда как без ХБП — 14,8% [9]. При этом риск развития ГЭРБ на фоне ХБП увеличивается в 1,7 раза. Интересным фактом представляется наибольшее увеличение риска развития ГЭРБ и ее осложнений (пищевод Барретта (ПБ) и стриктура пищевода) на ранних стадиях ХБП [9]. Высказывается предположение, что в патогенезе ГЭРБ у пациентов с ХБП ведущее значение принадлежит гиперпаратиреозу, поэтому удаление паращитовидных желез сопровождается устранением всех симптомов ГЭРБ [10, 11]. Поздние стадии ХБП часто проявляются гипокальциемией, что ведет к снижению частоты ГЭРБ. Установлено, что окислительный стресс и системный воспалительный процесс при ХБП сопровождаются расслаблением нижнего пищеводного сфинктера, развитием воспалительного процесса в слизистой оболочке пищевода с дальнейшим формированием ПБ [12, 13]. Манифестации ГЭРБ у пациентов с ХБП способствует прием ряда лекарственных препаратов, например преднизолона и цитостатиков, снижающих резистентность слизистой оболочки пищевода к соляной кислоте [14, 15]. Вместе с тем прием цитостатиков может инициировать формирование рефрактерных к лечению ингибиторами протонной помпы (ИПП) форм ГЭРБ и ПБ. Заслуживают внимания данные о том, что препараты урсодезоксихолевой кислоты способны повышать эффективность лечения рефрактерных к ИПП форм ГЭРБ, индуцированных приемом цитостатиков [15, 16]. ХБП инициирует высокий риск развития инфекционных эзофагитов. Так, частота обнаружения у пациентов с ХБП кандидозного эзофагита повышается более чем в 13 раз, уступая по значимости употреблению стероидов, когда шанс выявления кандидозного эзофагита увеличивается больше чем в 24 раза. При этом кандидозный эзофагит в большей мере характерен для терминальной почечной недостаточности, что объясняется снижением активности и количества T-лимфоцитов у таких пациентов. Развитие инфекционных эзофагитов при ХБП также может быть связано с приемом цитостатиков, стероидов, алкоголя и сопутствующей патологией, снижающей иммунитет, например СД [17].

Результаты исследований свидетельствуют, что ГЭРБ необходимо рассматривать как потенциальное осложнение у пациентов с ранней стадией ХБП. При этом своевременные диагностика и лечение этого заболевания могут предотвратить его прогрессирование и развитие осложнений (язвы, стриктуры пищевода и ПБ) [9]. Кроме того, проведение эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС) у пациентов с ХБП дает возможность вовремя заподозрить развитие инфекционного эзофагита и назначить адекватное лечение этого заболевания.

В большом популяционном исследовании доказано, что частота язвенной болезни (ЯБ) у пациентов с ХБП за 10 лет выросла с 13,2 до 19,8 на 1000 населения и превышает риск развития ЯБ у лиц без ХБП в 10—12 раз. Значимыми факторами развития ЯБ у пациентов с ХБП являются пожилой возраст (старше 70 лет), гемодиализ, высокий уровень систолического артериального давления, низкий уровень альбумина в крови, высокие концентрации мочевины и атерогенная гиперлипидемия [18]. Ряд проведенных исследований демонстрирует нарушение синтеза белков плотных контактов в слизистой оболочке пищеварительного тракта у пациентов с высокой концентрацией мочевины в сыворотке крови, что весьма характерно для поздних стадий ХБП. Истощение содержания белков клаудина-1, окклюдина и Zo1 способствует развитию местного и системного воспалительного процесса, обеспечивает повышенную инфицированность пациентов с ХБП инфекцией Helicobacter pylori и развитие у них недостаточности питания [19]. Язвы встречаются более чем у ¹/₃ больных в терминальной стадии ХБП [18]. При этом увеличение частоты язвенных поражений у пациентов с ХБП, как правило, объясняется причинами, не связанными с инфицированностью H. pylori [20]. Проведенные исследования свидетельствуют о том, что у пациентов с ХБП и эрозивно-язвенными поражениями желудка при скорости клубочковой фильтрации (СКФ) ≤30 мл/мин риск тяжелых кровотечений в 4,3—5,2 раза выше, чем у лиц группы контроля, что объясняется развитием коагулопатии [21]. Значительная частота ЯБ и язвенных кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) означает необходимость своевременного выполнения ЭГДС пациентам с ХБП, тестирования на наличие H. pylori, анализа всех факторов риска ульцерогенеза. Это тем более важно, что в 46% случаев у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности эрозивно-язвенные поражения верхних отделов ЖКТ протекают бессимптомно [22]. В последние годы тревожным фактором является выявление связи между длительным приемом ИПП (более 5 лет) у пациентов с кислотозависимой патологией и развитием ХБП, риск манифестации которой повышается на 37% [23].

Из многих клинических проявлений ХБП в последние годы все больше внимания привлекают симптомы, ассоциированные с патологией нижних отделов ЖКТ. Повышенное содержание мочевины в крови у пациентов с ХБП индуцирует развитие дисбиоза кишечника с ростом количества бактерий, продуцирующих уреазу. Принимая во внимание, что кишечник вносит основной вклад во внутреннюю среду организма, становится понятной его роль в формировании коморбидной патологии, особенно при развитии уремии [24]. Кроме того, у пациентов с ХБП наблюдается снижение потребления клетчатки и времени кишечного транзита на фоне приема фосфатсвязывающих препаратов. Это усугубляет течение синдрома избыточного бактериального роста за счет стимуляции роста микрофлоры, продуцирующей уреазу, выделения высокого содержания аммиака и снижения содержания микрофлоры, синтезирующей короткоцепочечные жирные кислоты, служащие энергетическим субстратом для эпителиальных клеток кишечника [25]. Коррекция кишечного дисбиоза сопровождается снижением уровня уремических токсинов, активности окислительного и воспалительного стресса [26].

Сообщается, что у пациентов с ХБП риск развития инфекции, вызванной Clostridium difficile, в 2 раза выше, чем у пациентов без ХБП, а у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в диализе, риск развития клостридиальной инфекции увеличивается еще больше. Прогрессирующая ХБП с расчетной СКФ <30 мл/мин/1,73 м² является фактором риска развития клостридиальной инфекции даже у пациентов с ХБП, не находящихся на диализе. Прогрессирующая ХБП (СКФ <30 мл/мин/1,73 м²), как правило, связана с более высокой госпитальной смертностью пациентов с инфекцией, вызванной C. difficile. У лиц с ХБП, у которых был плохой ответ на начальное лечение клостридиальной инфекции, отмечается значительно более высокая частота комбинированного применения двух антибиотиков или более, не содержащих ванкомицин, при количестве лейкоцитов в крови >15×10³/мкл и низкой СКФ [27].

На протяжении более 20 лет продолжается изучение влияния пробиотиков и пребиотиков на течение ХБП. Большинство из проведенных исследований свидетельствует о замедлении прогрессирования ХБП, улучшении качества жизни пациентов с ХБП, устойчивой тенденции к нормализации метаболических функций в организме на фоне применения пребиотических и пробиотических препаратов [28]. Кишечный дисбиоз на преддиализных стадиях ХБП ассоциируется с развитием запора, диареи, вздутия живота, абдоминальной боли, недержанием кала. Особенно часто из этих нарушений верифицируется запор (от 29,8 до 38,8% случаев), вздутие живота (от 36,1 до 48,5%), частота которых нарастает по мере прогрессирования ХБП. Несколько реже диагностируется недержание кала (у 34,3% пациентов). Еще реже определяется прокталгия (у 13,4% пациентов), абдоминальная боль (у 18,8—23,5%) и диарея (у 13,7—17,8%), частота которых увеличивается по мере нарастания стадии ХБП [29]. Наиболее распространенным симптомом поражения кишечника у пациентов с ХБП является запор, регистрирующийся у 57% больных в терминальной стадии заболевания [30]. Развитие запора связано с накоплением уремических токсинов, снижающих кишечную перистальтику. Вместе с тем состояние запора ведет к накоплению уремических токсинов из-за увеличения доступности аминокислот для ферментации в кишечнике. Развитие запора у пациентов с ХБП вызывают гиподинамия, ограничение употребления овощей и фруктов, богатых клетчаткой, с целью подавления развития гиперкалиемии, а также снижение выработки муцина слизистой оболочкой кишечника, ведущее к ослаблению его пропульсивной активности [31]. Запор у пациентов с ХБП может быть также связан с метаболическими нарушениями, гиповолемией и использованием медикаментов, тормозящих кишечную моторику [32]. Показано, что увеличение разнообразия кишечной микрофлоры кишечника снижает синтез уремических токсинов, C-реактивного белка, провоспалительных цитокинов, улучшает липидный профиль, и это сопровождается замедлением прогрессирования ХБП [33]. Приводятся данные о сокращении выживаемости почечного трансплантата у пациентов с кишечным дисбиозом [34].

Ось «кишечник—печень—почки» — недавно выявленный патогенетический фактор развития ХБП, связанный с ожирением печени. Она представляет собой замкнутую функциональную двунаправленную ось взаимодействия данных органов, включающую портальное кровообращение, изменение кишечной микробиоты, целостности кишечного барьера и системный воспалительный процесс [35]. Печень постоянно подвергается воздействию не только продуктов переваренной пищи, но и некоторых бактерий и бактериальных компонентов, поступающих из кишечника. Кишечная микробиота является важным источником метаболитов, непосредственно регулирующих функцию кишечника и модулирующих деятельность внекишечных органов, таких как печень, почки и головной мозг. Считается, что системный воспалительный процесс является основным фактором, способствующим развитию ХБП у пациентов с НАЖБП. При этом НАЖБП выступает независимым фактором риска быстрого прогрессирования ХБП [35]. Продемонстрировано, что нарушение кишечной микробиоты ассоциируется с тяжестью хронических заболеваний печени и ХБП [36]. В перекрестных исследованиях распространенность ХБП у пациентов с НАЖБП составляла 20—55% по сравнению с 5—30% у пациентов без НАЖБП [37]. Метаанализ 13 продольных исследований показал, что риск развития ХБП у пациентов с НАЖБП был на 80% выше, чем в среднем в популяции [38]. В одном из метаанализов отмечено, что наличие НАЖБП ассоциировалось повышением риска развития ХБП III—V стадии на 40%. При этом стадия фиброза у пациентов с НАЖБП отрицательно коррелировала с результатами лечения ХБП [39]. ХБП у пациентов с НАЖБП чаще выявляется у женщин и лиц моложе 50 лет. Так, например, у лиц в возрасте 18—50 лет с НАЖБП риск обнаружения ХБП увеличивается в 2,13 раза. У женщин этот риск несколько выше, чем у мужчин [40]. В настоящее время имеются убедительные доказательства увеличения распространенности и заболеваемости ХБП при НАЖБП. При этом стадия НАЖБП прямо коррелирует с риском заболевания ХБП и стадией ХБП [41]. В то же время НАЖБП и ХБП в одинаковой мере оказывают влияние на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность.

В клинической практике функция почек должна оцениваться и контролироваться у всех пациентов с НАЖБП, так же как у пациентов с циррозом печени. При этом пациенты с НАЖБП должны проходить скрининг на ХБП даже при отсутствии других факторов риска. Раннее выявление и скрининг ХБП у пациентов с НАЖБП важны для своевременного лечения этого заболевания [42]. Это тем более важно, что даже некоторое снижение массы тела на 7—10% у пациентов с ожирением и НАЖБП способно снизить вероятность развития ХБП [43]. В настоящее время можно считать, что НАЖБП является таким же проявлением метаболического синдрома, как и ХБП, а развитию ХБП у пациентов с НАЖБП могут способствовать атерогенная гиперлипидемия, артериальная гипертензия, хронический системный воспалительный процесс, активация ренин-ангиотензиновой системы, нарушение антиоксидантной защиты и липогенеза, феномен гиперфильтрации у пациентов с центральным типом ожирения, нарушение кишечной микробиоты, генетический полиморфизм. Поэтому у пациентов с ХБП необходимо исключить НАЖБП.

Основным фактором риска развития острого панкреатита (ОП) у пациентов с терминальной стадией ХБП является гиперкальциемия. Так, у пациентов, не получающих лечение гемодиализом, но с гиперкальциемией, риск ОП увеличивается в 4,59 раза, а у лиц на гемодиализе — в 1,65 раза. При отсутствии гиперкальциемии ХБП не увеличивает риск развития ОП. При этом ОП на фоне ХБП чаще сопровождается развитием шока и более высокой летальностью [44]. У 60% лиц, находящихся на гемодиализе, обнаруживаются гистологические признаки хронического панкреатита, не коррелирующие с клинической симптоматикой и нередко протекающие бессимптомно. Частота ОП значительно выше у пациентов, находящихся на перитонеальном диализе, по сравнению с пациентами на гемодиализе, чему могут способствовать повышение уровня внутрибрюшного давления, инфекция, воздействие диализирующего раствора. Аномальная экзокринная функция поджелудочной железы обнаруживается у 10—64% пациентов с терминальной почечной недостаточностью. Это может способствовать недостаточному питанию и развитию диареи у больных этой группы [45].

В соответствии с последними исследованиями у лиц, находящихся на гемодиализе и перитонеальном диализе, представляется важным с целью профилактики развития ОП проводить своевременную диагностику и коррекцию гиперкальциемии. В связи с высокой частотой обнаружения хронического панкреатита у пациентов с терминальной ХБП и его связи с гиперкальциемией требуются своевременное выявление и коррекция повышенного содержания кальция в крови. Развитие хронического панкреатита у пациентов с терминальной ХБП ассоциируется с внешнесекреторной недостаточностью, что означает необходимость определения содержания эластазы-1 в кале и при обнаружении ее дефицита — проведение заместительной терапии панкреатином.

Заслуживают внимания приводимые в литературе данные о распространенности камней в желчном пузыре у пациентов с ХБП в зависимости от стадии заболевания. Так, у больных с ХБП III стадии частота желчнокаменной болезни составила 25,1%, IV стадии — 30,1%, V стадии — 46,9% при суммарной распространенности желчнокаменной болезни 28,2%. Показано, что увеличение заболеваемости желчнокаменной болезнью у пациентов с ХБП ассоциируется со стадией заболевания и возрастом больного [45].

Рак может быть причиной или следствием ХБП. У пациентов с ХБП ранняя диагностика опухолевого процесса может помочь в надлежащем планировании тактики ведения данных больных и в выборе химиотерапевтических средств, многие из которых невозможно применять при поздних стадиях ХБП. ХБП повышает вероятность развития различных форм рака, в том числе колоректального рака и рака желудка [46—48]. Возникновение аденоматозных полипов и колоректального рака более характерно для лиц с ХБП III—V стадии в возрасте старше 50 лет. Высказано предположение, что связь между ХБП и раком берет свое начало в иммунных нарушениях, вызванных накоплением азотистых шлаков [49]. У пациентов с ХБП и онкологическими заболеваниями в анамнезе следует оценивать их состояние в каждом конкретном случае при планировании вариантов заместительной почечной терапии, и наличие рака не должно быть ограничением для проведения заместительной терапии, включая трансплантацию почки.

Хроническая болезнь почек часто ассоциируется с развитием многих заболеваний пищеварительной системы. Порой возможные осложнения со стороны ЖКТ (острый панкреатит, язвенные кровотечения) при ХБП представляют непосредственную угрозу для жизни. Вместе с тем развитие вторичной патологии ЖКТ может сопровождаться тяжелыми клиническими последствиями, необходимостью существенной коррекции проводимой терапии и, соответственно, ухудшением прогноза основного заболевания. К таковым относятся НАЖБП, синдром избыточного бактериального роста, кишечная клостридиальная инфекция, диарея, запор, эзофагит, эрозивно-язвенные поражения пищеварительного тракта. Своевременная диагностика и профилактика вторичных заболеваний пищеварительного тракта у пациентов с ХБП позволят увеличить выживаемость и улучшить качество жизни пациентов.

Участие авторов: концепция и написание статьи — А.М. Осадчук; сбор и анализ материала — И.Д. Лоранская; редактирование — М.А. Осадчук.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.