Случай спорадического медуллярного рака у пожилой пациентки с многоузловым токсическим зобом

Узловой зоб является одним из самых распространенных заболеваний щитовидной железы. Частота узлового зоба достигает 20—60% в разных регионах и увеличивается с возрастом. Даже в йодобеспеченных регионах примерно 50% взрослых в возрасте ≥60 лет имеют узлы в щитовидной железе [1]. Несмотря на низкий риск злокачественности, каждый случай впервые выявленного узлового образования щитовидной железы в любой возрастной категории должен быть исследован с применением определенного алгоритма диагностики для составления персонализированного плана лечения.

Важно, что как гипердиагностика, неоправданный радикальный способ лечения, так и отсроченная диагностика агрессивных форм рака, развития компрессии органов шеи, функциональной автономии доброкачественных узловых образований несут угрозы здоровью, качеству и продолжительности жизни, особенно в пожилом возрасте.

Пациентка Т., 72 лет, обратилась в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» впервые в 2021 г. Из анамнеза известно, что узловые образования в щитовидной железе выявлены в 2014 г., тонкоигольная аспирационная биопсия (ТАБ) не выполнена, кальцитонин не исследован. Протокол ультразвукового исследования (УЗИ) не сохранился. Диагностирован многоузловой эутиреоидный зоб. Рекомендован динамический контроль, который не проводился до 2021 г.

При осмотре пациентка предъявляла жалобы на тахикардию, повышенное потоотделение и внутреннюю дрожь.

При выполнении УЗИ щитовидной железы выявлены эхографические признаки аплазии правой доли и левостороннего многоузлового зоба (размерами 10,6×5,4×3,5 см по системе классификации ультразвуковой диагностики EU-TIRADS 3). В конгломерате в средней трети по передней поверхности визуализировано образование пониженной эхогенности с четкими контурами, размерами 2,2×1,8×1,3 см (EU-TIRADS 4). Пирамидальная доля представлена конгломератным образованием средней эхогенности с жидкостными зонами, размерами 3,2×3,1×1,4 см). Описано образование в правой паратрахеальной области неясного генеза размерами 0,6×0,5×0,5 см, более подозрительное в отношении вторично измененного лимфатического узла. Общий объем щитовидной железы составил 87,1 см³ с частичным загрудинным расположением (рис. 1 и далее на цв. вклейке).

Рис. 1. Ультрасонограммы щитовидной железы.

Отмечается конгломератный узел левой доли щитовидной железы EU-TIRADS 3—4 (а) с интранодулярным и перинодулярным кровотоком в режиме допплеровского картирования (б). Выявлено образование в проекции паратрахеальной области справа, крайне подозрительное в отношении измененного лимфатического узла на фоне аплазии правой доли щитовидной железы (в).

Таким образом, у пациентки по данным УЗИ установлены две анатомические особенности строения щитовидной железы: аплазия одной из долей и наличие пирамидальной доли. В соответствии со стратификацией риска злокачественности по УЗ-признакам образования в конгломератном узле расценены как группы низкого и умеренного риска (EU-TIRADS3 и EU-TIRADS4). Образование в правой паратрахеальной области расценено как крайне подозрительное и более соответствовало вторично измененному лимфатическому узлу.

При проведении дополнительного обследования диагностирован тиреотоксикоз — снижение уровня тиреотропного гормона (ТТГ) при уровне свободного тироксина (св. Т4) выше верхней границы нормы и повышенном уровне свободного трийодтиронина (св. Т3). Первично выявлено многократное повышение содержания базального кальцитонина. Основные результаты лабораторных исследований приведены в таблице.

Лабораторные показатели пациентки

Для уточнения генеза тиреотоксикоза при наличии многоузлового зоба, как правило, требуется проведение сцинтиграфии. Однако в рамках рассматриваемого клинического случая сцинтиграфия не проведена, и диагноз установлен на основании уже имеющихся данных обследования. К косвенным признакам декомпенсированной функциональной автономии щитовидной железы на фоне многоузлового зоба отнесено наличие Т3-токсикоза и отсутствие повышения титра антител к рецептору ТТГ. В анамнезе за последний год отсутствовали эпизоды приема препаратов левотироксина, калия йодида, растворов йода, амиодарона и биологически активных добавок, влияющих на показатели функции щитовидной железы.

При проведении ТАБ учтена гиперсекреция кальцитонина и выполнены исследования смывов кальцитонина с пункционной иглы из подозрительного узла левой доли, измененного образования в проекции паратрахеальной области справа (лимфатический узел?) и из лимфатического узла левого бокового треугольника шеи [2].

При цитологическом исследовании получены неоднозначные данные. В пунктате из расположенного в средней трети левой доли узла с пониженной эхогенностью определяются группы резко полиморфных тиреоцитов с участками активной пролиферации и выраженными дегенеративными изменениями, формирующие смешанные структуры, характерные для цитологической картины коллоидного, в разной степени пролиферирующего, зоба с аденоматозом. В соответствии с критериями классификационной системы цитопатологии щитовидной железы Bethesda установлена диагностическая категория II — доброкачественное образование (рис. 2, а, б). Уровень кальцитонина в смыве составил 9,8 пг/мл.

Рис. 2 (а, б). Цитограмма узлового образования левой доли: полиморфные тиреоциты с участками активной пролиферации и выраженными дегенеративными изменениями, формирующие смешанные структуры.

Увеличение ×200.

Рис. 2 (в, г). Цитограмма образования паратрахеальной области справа: скопления полиморфных эпителиальных клеток овальной формы с эксцентричными ядрами, широкой оксифильной зернистой цитоплазмой, формирующие смешанные структуры и преимущественно расположенные разрозненно.

Увеличение ×1000. Окраска по Романовскому—Гимзе.

В пунктате из лимфатического узла бокового треугольника шеи слева выявлена цитологическая картина, характерная для реактивной гиперплазии ткани лимфатического узла. Эпителиальные клетки не обнаружены; опухолевый рост не подтвержден. Уровень кальцитонина в смыве — 4,8 пг/мл.

В пунктате из образования паратрахеальной области справа выявлены скопления полиморфных эпителиальных клеток овальной формы с эксцентричными ядрами, широкой оксифильной зернистой цитоплазмой, формирующие смешанные структуры и преимущественно расположенные разрозненно, соответствующие метастатическому изменению ткани лимфатического узла, наиболее вероятно — метастазу C-клеточного рака. Элементы лимфоидной ткани не обнаружены (рис. 2, в, г). Уровень кальцитонина в смыве >2000 пг/мл.

На основании результатов исследования установлен метастаз медуллярного рака в паратрахеальной области справа без уточнения первичного очага.

С учетом жалоб, наличия манифестного первичного тиреотоксикоза (Т3-токсикоза) неизвестной длительности в рамках предоперационной подготовки проведено дополнительное обследование. По данным электрокардиографии: ритм синусовый, частота сердечных сокращений 98 ударов в 1 мин, положение электрической оси сердца: отклонение влево. Блокада передней ветви левой ножки пучка Гиса. Атриовентрикулярная блокада I степени (PQ 240 мс). При эхокардиографии существенные изменения не обнаружены. Консультирована врачом-кардиологом: диагностирована гипертоническая болезнь II стадии, артериальная гипертензия 2-й степени, риск сердечно-сосудистых осложнений — 3. При денситометрии выявлены признаки остеопении.

Проведено генетическое тестирование, исключен синдром множественной эндокринной неоплазии (мутации гена RET в 10, 11, 13—16-м экзонах не определены).

Скорректирована терапия, назначены метопролола сукцинат 25 мг и тиамозол 5 мг.

В феврале 2022 г. в условиях хирургического отделения ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России выполнено оперативное вмешательство в объеме экстрафасциальной тиреоидэктомии с центральной лимфаденэктомией. В протоколе операции отмечено увеличение щитовидной железы за счет левой доли, в которой определяется конгломерат узловых образований эластической консистенции общим размером до 8 см, расположенных частично загрудинно, обильно васкуляризованных; в перешейке и пирамидальной доле обнаружены аналогичные узловые образования размером до 1,5 см, правая доля аплазирована. В области ложа правой доли определяется плотной консистенции образование размером до 5 мм.

При патоморфологическом исследовании выявлено, что левая доля имеет бугристую поверхность. На разрезе по периферии определен узел с четкими границами серо-желтого цвета размером 1,3 см, на отдалении — участки аналогичного вида 0,5 см. На остальном протяжении — ткань доли с формированием узлов пестрого вида за счет чередования коричневого и бурого цветов (рис. 3).

Рис. 3. Макропрепарат левой доли щитовидной железы.

а — доля с бугристой поверхностью; б — на разрезе определяется узел с четкими границами серо-желтого цвета размером 1,3 см; в — участки аналогичного вида на отдалении.

При микроскопическом исследовании в ткани щитовидной железы определяется новообразование 1,3 см микрофолликулярного строения с ядрами папиллярного типа, окруженное тонкой фиброзной капсулой без признаков ее инвазии (рис. 4, а, б). При проведении иммуногистохимического исследования в опухоли определяется ядерная экспрессия TTF-1, отсутствует экспрессия кальцитонина. Малые участки (размером до 0,5 см) представлены новообразованиями из полигональных и вытянутых клеток с бледной цитоплазмой и ядрами с конденсированным хроматином (по типу «соли и перца»), с отложением аморфного вещества (рис. 4, в, г). При проведении иммуногистохимического исследования в двух очагах опухоли определяется экспрессия кальцитонина и TTF-1, что позволяет подтвердить медуллярную карциному с мультифокальным типом роста (рис. 4, д, е). Вне описанных образований ткань железы имела микро-, нормо- и макрофолликулярное строение с формированием узлов, характерных для коллоидного зоба.

Рис. 4. Гистологическое исследование.

а, б — новообразование левой доли щитовидной железы микрофолликулярного строения с ядрами папиллярного типа без признаков инвазивного роста; в, г — два фокуса опухоли из полигональных и вытянутых клеток с бледной цитоплазмой и ядрами с конденсированным хроматином (по типу «соли и перца»), отложением аморфного вещества (амилоид); д, е — диффузная экспрессия кальцитонина и ядерная экспрессия TTF-1 в двух опухолевых фокусах (гистосканы).

По результатам гистологического и иммуногистохимического исследований определены: медуллярная карцинома с мультифокальным типом роста pT1а(m)NxMx R0 Pn0 LV0 (8345/3); неинвазивная фолликулярная опухоль с ядрами папиллярного типа (8349/1); многоузловой зоб.

Таким образом, у пациентки в проекции правой доли не выявлены дополнительные образования. Гетерогенные морфологические изменения левой доли с наличием первичного очага медуллярной карциномы проиллюстрированы на макропрепарате (см. рис. 3) и подтверждены при последующем микроскопическом и иммуногистохимическом исследовании. Вероятно, ранее обнаруженные эхографические артефакты также связаны с анатомическими особенностями расположения крупного конгломерата многоузлового зоба в левой доле с ложной визуализацией его части в аплазированной правой доле.

Послеоперационный период протекал без особенностей, назначена заместительная гормональная терапия левотироксином с достижением медикаментозной компенсации послеоперационного гипотиреоза. Через 6 и 12 мес после операции при динамическом контроле рецидив медуллярного рака не выявлен.

Описанный клинический случай представляет интерес ввиду неординарного алгоритма диагностики медуллярного рака щитовидной железы, причиной чему послужил ряд факторов:

— анатомические особенности строения щитовидной железы, представленные аплазией правой доли и формированием дополнительной пирамидальной доли;

— развитие гигантского конгломератного зоба в левой доле и пирамидальной доле щитовидной железы;

— формирование двух фокусов спорадического мультицентрического медуллярного рака и фолликулярной опухоли неясного злокачественного потенциала на фоне конгломератного зоба;

— эхографические особенности конгломератного образования левой доли при проведении УЗИ ошибочно приняты за подозрительный лимфатический узел в проекции правой доли, что некорректно отразилось на предоперационном диагнозе, но не повлияло на окончательную тактику ведения;

— манифестный тиреотоксикоз, вероятнее, в исходе декомпенсированной функциональной автономии послужил причиной жалоб пациентки на работу сердечно-сосудистой системы и обращения к врачу-эндокринологу впервые спустя много лет после выявления многоузлового зоба.

Несмотря на крайне высокую распространенность, узловой зоб не является опухолевой патологией и представляет угрозу только при наличии гигантских форм с развитием компрессии органов шеи или формирования со временем функциональной автономии щитовидной железы. Морфологическая гетерогенность ткани щитовидной железы не позволяет исключить наличие злокачественных новообразований на фоне многоузлового зоба. Исходно пациентка обследована не в полном объеме (не оценен уровень базального кальцитонина, не проведена ТАБ), а также отсутствовало должное динамическое наблюдение.

Необходимость определения уровня базального кальцитонина ранее была предметом дискуссии. Однако, несмотря на случаи получения как ложноположительных, так и ложноотрицательных результатов, в российских клинических рекомендациях и международных консенсусах базальный кальцитонин включен в перечень лабораторных исследований при узловом зобе и диагностике рака щитовидной железы.

Мы можем допустить, что у пациентки исходно не было показаний к ТАБ, но отсутствие определения уровня базального кальцитонина в крови является недопустимым.

Кроме того, с учетом возраста и длительности проживания в йододефицитном регионе пациентам с узловым и многоузловым зобом всегда необходимо помнить о высоком риске формирования с возрастом функциональной автономии щитовидной железы.

Токсический узловой зоб является наиболее частой причиной тиреотоксикоза у пожилых людей, особенно в эндемичных районах. Более того, при сцинтиграфии автономные области обнаруживаются у 40% пациентов с эутиреоидным зобом из йододефицитных районов [3]. Автономно функционирующие узлы щитовидной железы формируются на фоне соматической мутации рецептора ТТГ, ассоциированной также с быстрым ростом, геморрагическим некрозом и репаративным фиброзом [4].

У пациентов старше 65 лет с персистирующим уровнем тиреотропина в сыворотке крови <0,1 мМЕ/л доказаны высокие риски развития остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний. В нашем примере выявлены остеопения, синусовая тахикардия и артериальная гипертония.

Выраженность осложнений напрямую зависит от длительности декомпенсации тиреотоксикоза ввиду отсутствия своевременной диагностики или неадекватной терапии. Поскольку в пожилом возрасте намного выше риск заболеваний сердечно-сосудистой системы, то зачастую нарушения ритма сердца и клинические признаки сердечной недостаточности верифицируются как основное заболевание, а не вторичные поражения при тиреотоксикозе, особенно на фоне декомпенсированной функциональной автономии щитовидной железы. Следует отметить, что частота сердечно-сосудистых заболеваний, а также смертности пациентов в возрасте старше 45 лет выше при наличии тиреотоксикоза по сравнению с показателями для населения в целом, что еще раз подчеркивает необходимость своевременного лечения и мониторинга данной патологии [5, 6].

Считается, что токсические узлы имеют очень низкий злокачественный потенциал, их лечение в основном сосредоточено на коррекции гипертиреоза [7].

Эпидемиологические данные свидетельствуют, что частота рака щитовидной железы у пациентов с узловым и многоузловым токсическим зобом варьирует от 3 до 18,3%. Значительно чаще рак щитовидной железы встречался у пациентов с многоузловым токсическим зобом, чем у пациентов с одиночным токсическим узлом [6]. В большинстве наблюдений злокачественное новообразование было представлено папиллярным раком размером <1 см и не влияло на тактику дальнейшего ведения пациентов в послеоперационном периоде. В литературе описано всего 14 случаев сочетания медуллярного рака с гипертиреозом [8].

Медуллярный рак щитовидной железы составляет <5% от всех видов злокачественных новообразований щитовидной железы и зачастую характеризуется агрессивным течением. В большинстве случаев возникает спорадически (75%) или обусловлен наследственными формами (25%) в составе синдромов множественной эндокринной неоплазии 2-го типа (MEN2a и MEN2b), которые являются аутосомно-доминантными. Протоонкоген RET кодирует трансмембранный рецептор семейства тирозинкиназ и проявляет мутацию у пациентов с MEN, а также соматическую мутацию у 50% спорадических форм медуллярного рака. Спорадические формы обычно проявляются у взрослых 50—60 лет. Однако, как нами установлено, медуллярный рак также может встречаться у пациентов старше 60 лет. В данном случае не было экстратиреоидного распространения, метастазов в лимфатические узлы. Таким образом, мультифокальный рост не влиял на агрессивность течения заболевания. Кроме того, в течение года послеоперационного наблюдения не было как биохимических, так и клинических признаков рецидива. Возможно, благоприятный прогноз обусловлен малыми размерами злокачественных образований и отсутствием генетических мутаций RET.

По мере старения населения в развитых странах оценка узлового зоба становится сложной, но важной клинической задачей. Врачу-эндокринологу необходимо тщательно анализировать и принимать во внимание большое количество факторов для выбора дальнейшей тактики, которая должна быть сосредоточена на обоснованном персонализированном подходе.

Мы по-прежнему не рекомендуем проводить скрининг узлового зоба и рака щитовидной железы у бессимптомных взрослых. Однако многие авторы указывают на случаи гипердиагностики «малых» раков щитовидной железы, с одной стороны, и позднего распознавания агрессивных форм — с другой, что приводит к необходимости соблюдения рациональности применения современных диагностических возможностей.

Клиническая оценка играет решающую роль в определении потенциала узлов щитовидной железы. Тщательный сбор анамнеза и физикальное обследование дают важную информацию о факторах риска злокачественного поражения. При определенных клинических признаках, таких как быстрый рост узлов, деформация передней поверхности шеи, охриплость голоса, региональная лимфаденопатия или симптомы компрессии органов шеи, требуется комплексная лабораторная и инструментальная диагностика.

Ультразвуковое исследование является методом визуализации первой линии из-за высокой чувствительности при узловом зобе. Для определения риска злокачественного потенциала узловых образований щитовидной железы рекомендуется использование системы TIRADS (например, протокол EU-TIRADS, European Thyroid Association thyroid image reporting and data system).

Необходимость проведения тонкоигольной аспирационной биопсии определяется по показаниям в соответствии с критериями TIRADS, а также с учетом возраста пациента. Тонкоигольная аспирационная биопсия обеспечивает цитологический анализ и позволяет дифференцировать доброкачественные и злокачественные поражения, а также образования с неясным злокачественным потенциалом. Цитологическое заключение формируется в соответствии с системой Bethesda (The Bethesda System For Reporting Thyroid Cytopathology) для цитопатологии щитовидной железы, имеет стандартизированную терминологию и определяет риск злокачественности.

Исследование уровня кальцитонина необходимо проводить до тонкоигольной аспирационной биопсии. Гиперсекреция кальцитонина означает необходимость расширения объема дополнительной диагностики, в частности исследования смывов с пункционной иглы на кальцитонин и генетического тестирования. Верификация медуллярной карциномы, определение объема оперативного вмешательства и прогноза будут основаны на результатах многоэтапной диагностики.

С учетом высокой вероятности развития и декомпенсации функциональной автономии щитовидной железы у всех пациентов с узловым/многоузловым зобом, особенно проживающих на территориях с наличием йодного дефицита, ежегодно необходимо проводить определение уровня тиреотропного гормона. У пациентов без отягощенного анамнеза по заболеваниям щитовидной железы при появлении нарушений ритма сердца или клинических признаков компрессии органов шеи требуется включение в диагностический поиск определения уровня тиреотропного гормона и при необходимости ультразвукового исследования щитовидной железы.

Вклад авторов: концепция и дизайн исследования — Бондаренко Е.В., Абдулхабирова Ф.М.; сбор и обработка материала — Бондаренко Е.В., Абдулхабирова Ф.М., Михеенков А.А., Ланщаков К.В.; написание текста — Бондаренко Е.В., Абдулхабирова Ф.М.; научное редактирование — Бондаренко Е.В., Абдулхабирова Ф.М.

Финансирование:статья подготовлена в рамках государственного задания «Гормонально-метаболические и молекулярно-клеточные характеристики заболеваний щитовидной железы как основа для разработки инновационных методов диагностики, лечения и профилактики».

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.