Воспалительное старение. Часть 1. Основные биохимические механизмы

К особенностям старения человека и ассоциированных с ним заболеваний относятся развитие и прогрессирование хронического, слабовыраженного, а потому долгое время субклинического воспалительного состояния, называемого воспалением [1, 2]. Данные эпидемиологических, клинических и экспериментальных исследований свидетельствуют о том, что воспаление является ключевым фактором развития многих хронических неинфекционных заболеваний (ХНИЗ) [3]. Есть основания полагать, что у пожилых людей ХНИЗ развиваются на протяжении всей жизни как чрезмерная иммунная реакция на специфические стрессовые факторы. Поэтому воспаление — скорее не причина этих заболеваний, а пусковой механизм, приводящий к проявлению связанных со старением болезней [4].

Рассматривают два типа старения: физиологический и патологический. Первый тип старения характеризуется постепенным угасанием функций организма, тогда как второй — сопровождается теми или иными заболеваниями, которые изолируют человека от социума и снижают качество его жизни [5]. В этом контексте оптимальное вмешательство должно быть направлено на регулирование баланса между провоспалительными и противовоспалительными сигналами и наиболее адекватной реакции на хронические раздражители, чтобы избежать или отсрочить появление этих заболеваний [4].

Термин inflammaging (сочетание двух английских слов: inflammation — воспаление, aging — старение) — это старение на фоне воспаления, или воспалительное старение, предложен в 2000 г. C. Franceschi и соавт. [6]. Воспалительное старение обозначает возрастные изменения, связанные с протекающим на клеточном уровне воспалительным процессом в отсутствие открытой инфекции, который носит хронический, вялотекущий и бессимптомный характер и является высокозначимым фактором риска развития и фатальных исходов ХНИЗ у пожилых людей.

В настоящее время прогрессирование воспаления признано одной из главных движущих сил старения и одним из основных факторов, ассоциирующихся с высокой заболеваемостью и смертностью пожилых людей, однако знания о причинах воспаления как такового и ХНИЗ, связанных со старением, все еще остаются неполными [7, 8].

Существенных успехов в борьбе с ХНИЗ, особенно с учетом того, что биологические системы меняются с возрастом, можно достичь с помощью комплексных подходов к оценке здоровья и диагностике заболеваний [9].

Цель исследования — выполнить анализ литературы по проблеме воспалительного старения и идентификации метаболических и/или сигнальных путей, нарушение активности которых можно определить, измеряя концентрации циркулирующих биомаркеров.

Поиск материалов для обзора осуществляли в электронных базах данных: eLIBRARY.ru, PubMed, Google Scholar по ключевым словам на русском и английском языках: «воспалительное старение» («inflammaging»), «метаболическое старение» («metaflammation»), «биомаркеры воспалительного старения» («biomarkers of inflammaging»), «хронические неинфекционные заболевания» («chronic non-communicable diseases»). Анализ источников литературы проведен с учетом последних публикаций начиная с 2017 г. по настоящее время, однако более ранние ссылки включены по необходимости для более полного освещения темы.

Физиологические изменения в организме, прогрессирующие с возрастом, связаны с нарушением биологических функций в клетках, органах или целых организмах, которое реализуется снижением способности адаптироваться к метаболическому стрессу [10, 11].

Воспалительное состояние, сопровождающее процесс старения, потенциально может спровоцировать или способствовать возникновению распространенных возрастных заболеваний, таких как атеросклероз и сердечно-сосудистые заболевания; метаболический синдром, сахарный диабет 2-го типа и ожирение; саркопения и остеопороз; нейродегенерация; глубокая депрессия и ухудшение психического самочувствия; онкологические заболевания [10]. На преждевременное наступление воспалительного старения влияют такие факторы, как наследственность, пол, питание, физические нагрузки и другие аспекты образа жизни, которые следует учитывать при прогнозировании исхода возрастных заболеваний [12].

Анализируя причины и механизмы взаимосвязи между хронологическим возрастом и возраст-ассоциированными заболеваниями, группы исследователей попытались выделить принципиальные признаки, или характеристики, старения, которые можно рассматривать и как возможные механизмы старения, и как направления дальнейших исследований.

В 2013 г. C. López-Otín и соавт. предложили концепцию, позволившую классифицировать основные признаки (характеристики) старения; к ним авторы отнесли: нестабильность генома; укорочение теломер; эпигенетические изменения; нарушения протеостаза; нарушение распознавания питательных веществ; митохондриальную дисфункцию; клеточное старение; истощение стволовых клеток; изменение межклеточной коммуникации [7]. Согласно этой классификации клеточных и молекулярных признаков старения, каждый признак должен соответствовать следующим критериям: 1) он должен проявляться при нормальном старении; 2) его усиление в результате эксперимента должно ускорять старение; 3) его улучшение в результате эксперимента должно замедлять нормальный процесс старения и, следовательно, увеличивать продолжительность здоровой жизни.

В 2018 г. C. Franceschi и соавт. сформулировали концепцию, названную «семь столпов старения» [13], которая в значительной мере совпадает с концепцией, предложенной C. López-Otín и соавт. [7], и включает воспаление, регенерацию стволовых клеток, макромолекулярные повреждения, стресс, протеостаз, метаболизм и эпигенетику [13].

В 2023 г. перечень признаков (характеристик), предложенных C. López-Otín и соавт., расширен до 12 включением таких позиций, как нарушение макроаутофагии, хроническое воспаление и дисбиоз [8]. Обращает на себя внимание, что все механизмы старения тесно связаны именно с воспалением, поскольку нарушение любого из них усиливает воспаление, которое в свою очередь влияет на все остальные компоненты. Рассмотрим вкратце эти признаки.

Нестабильность генома. Одним из ключевых признаков старения является накопление генетических повреждений на протяжении всей жизни [14]. Генетические повреждения, возникающие в результате экзогенных (физических, химических, биологических) или эндогенных (ошибки репликации ДНК) повреждений, весьма разнообразны и включают точечные мутации, транслокации, анеуплоидию (изменение количества хромосом), укорочение теломер. Для минимизации этих повреждений существует целый ряд механизмов репарации ДНК, которые в совокупности способны справиться с большинством повреждений, возникающих в ядерной и митохондриальной ДНК [15, 16].

Укорочение теломер. Нормальное старение сопровождается истощением теломер — особых хромосомных участков, которые подвержены возрастному разрушению [17, 18]. Укорочение теломер при каждом делении клетки может привести к ее гибели; как только теломеры сокращаются до критического минимального размера, клетка прекращает делиться, что является одной из причин дегенерации нервной и иммунной системы [19]. Функция репликации терминальных концов молекул ДНК принадлежит специализированной ДНК-полимеразе, или теломеразе. Однако большинство соматических клеток млекопитающих теломеразу не экспрессирует, что приводит к прогрессирующей и кумулятивной потере теломер как защитных последовательностей с концов хромосом. При этом повреждения теломер отличаются значительной устойчивостью и высокой эффективностью в индуцировании старения и/или апоптоза [20].

Эпигенетические изменения. На протяжении всей жизни разнообразные эпигенетические изменения затрагивают все клетки и ткани [21]. Они включают изменение паттернов метилирования ДНК, посттрансляционную модификацию гистонов и ремоделирование хроматина [22]. В последние годы в качестве эпигенетических факторов, способных влиять на старение, рассматривают обширную группу так называемых некодирующих РНК (нкРНК), включая длинные нкРНК (такие как теломерные РНК), микроРНК (миРНК) и кольцевые РНК. Действительно, нкРНК являются важнейшими регуляторами ряда биологических процессов, связанных со старением, к которым относятся окислительный стресс, дисфункция митохондрий и хроническое воспаление [8, 23].

Нарушения протеостаза. Старение и некоторые ассоциированные с возрастом заболевания связаны с патологией гомеостаза белков, или протеостаза [24]. Нарушения внутриклеточного протеостаза могут быть вызваны ошибками трансляции, спонтанного сворачивания полипептидной цепи в уникальную нативную пространственную структуру или фолдинга белковых молекул и накоплением аномальных (окисленных, гликированных или убиквитинилированных) белков, которые часто образуют агрегаты в виде внутриклеточных включений или внеклеточных амилоидных бляшек [25].

Основными участниками поддержания протеостаза являются система белковых шаперонов (так называемые белки теплового шока, БТШ) и две протеолитические системы — убиквитин-протеасомная и лизосомная аутофагия. Белки теплового шока (Heat Shock Proteins) — это семейство белков, выполняющих функцию молекулярных шаперонов для других белков клетки, участвующих в стабилизации клеточных структур, восстановлении нативной конформации белковых молекул, предотвращении агрегации белков, восстановлении активности ферментов [26, 27].

Взаимосвязь БТШ с возрастом крайне неоднозначна. Согласно экспериментальным данным, при старении синтез цитозольных и органеллоспецифических шаперонов значительно уменьшается [28]. Кроме того, описано снижение при старении активности транскрипционного фактора БТШ (Heat Shock Factor, HSF1), который является основным регулятором синтеза этих белков в ответ на клеточный стресс [29]. В то же время, несмотря на снижение активности HSF1, в другом экспериментальном исследовании наблюдалось повышение экспрессии БТШ с возрастом [30].

Связь системы БТШ и воспаления опосредуется иммунными клетками, продуцирующими провоспалительные соединения и свободные радикалы, гиперпродукция которых приводит к воспалительно-окислительному стрессу на уровне организма в целом. В норме БТШ поддерживают баланс воспалительной и противовоспалительной активности, при этом поддержание данного баланса может рассматриваться как фактор «здорового» старения, тогда как дисбаланс сопряжен с развитием и прогрессированием хронических заболеваний [31].

Одним из наиболее изученных БТШ, ассоциированных с процессами старения, является БТШ-60, для которого показана протективная роль в поддержании клеточного гомеостаза и рефолдинга клеточных белков. В то же время его чрезмерная экспрессия в процессе старения рассматривалась как фактор, провоцирующий повреждение эндоплазматического ретикулума и нарушение митохондриального протеостаза. Таким образом, для БТШ крайне важен баланс, а их недостаток или избыток приводит к патологическим процессам [32, 33]. Говоря о неоднозначной роли БТШ, следует остановиться на разнонаправленном их действии в зависимости от локализации. Так, внутриклеточный БТШ-70 играет цитопротективную роль, тогда как внеклеточный БТШ-70 обладает провоспалительным эффектом, высокие его уровни в крови могут индуцировать высвобождение провоспалительных цитокинов [34]. Возможность количественного определения циркулирующих БТШ открывает перспективы лабораторной диагностики нарушений протеостаза и мониторирования эффективности их фармакологической коррекции.

Обсуждая нарушения протеостаза, следует упомянуть и о снижении скорости внутриклеточной деградации белков с помощью двух основных протеолитических систем, контролирующих деградацию белков. Это аутофагия, отвечающая за селективную деградацию цитозольных белков в лизосомах [35], и убиквитин-зависимая деградация белков. Данные о снижении активности этих систем по мере старения [36, 37] подтверждают идею о том, что нарушение протеостаза является общей чертой старения организма. Иными словами, это взаимосвязанные и взаимоусиливающиеся процессы, синергия которых приводит к катастрофическому, нелинейному во времени нарастанию дисфункций организма [38].

Нарушения макроаутофагии. Как отмечено выше, процесс старения связан со снижением способности клеток к аутофагии, что нарушает упорядоченность протекающих в них процессов, приводит к агрегации белков и накоплению дисфункциональных митохондрий. В нормальных условиях в клетке работает система митофагии (удаление поврежденных митохондрий). С возрастом этот процесс начинает нарушаться, что обусловливает экспрессию важнейших провоспалительных молекул [39, 40] и ускорение воспалительного старения. Имеются данные о том, что активные формы кислорода (АФК), продуцируемые поврежденными митохондриями, стимулируют образование внутриклеточных мультибелковых комплексов, называемых инфламмасомами. Nod-подобный рецептор 3 (NLRP3) — один из важнейших компонентов инфламмасомы — может быть активирован сигнальными молекулами, например АФК, катепсином B, высвобождающимся из дестабилизированных лизосом, и агрегированными белками, которые вызывают клеточный стресс и участвуют в процессе старения, а также конечными продуктами гликирования. Активация NLRP3 усиливается и при многих возрастных заболеваниях, в том числе при атеросклерозе, ожирении, сахарном диабете 2-го типа. Вместе с тем NLRP3 активирует воспалительные каспазы, в основном каспазу-1, которая участвует в процессинге неактивных предшественников интерлейкинов (ИЛ)-1β и ИЛ-18 и стимулирует их секрецию [13].

Нарушение распознавания питательных веществ. Одним из признаков старения считают нарушение распознавания питательных веществ. В молодом организме благоприятными считаются анаболические процессы, однако с годами они могут провоцировать ускоренное старение. В пользу этого свидетельствуют данные о том, что торможение анаболических сигнальных путей (в определенной мере достигаемое модификацией питания) стимулирует адаптивные клеточные ответы и сопряжено с увеличением продолжительности жизни [41, 42].

Дисфункция митохондрий. Избыточная продукция АФК митохондриями способствует усилению окислительного стресса и приводит к накоплению поврежденной ДНК, белков и липидов, а также к повреждению и высвобождению митохондриальной ДНК [43]. Для млекопитающих показано, что митохондриальная дисфункция сопряжена с ускоренным старением [44].

Клеточное старение (накопление сенесцентных клеток). Клеточное старение — это стабильная остановка клеточного цикла при сохранении клетками метаболической активности, а возраст-ассоциированные изменения в организме связаны с накоплением в тканях таких стареющих (сенесцентных) клеток. Высказано предположение, что клеточное старение — это полезная компенсаторная реакция на повреждение, которая становится пагубной и ускоряет старение, когда ткани исчерпывают свою способность к регенерации [45]. В секретóме стареющих клеток происходят значительные изменения, в частности обогащение провоспалительными цитокинами, профибротическими факторами и матриксными металлопротеиназами; такой фенотип называется «senescence-associated secretory phenotype» (SASP), или «секреторным фенотипом, ассоциированным со старением» [46].

Поиск и изучение маркеров накопления в тканях сенесцентных клеток, отражающих биологический возраст пациента, важны для определения вклада естественных процессов старения в развитие и прогрессирование ХНИЗ и оценки регенеративных способностей организма. Остановка клеточного цикла при старении в значительной степени активируется белками-супрессорами p16, p21 и p53, которые поддерживают состояние старения, вызывая изменения в экспрессии генов. Длительная сверхэкспрессия любого из этих белков (p16, p21, p53) достаточна для индукции клеточного старения [47]. Недавно на основании неинвазивно определяемых циркулирующих биомаркеров предложен способ прогнозирования уровня экспрессии белка p16 — классического показателя накопления сенесцентных клеток в тканях, который обладает функцией регулирования клеточного цикла и предотвращает процесс бесконтрольного деления клеток [48].

Истощение стволовых клеток. Одной из характеристик старения можно назвать снижение регенеративного потенциала тканей, которое сопряжено с уменьшением количества стволовых клеток или истощением их пула. Истощение стволовых клеток развивается как суммарное следствие множества типов повреждений, связанных со старением, и, вероятно, является одной из основных причин старения тканей и организмов. Следует отметить, что, согласно новейшим данным, увеличение количества стволовых клеток может изменять фенотип старения на уровне организма [49].

Изменение межклеточных коммуникаций. При старении, помимо изменений на клеточном уровне, возникают нарушения на уровне межклеточных коммуникаций [49], обусловленные усилением воспалительных реакций, снижением иммунного контроля против патогенов и предзлокачественных клеток, изменением состава внеклеточной среды. Имеются данные о том, что возраст-ассоциированные нарушения в одной ткани могут вести к патологическим изменениям в других тканях, создавая эффект «заразного старения», также называемый «эффектом свидетеля» или «эффектом наблюдателя» (bystander effect) [50].

Итак, согласно данным литературы, старение связано с комплексными изменениями и нарушением регуляции иммунной системы, включая ее воспалительный компонент в виде низкоинтенсивного хронического воспаления. Определение биологических маркеров воспалительного старения с целью выявления лиц, предрасположенных к ускоренному биологическому старению, имеет решающее значение для предотвращения развития, прогрессирования и осложнений возраст-ассоциированных заболеваний.

В представленной первой части обзора изложена концепция комплексной природы воспалительного старения, авторы которой классифицируют основные признаки (характеристики) старения, идентифицируют метаболические и/или сигнальные пути, детерминирующие реализацию этих механизмов. В продолжение этого анализа во второй части обзора будут рассмотрены механизмы воспалительного и метаболического старения, а также ряд перспективных молекул-кандидатов, определение которых позволит дифференцировать лиц, различающихся по своему биологическому и хронологическому возрасту, т.е. склонных к «здоровому» и «нездоровому» старению.

Вклад авторов: концепция и дизайн исследования — Метельская В.А., Драпкина О.М., Тимофеев Ю.С.; сбор и обработка материала — Тимофеев Ю.С., Метельская В.А., Нешкова Е.А., Дубовская Н.И.; написание текста — Метельская В.А., Тимофеев Ю.С., Нешкова Е.А., Дубовская Н.И.; редактирование — Метельская В.А., Тимофеев Ю.С., Драпкина О.М.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.