Введение
Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является заболеванием, широко распространенным по всему миру [1, 2]. Согласно данным литературы, НАЖБП выявлена у 25% взрослого населения планеты [3]. НАЖБП тесно связана с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и осложнений [4]. Основные механизмы, связывающие НАЖБП с ССЗ, очень сложны и включают в себя несколько компонентов: дисфункцию висцеральной жировой ткани, инсулинорезистентность, системное воспаление, окислительный стресс, которые провоцируют ряд патофизиологических изменений и в конечном итоге приводят к возникновению как НАЖБП, так и ССЗ [5, 6].
Интервал QT на электрокардиограмме (ЭКГ) отражает сумму процессов деполяризации и последующей реполяризации миокарда желудочков. Согласно данным литературы, корригированный QT (кQT) — QT с поправкой на частоту сердечных сокращений, является информативным параметром ЭКГ, характеризующим вероятность возникновения нарушения ритма сердца [7]. Удлинение интервала кQT повышает риск электрической нестабильности миокарда, включая желудочковую тахикардию и фибрилляцию, что может явиться причиной внезапной сердечной смерти [8, 9].
В литературе представлены исследования, показывающие, что наличие НАЖБП может быть риском удлинения кQT, но точные механизмы остаются неизвестными [10].
Цель исследования — выявить ранее неизвестные лабораторные и инструментальные показатели, оказывающие влияние на удлинение кQT на ЭКГ у пациентов с артериальной гипертензией (АГ) и НАЖБП.
Материал и методы
Проведено поперечное сравнительное исследование, в котором приняли участие 107 пациентов, в возрасте от 45 до 65 с АГ I—II степени, 1—2-й стадии (с НАЖБП (индекс стеатоза печени FLI >60 у.е.) и без нее). Исключены пациенты с ранее перенесенным инфарктом миокарда, инсультом, а также с хроническими формами ишемической болезни сердца, с сахарным диабетом и предиабетом, хронической болезнью почек IV стадии и выше. Кроме того, из исследования исключались больные с вторичной АГ, ожирением II—III степени, алкогольными и вирусными гепатитами, аутоимунными заболеваниями печени. За 5—7 дней до начала исследования всем пациентам отменяли антигипертензивные препараты.
В 1-ю группу (основную) включен 51 пациент с АГ и НАЖБП, во 2-ю группу (контрольную) — 56 пациентов с АГ без НАЖБП. НАЖБП диагностировали в соответствии с Клиническими рекомендациями по диагностике и лечению НАЖБП Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации [2].
При осмотре осуществили клиническое обследование: анализ данных анамнеза, оценку общего состояния, измерение офисного артериального давления (АД), подсчет частоты сердечных сокращений (ЧСС), анализ антропометрических параметров: роста, массы тела, индекса массы тела (ИМТ).
Структурное состояние печени оценивали с помощью ультразвукового исследования (УЗИ), для чего использовали аппарат медицинский диагностический ультразвуковой Sonoline G 50 (Siemens AG, Medical Solutions, Германия) с оценкой эхогенности печеночной паренхимы, сосудистого рисунка, степени затухания эхосигнала. Выполнен расчет индекса стеатоза печени (Fatty Liver Index (FLI) на основании включения следующих показателей: ИМТ, окружности талии (ОТ), уровня гамма-глютамилтранспептидазы (ГГТП), триглицеридов). FLI ≥60 у.е. подтверждает наличие жировой дистрофии со специфичностью 86% [11].
Проводились регистрация ЭКГ в 12 отведениях с расчетом кQT по формуле Базетта (норма 340—450 для мужчин и 340—460 для женщин). Толщину эпикардиальной жировой ткани (тЭЖТ) оценивали методом эхокардиографии (ЭхоКГ) на аппарате Sonoline G 50 (Siemens AG, Medical Solutions, Германия).
Для анализа липидного метаболизма проводили оценку общего холестерина (ОХ) и его фракций, триглицеридов (ТГ). Содержание ОХ, холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) и ТГ определяли унифицированным энзиматическим колориметрическим методом с помощью набора реагентов в сыворотке и плазме (ООО «Ольвекс Диагностикум», Россия). Концентрацию липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) рассчитывали по формуле Фридвальда:
ЛПНП = ОХС — ХС ЛПВП — ХС ЛПОНП (ммоль/л),
где ОХС — общий холестерин; ХС ЛПОНП — холестерин липопротеинов очень низкой плотности.
ХС ЛПОНП определяли по формуле:
ХС ЛПОНП = ТГ (ммоль/л)/2,2.
Статистический анализ проводили с использованием параметрических и непараметрических критериев с помощью пакета статистических программ SPSS (IBM Corporation, США). По результатам проверки на нормальность распределения количественных показателей для описательной статистики применяли среднее значение со стандартным отклонением (M±SD) и медиану Me [Q25; Q75], где Q25 и Q75 — верхний и нижний квартили соответственно. При сравнении несвязанных групп использовали t-критерий Стьюдента и U-критерий Манна—Уитни (для количественных значений), точный критерий Фишера (для качественных переменных). Значимость взаимосвязи между количественными данными определяли с помощью линейной регрессии и ROC-анализа.
На всех этапах исследования руководствовались этическими принципами Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (2008 г.) и соглашением по Надлежащей клинической практике (ICH GCP). Все пациенты подписали информированное добровольное согласие на участие. Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО «ВолгГМУ» Минздрава России (протокол №001-2019, экспертное заключение №001/5).
Результаты
При оценке основных клинико-демографических показателей группы сравнения были сопоставимы (табл. 1). Группы не различались по наличию метаболического синдрома (ОТ >80 см (женщины) и >94 см (мужчины), p=0,057; повышение уровня ХС ЛПНП >3,0 ммоль/л, p=0,581; снижение уровня ХС ЛПВП (<1,0 ммоль/л у мужчин; <1,2 ммоль/л у женщин, p=0,295) (табл. 2). При этом у пациентов с АГ и НАЖБП по сравнению с пациентами с АГ без НАЖБП был статистически значимо выше ИМТ, что можно объяснить характером коморбидной патологии.
Таблица 1. Клинико-демографические показатели пациентов, включенных в исследование
| Показатель | 1-я (основная) группа АГ+НАЖБП, n=51 | 2-я (контрольная) группа АГ, n=56 | p |
| Возраст, лет | 56,8±7,6 | 55,9±8,8 | 0,776 |
| Женщины/мужчины, n (%) | 42/8 (70,0) | 46/10 (80,0) | 0,292 |
| ИМТ, кг/м2 | 32,0 (30,1; 34,5) | 26,8 (24,7; 29,4) | <0,001* |
| ОТ, см | 106 (103; 112) | 92,7 (80,8; 97,5) | 0,006* |
| ОТ >80 см (женщины), >94 см (мужчины), n (%) | 51 (100,0) | 52 (92,8) | 0,057 |
| Длительность АГ, годов | 5,0 (3,0; 10,0) | 5,0 (2,0; 7,0) | 0,086 |
| АГ I стадии, n (%) | 39 (65,0) | 34 (56,7) | 0,454 |
| АГ II стадии, n (%) | 21 (35,0) | 26 (43.3) | |
| АГ 1-й степени, n (%) | 25 (41,7) | 21 (35,0) | 0,573 |
| АГ 2-й степени, n (%) | 35 (58,3) | 39 (65,0) | |
| Офисное САД, мм рт.ст. | 154,5 (148,0; 160,0) | 151,0 (145,0; 159,0) | 0,590 |
| Офисное ДАД, мм рт.ст. | 90,0 (87,0; 90,0) | 90,0 (83,0; 93,0) | 0,902 |
| ЧСС, мин–1 | 71,0 (67,0; 77,0) | 73,0 (63,0; 78,0) | 0,563 |
| ПАД, мм рт.ст. | 60,0 (55,0; 69,0) | 61,0 (54,0; 69,0) | 0,921 |
Примечание. Данные представлены в виде M±SD, Me [Q25; Q75], абсолютных и относительных частот n (%). * — статистически значимое различие показателей 1-й и 2-й групп (p<0,05). ОТ — окружность талии; ИМТ — индекс массы тела; ЧСС — частота сердечных сокращений; САД — систолическое артериальное давление; ДАД — диастолическое артериальное давление; ПАД — пульсовое артериальное давление.
Таблица 2. Сравнение показателей липидного и углеводного обмена, индекса стеатоза печени и толщины эпикардиальной жировой ткани
| Показатель | Основная группа АГ+НАЖБП, n=51 | Контрольная группа АГ, n=56 | p |
| ОХС, ммоль/л | 5,6 [4,7; 6,3] | 5,5 [5,0; 6,6] | 0,642 |
| ХС ЛПВП, ммоль/л | 1,3 [1,2; 1,6] | 1,4 [1,2; 1,8] | <0,001* |
| ХС ЛПВП <1,0 ммоль/л у мужчин; <1,2 ммоль/л у женщин, n (%) | 10 (19,6) | 6 (10,7) | 0,295 |
| ХС ЛПНП, ммоль/л | 3,0 [2,3; 4,1] | 3,1 [2,6; 3,9] | 0,316 |
| ХС ЛПНП > 3,0 ммоль/л, n (%) | 28 (54,9) | 33 (58,9) | 0,581 |
| ХС ЛПОНП, ммоль/л | 1,0 [0,8; 1,2] | 0,9 [0,6; 1,1] | 0,002* |
| ТГ, ммоль/л | 2,3 [1,8; 2,6] | 1,9 [1,4; 2,2] | <0,001* |
| Глюкоза, ммоль/л | 5,4 [4,9; 5,9] | 5,2 [4,9; 5,4] | 0,095 |
| FLI, у.е. | 86,5 [78,0; 92,0] | 40,5 [23,5; 53,0] | <0,001* |
| тЭЖТ | 4,5 [4,0; 5,2] | 3,5 [2,5; 3,5] | <0,001* |
Примечание. * — статистически значимое различие (p<0,05). ОХС — общий холестерин; ХС ЛПВП — холестерин липопротеинов высокой плотности; ХС ЛПНП — холестерин липопротеинов низкой плотности; ХС ЛПОНП — холестерин липопротеинов очень низкой плотности; ТГ — триглицериды; тЭЖТ — толщина эпикардиальной жировой ткани.
При оценке показателей липидного и углеводного обмена у пациентов с коморбидной патологией были выше уровни ХС ЛПОНП (p=0,002), ТГ (p<0,001) и ниже уровень ХС ЛПВП (p<0,001), что говорит о неблагоприятном проатерогенном липидном профиле данной категории пациентов (фенотипы IIb и III) [12]. Значения индекса стеатоза печени (FLI) (p<0,001) были ожидаемо выше у пациентов с АГ и НАЖБП в сравнении с пациентами с изолированной АГ. Кроме того, выявлено, что у коморбидных больных больше тЭЖТ (p<0,001).
Установлено, что у пациентов с АГ и НАЖБП по сравнению с больными с изолированной АГ чаще встречается удлинение кQT (более 450 мс для мужчин и 460 мс для женщин) (16 (31,4)% по сравнению с 8 (14,3)%, p=0,039), что говорит о большем риске развития аритмий и внезапной сердечно-сосудистой смерти у данной категории пациентов.
Проведенный ROC-анализ взаимосвязи прогноза удлинения кQT и значения FLI представлен на рис. 1. Площадь под ROC-кривой составила 0,682±0,075 (95% ДИ: 0,535—0,829) (удовлетворительная информативность). Полученная модель была статистически значимой (p=0,010).
Рис. 1. ROC-кривая, характеризующая зависимость вероятности превышения величины кQT от значения индекса FLI.
При FLI ≥66,5 у.е. прогнозируется высокий риск удлинения кQT (мс). Чувствительность и специфичность метода составили 65,2% и 70,1% соответственно.
При оценке зависимости кQT от тЭЖТ получено следующее регрессионное уравнение:
YкQT = 300,3 + 29,6×XтЭЖТ,
где YкQT — кQT, мсек, XтЭЖТ — толщина эпикардиальной жировой ткани, мм.
Полученная зависимость характеризовалась статистически значимой прямой корреляционной связью (ρ=0,518; p=0,040). Исходя из коэффициента регрессии, увеличение тЭЖТ на 1 мм сопровождалось увеличением кQT на 29,6 мс.
На рис. 2 представлен график, характеризующий зависимость кQT от тЭЖТ.
Рис. 2. График регрессионной функции, характеризующей зависимость величины кQT от толщины эпикардиальной жировой ткани.
Обсуждение
Известно, что НАЖБП характеризуется низкодифференцированным системным воспалением с повышенной продукцией провоспалительных медиаторов и выраженной прогрессирующей инсулинорезистентностью [2, 13]. Цитокины из системного кровотока оказывают воздействие на миокард, стимулируя образование специфических ионных каналов, приводящих к продлению потенциала действия, и увеличивают продолжительность интервала QT на ЭКГ [14]. В свою очередь, инсулинорезистентность как один из важнейших звеньев патогенеза НАЖБП ассоциирована со снижением калия, что также пролонгирует реполяризацию желудочков [15].
Полученные нами данные об увеличении риска удлинения интервала кQT у пациентов с НАЖБП подтверждаются рядом исследований. Так, H. Gong и соавт. (2021) провели метаанализ данных 19 исследований (7 012 960 челоек) для оценки связи между НАЖБП и риском развития аритмии (фибрилляция предсердий (ФП), удлинение интервала QT, блокада сердца). НАЖБП была независимо связана с более высоким риском ФП (ОШ 1,71, 95% ДИ: 1,14—2,57; ОР 1,12, 95% ДИ: 1,11—1,13), удлинением интервала QT (ОШ 2,86, 95% ДИ: 1,64—4,99) и блокадой сердца (ОШ 2,65, 95% ДИ: 1,88—3,72). Таким образом, как и в нашем исследовании, выявлен значительно более высокий риск удлинения интервала QT у пациентов с НАЖБП, но обсервационный дизайн исследований не позволил сделать выводы о причинно-следственной связи [16]. Другое исследование (с ретроспективной оценкой 31 116 пациентов) показало , что наличие НАЖБП у пациента повышало риски удлинения интервала кQT на 2,55, 6,59 и 12,1 мс (в соответствии с выраженностью стеатоза печени: слабый, умеренный и выраженный по данным УЗИ), по сравнению с пациентами без НАЖБП [17]. Это подтверждает данные нашего исследования, что стеатоз печени (индекс FLI ≥66,5 у.е.) ассоциирован с высоким риском удлинения кQT на ЭКГ. G. Targher и соавт. (2014) изучили случайную выборку из 400 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и НАЖБП. Средний интервал QTc и доля пациентов с продленным интервалом QTc (>440 мс) увеличивались при нарастании тяжести стеатоза печени по данным УЗИ. Поправки на возраст, пол, курение, употребление алкоголя, ИМТ, АГ, ЭКГ-признаки гипертрофии левого желудочка не ослабили связь между НАЖБП и увеличением интервала QTc. Исключение из анализа лиц с установленной ишемической болезнью сердца или заболеванием периферических артерий также не ослабило эту связь [18].
Проведенный нами линейный регрессионный анализ показал статистически значимую связь между увеличением длительности интервала кQT на ЭКГ и увеличением тЭЖТ у больных с АГ и НАЖБП, что можно подтвердить данными ряда исследований. Анатомическая близость ЭЖТ к миокарду и общему кровообращению привела к растущему количеству доказательств, подтверждающих паракринную роль ЭЖТ в развитии сердечно-сосудистых заболеваний. В нескольких исследованиях продемонстрировано, что ЭЖТ оказывает более выраженное провоспалительное действие по сравнению с другими жировыми отложениями. Так, T. Mazurek и соавт. (2003), J.N. Fain и соавт. (2010) доказали, что уровни интерлейкина-1, интерлейкина-6 и ФНО-α были выше в ЭЖТ по сравнению с подкожной жировой тканью [19, 20]. Таким образом, ЭЖТ при неблагоприятных условиях оказывает воздействие на метаболизм миокарда [21, 22], способствует местному увеличению уровня провоспалительных цитокинов, которые оказывают воздействие на ионные каналы и увеличивают продолжительность интервала QT на ЭКГ [23], что подтверждается данными нашего исследования.
Ограничения исследования. Данное исследование одноцентровое, включает в себя небольшой объем выборки, в него не включены пациенты с НАЖБП без сопутствующей АГ, а также в группе пациентов с АГ и НАЖБП не проведен анализ кQT в зависимости от выраженности фиброза печени.
Заключение
Данное исследование показало, что у больных с артериальной гипертензией и неалкогольной жировой болезнью печени статистически значимо чаще встречается удлинение корригированного интервала QT на ЭКГ по сравнению с пациентами с артериальной гипертензией без неалкогольной жировой болезни печени. Найдена также статистически значимая зависимость между длительностью корригированного QT и индексом стеатоза печени — при FLI ≥66,5 у.е. прогнозируется высокий риск удлинения корригированного QT выше принятых норм. Кроме того, установлено, что увеличение толщины эпикардиальной жировой ткани у пациентов с артериальной гипертензией и неалкогольной жировой болезнью печени на 1 мм сопровождалось увеличением корригированного QT на 29,6 мс, что может говорить о большем риске сердечно-сосудистых событий у данной категории больных, и это необходимо учитывать при терапии препаратами, удлиняющими интервал QT.
Участие авторов: концепция и дизайн исследования — М.Е. Стаценко, А.М. Стрельцова; сбор и обработка материала — А.М. Стрельцова; статистический анализ данных — А.М. Стрельцова; написание текста — М.Е. Стаценко, А.М. Стрельцова; редактирование — М.Е. Стаценко.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Источники финансирования: Грант молодых ученых ФГБОУ ВО Волггму Минздрава России, приказ №29-КО от 02.06.20.