Введение

Высокая распространенность кардиологической патологии и патогенетическая связь с другими состояниями представляют сложную проблему для практического здравоохранения, поскольку лечение нескольких заболеваний подразумевает назначение многокомпонентной терапии, которая может повлечь за собой ряд нежелательных лекарственных реакций и взаимодействий, тем самым снижая приверженность пациента к лечению. На сегодняшний день становится очевидным, что современная медицина характеризуется уменьшением частоты выявления монопатологии, поскольку различные заболевания утрачивают свой мононозологический характер, приобретая статус коморбидности [1].

Слово morbidity (заболеваемость) впервые упоминается в 1656 г. и имеет латинское происхождение: от слова morbidus — больной, которое, в свою очередь, происходит от слова morbus — болезнь [2].

В 1970 г. американский врач и эпидемиолог A. Feinstein ввел понятие «коморбидность», в которое он вкладывал представление о наличии дополнительного заболевания у пациента, существующего помимо основного и всегда отличающегося от него [3]. В дальнейшем тема коморбидности изучалась более детально, обсуждалось несколько трактовок данного термина. Так, некоторые рассматривали этот термин с точки зрения наличия у человека более одного заболевания, тогда как другие ассоциировали коморбидность с повышенным риском приобретения заболевания на фоне уже имеющегося. Точку в разногласиях поставили ученые H.C. Kraemer (1995) и M. Van den Akker (1996), определив коморбидность как сочетание нескольких хронических заболеваний в одно время, схожих патогенетически между собой [4, 5]. В последующем «коморбидность» выделена в качестве отдельного научно-исследовательского направления [6].

Говоря о коморбидности, следует обратить внимание на наличие трех форм данного явления.

Коморбидность (синтропия) — вид полипатологии, при котором различные нозологические формы стремятся «соединиться» или одно заболевание готовит условия для возникновения другого.

Обратная коморбидность (дистропия) — антагонизм заболеваний, либо стадий заболевания, ярким примером являются маниакальная и депрессивная стадии биполярного расстройства, туберкулез и бронхиальная астма.

Коморбидность генетических и мультифакторных заболеваний — еще один вариант. Механизмы формирования нозологических синтропий многообразны, и среди них особое место занимают наследственные заболевания или болезни с наследственной предрасположенностью [7, 8]. Выявление генетических профилей риска является одним из перспективных исследовательских направлений, конечной точкой которых будет создание концепции полноценных «дизисомов» — обобщение и систематизация всех возможных сочетаний «ген — болезнь».

При наличии коморбидной патологии течение основного заболевания утяжеляется, имеет большое значение и количество сочетанных патологий: у 95% пациентов отмечена полиморбидность, из них у 33% обнаруживается сочетание пяти заболеваний, у 28% — сочетание шести [9]. Вместе с тем коморбидность повышает риск развития летальных исходов: с двумя заболеваниями риск смерти составляет 5—10%, с пятью и более — уже 70—80% [10, 11].

Очевидным является и то, что частота выявления коморбидности напрямую зависит от возраста: для пациентов пожилого возраста (60—75 лет) характерна высокая частота коморбидности — 62%, а после 85 лет — 82%. При наличии хотя бы одной социально значимой патологии, как например: артериальная гипертензия (АГ), сахарный диабет (СД), ишемическая болезнь сердца (ИБС), дислипидемия — в 65—90% у такого пациента имеется сердечно-сосудистая коморбидность [12, 13].

Наиболее актуальной проблемой в современном мире являются заболевания сердечно-сосудистой системы. Лидирующее место занимает АГ, распространенность которой по всему миру, согласно прогнозу, к 2025 г. увеличится на 15—20% и достигнет почти 1,5 млрд человек [14]. АГ поражает около 40—44% взрослого населения мира, оставаясь главным фактором риска ранней смерти и инвалидизации.

По данным отечественных исследований, к 55—65 годам у 90% пациентов установлен диагноз АГ I или II степени [15—17]. У более 9,4 млн человек каждый год АГ и ее осложнения становятся причиной смерти [18].

В 2012 г. стартовало масштабное исследование ЭССЕ-РФ (Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний и их факторов риска в регионах Российской Федерации) [19]. Согласно данным этого исследования, АГ болеет 45,2% населения, однако лечение является эффективным только у 47,4% пациентов, причем более значительный вклад в смертность от АГ вносит повышение уровня систолического артериального давления (АД), тогда как увеличение уровня диастолического АД оказывает опосредованное влияние [20, 21].

В рутинной клинической практике врача-терапевта в 90% случаев в структуре коморбидности фигурирует АГ. В свою очередь, АГ является не только коморбидным заболеванием, но и фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), в частности, ИБС, СД. Устойчивое повышение уровня АД приводит к эскалации риска развития ИБС, а также макрососудистых и микрососудистых осложнений. По данным исследования, в котором приняли участие 78 пациентов с АГ и другими коморбидными заболеваниями (СД, гипо-, гипертиреоз, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), ИБС), наличие коморбидной патологии даже на доклинической стадии способно негативно влиять на эластические свойства сосудистой стенки и быть причиной более высокого риска сердечно-сосудистых осложнений (ССО) [22].

При СД влияние гипергликемии на сосуды многогранно. Первостепенно подавляется регенерация эндотелиальных клеток и замедляется восстановление эндотелия после повреждения, при этом повреждающее действие достигает максимума при частом и резком колебании уровня глюкозы [23]. Кроме того, повышается секреция эндотелина, происходит гликирование апопротеина B-100, входящего в состав липопротеинов низкой плотности, активизируется полиоловый путь утилизации глюкозы. Таким образом, глюкозозависимые механизмы повреждения сосудистой стенки и нарушения метаболизма клеток вносят значительный вклад в патогенез АГ [24].

СД вносит существенный вклад и в тяжесть течения АГ. При сравнении больных АГ и СД 2-го типа с пациентами с «изолированной» АГ или АГ в сочетании с ожирением отмечено более быстрое ремоделирование сосудов у пациентов в первом случае: замещение соединительной тканью собственных эластических волокон в связи с нарушением секреции гормонов и цитокинов [25]. Спустя 5—7 лет от дебюта СД 2-го типа почти каждый второй пациент будет иметь высокий риск ССО вследствие присоединения либо прогрессирования АГ [26].

Для больных СД характерно отсутствие снижения ночного уровня АД по причине изменения активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). В норме повышение активности РААС происходит в дневное время и снижение — в ночное. Убедительно доказано, что отсутствие снижения уровня АД в ночные часы, а особенно его ночное повышение, сопряжены с высоким риском ССО [27].

Ряд актуальных исследований также показывает, что АГ и СД являются двумя ведущими видами патологии, утяжеляющими течение новой коронавирусной инфекции. Показано, что сочетание этих заболеваний статистически значимо повышает риск смерти у молодых пациентов, нивелируя возрастные различия в выживаемости [28, 29]. Вместе с тем социально-психологические условия пандемии приводят к увеличению количества пациентов с синтропией, создавая порочный замкнутый круг коморбидности [30].

Существуют предположение и о более сложных синтропоподобных взаимоотношениях, так как СД является косвенным, но вместе с тем важным медиатором влияния АГ на развитие маскированной когнитивной дисфункции [31].

Заболевания щитовидной железы (ЩЖ) — не менее распространенная патология на сегодняшний день. Дефицит либо избыток тиреоидных гормонов влияет на большинство физиологических функций и метаболических процессов в организме и влечет за собой изменения во всех органах и системах [32].

Синтропия АГ и патологии ЩЖ обусловлена как прямым, так и опосредованным влиянием гормонов ЩЖ на сердечно-сосудистую систему. Прямое воздействие реализуется на уровне генома и связано с влиянием на транскрипцию генов. Наряду с этим отмечается воздействие на мембраны кардиомиоцитов и внеядерное регулирование работы Na+, K+, Ca+ каналов. Опосредованное влияние развивается в результате активации систем, ответственных за поддержание сердечно-сосудистого гомеостаза и затрагивает системное сосудистое сопротивление, сердечный выброс, частоту сердечных сокращений, объем циркулирующей крови и уровень АД [33, 34].

В настоящее время около 70—80% пациентов с гипертиреозом имеют заболевания сердечно-сосудистой системы. Тиреоидная дисфункция вносит неотъемлемый вклад в атерогенез и напрямую является предиктором ССЗ. Уровень синтропии АГ со сниженной функцией ЩЖ также высок. Так, при достижении компенсации функции ЩЖ отмечается и стабилизация уровня АД. Помимо этого АГ в 30—50% является одним из первых признаков гипотиреоза [35—37].

В опубликованном метаанализе 2018 г. представлены результаты 10 рандомизированных клинических исследований влияния заместительной терапии левотироксином на уровень АД при субклиническом гипотиреозе. Показано, что после инициации терапии левотироксином достигалось статистически значимое снижение уровня систолического АД. Вместе с тем более выраженное снижение уровня АД отмечено у пациентов с более высоким уровнем тиреотропного гормона. В ряде исследований также сообщалось о существенном снижении и уровня диастолического АД [38].

Сочетание АГ с гипотиреозом ассоциировано с развитием эксцентрической гипертрофии левого желудочка (ЛЖ) и ремоделированием миокарда, сопровождающимся нарушением диастолической функции по типу замедленного расслабления, вместе с тем тандем гипертиреоза с повышенным уровнем АД является одной из причин развития дилатации полости ЛЖ [39].

Результаты исследования 2020 г., которое включало 75 пациентов с гипотиреозом, АГ и ожирением, показали, что развитие гипотиреоза на фоне АГ ухудшает течение и прогноз заболевания, патогенетические механизмы при гипотиреозе обеспечивают более существенное повышение АД и эскалируют риск поражения органов-мишеней [40].

Исследование 163 женщин с гипотериозом в 2022 г. показало, что наиболее значимыми факторами риска ремоделирования ЛЖ и сосудистой стенки у пациентов с первичным гипотиреозом являются уровень тиреотропного гормона выше 4 мМед/л, длительность заболевания более 6 лет и возраст более 65 лет [41].

Помимо этого выявлено увеличение жесткости аорты в сочетании со снижением диастолической функции ЛЖ у пациентов с медикаментозным субклиническим гипертиреозом, получающих терапию левотироксином после тотальной тиреоидэктомии вследствие дифференцированного рака ЩЖ [42].

В недавно опубликованных результатах исследования M. Lillevang-Johansen и соавт. (2019) оценили риск возникновения сердечно-сосудистых событий у пациентов с гипертиреозом на фоне антитиреоидной терапии и без нее. Выявлено статистически значимое повышение риска ССЗ у пациентов без адекватной медикаментозной терапии гипертиреоза. Ремоделированию сосудистой стенки и снижению ее эластичности способствовало также сочетание повышенного уровня АД с СД 2-го типа и ожирением [43, 44].

Ожирение в связи с выраженной полиморбидностью является глобальной проблемой мирового здравоохранения. Наряду со многими другими коморбидными состояниями ожирение можно отнести как к фактору риска, так и к самостоятельной нозологии, которая является хроническим неинфекционным заболеванием, принимающим характер эпидемии. Так, по данным российского эпидемиологического исследования ЭССЕ-РФ, за период 1993—2013 гг. отмечается двухкратный рост частоты ожирения у мужчин (с 11,8 до 26,6%) [45]. Вместе с тем каждый год в мире эта цифра увеличивается на 1%, и уже сейчас каждый четвертый человек в мире имеет либо предожирение, либо ожирение разной степени [46].

Три основных механизма развития ожирения играют важную роль в патогенезе АГ посредством избыточной активации РААС, симпатической нервной системы, развития гипернатриемии с последующей гипергидратацией [47]. Избыточное повышение массы тела на 1 кг увеличивает риск развития ССЗ на 3,1% и СД — на 4,5—9% [48]. Еще во Фрамингемском исследовании продемонстрировано, что уровень АД возрастал выше нормальных значений при увеличении массы тела [49]. Итоги исследования 2017 г. свидетельствуют о том, что увеличение индекса массы тела для больных, имеющих кардиальную патологию, способствует существенному повышению кардиометаболических факторов риска и ремоделированию миокарда [50].

Заболеванием, ассоциированным с полиморбидностью, является также ХОБЛ, которая ежегодно приводит к потере трудоспособности и смерти более 3 млн человек [51]. Показатель смертности от ХОБЛ занимает первое место в структуре общей смертности от болезней органов дыхания и четвертое место по смертности среди всех заболеваний. По прогнозам Всемирной организации здравоохранения, к 2030 г. ХОБЛ станет третьей по значимости причиной смерти в мире [52, 53].

Влияние ХОБЛ на течение АГ обусловлено двумя основными патогенетическими механизмами — воспалением и гипоксией. Воспалительная реакция при ХОБЛ носит не только локальный, но и системный характер: повышение концентрации циркулирующих острофазовых белков, CD8+, интерлейкинов IL-6, IL-8, IL-1β, лейкоцитарных молекул адгезии (cICAM-1), E-селектина и фактора некроза опухоли альфа приводит к повреждению и дисфункции эндотелия [54]. Вместе с тем хроническая гипоксия стимулирует выработку ангиотензинпревращающего фермента, что способствует гиперактивации РААС, обусловливая гипоксический генез АГ. Гипертрофия интимы и гиперплазия эндотелия приводят к нарушению функции релаксации и повышению уровня АД [55].

Выполнено много исследований, подтверждающих связь ХОБЛ с повышенным уровнем АД. Более высокая частота АГ (до 17%) наблюдалась у пациентов с III—IV стадией ХОБЛ [56—58].

Наиболее важными особенностями течения АГ у пациентов с ХОБЛ можно назвать изменения суточного профиля уровня АД с недостаточным снижением уровня АД в ночное время, сопровождающиеся высокой вариабельностью уровня АД, усиление диастолической дисфункции миокарда, а также изменения в тромбоцитарном звене гемостаза и нарушение тканевой перфузии [59].

Влияние коморбидности ХОБЛ и АГ продемонстрировано в исследовании 2017 г., в котором участвовало 50 больных ХОБЛ без сопутствующей АГ и 85 пациентов с ХОБЛ и АГ; группу контроля составили 20 практически здоровых мужчин. Для оценки функции эндотелия и выявления десквамированных эндотелиоцитов проведены пробы с реактивной гиперемией (эндотелийзависимая вазодилатация) и нитроглицерином (эндотелийнезависимая вазодилатация). Показано, что десквамированные эндотелиоциты являются маркером повреждения при различных патологических состояниях как в период обострения, так и в период ремиссии [60].

Еще одним важным аспектом коморбидности АГ является дифференциация уровней целевого уровня АД при различных сопутствующих заболеваниях. При лечении пациентов с СД 2-го типа снижение риска смерти и сердечно-сосудистых событий достигается при достижении уровня среднего АД (САД) менее 140 мм рт.ст., однако дальнейшая эскалация антигипертензивной терапии с более выраженным снижением уровня АД не показала достаточной целесообразности. Наряду с этим существует и особая группа пациентов с целевым уровнем гликированного гемоглобина в диапазоне 7,0—7,9%, для которых целесообразным является снижение уровня САД ниже 130 мм рт.ст. с целью уменьшения риска неблагоприятных событий [61]. Вместе с тем нельзя исключать возможность потенциальной экстраполяции эффективности уровня САД ниже 130 мм рт.ст. на все группы пациентов, опираясь на клиническую картину, иную сопутствующую патологию, субъективную переносимость и потенциальный риск побочных эффектов дополнительных лекарственных средств [62].

Пациентам с хронической болезнью почек целесообразно поддерживать более низкий уровень САД, рекомендуемые целевые значения — менее 120 мм рт.ст. Однако существует и особая группа пациентов — реципиенты после трансплантации почки. У больных данной группы повышен риск развития острого почечного повреждения при поддержании САД менее 120 мм рт.ст., что диктует изменение тактики ведения таких пациентов с поддержанием САД в диапазоне 120—130 мм рт.ст. [63].

Меньше обсуждается оптимальный уровень диастолического АД, у пациентов всех групп рекомендовано поддерживать его ниже 80 мм рт.ст., но не менее 70 мм рт.ст. [64].

Проблема верификации и обоснования оптимального уровня АД до сих пор является предметом многих дискуссий и научных исследований. Создаются специальные алгоритмы подбора целевых уровней АД для определенных групп пациентов [65]. Это позволяет предположить, что в скором будущем к определению уровня АД будут подходить персонифицировано с учетом всех доступных данных о состоянии здоровья пациента.

Заключение

Коморбидность приводит к взаимному влиянию и усугублению течения заболеваний, тяжести осложнений, затрудняет диагностику, влияет на тактику медикаментозной терапии.

Наличие коморбидности у больных с артериальной гипертензией определяет не только выбор антигипертензивных препаратов, но и целевые значения уровня артериального давления. Пациенты с артериальной гипертензией и полиморбидностью нуждаются в комплексном подходе, комбинированной диагностике и лечении с учетом всех имеющихся заболеваний.

Первоочередной задачей при курации пациента с полиморбидностью является выделение ключевого заболевания, определяющего прогноз жизни. В зависимости от разнонаправленности патологии пациенту может потребоваться наблюдение одновременно нескольких врачей разных специальностей для организации комплексного лечения [66].

Коррекция дисфункции щитовидной железы, контроль массы тела, нормализация образа жизни, отказ от вредных привычек, самоконтроль здоровья и своевременное обращение к специалистам в большинстве случаев позволяют добиться адекватного контроля уровня артериального давления, снизить риск развития сердечно-сосудистых осложнений и предупредить дебют сопутствующей патологии, предотвратить ремоделирование сосудов и миокарда. Компенсация сочетанных заболеваний облегчает течение и прогноз основного заболевания, снижая риск фатального исхода.

Несмотря на сохраняющиеся и в какой-то степени нерешенные проблемы закономерностей коморбидности, в том числе у пациентов с артериальной гипертензией, недостаточность целостного подхода в терапии коморбидных пациентов и споры касательно единой терминологии, все же отмечается эволюция в ведении этой категории пациентов, о чем свидетельствуют как появляющиеся в последнее время результаты клинических исследований, так и разработка клинических рекомендаций, алгоритмов диагностики и лечения коморбидных пациентов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.