Введение

Несмотря на многолетнюю историю изучения амилоидогенеза, проблема амилоидоза продолжает привлекать внимание исследователей [1]. Частота амилоидоза составляет 0,12—2,4%. Амилоидоз является гетерогенным заболеванием, при котором в органах и тканях откладываются белково-полисахаридные комплексы (амилоид) с развитием прогрессирующей дисфункции органа [2]. Амилоид в своем составе содержит фибриллярный белок с антигенными свойствами (F-компонент), плазменный альфа-гликопротеин (P-компонент), гликозаминогликаны, белки плазмы и иммунные комплексы. В настоящее время идентифицирован 31 тип амилоидных белков, которые вызывают разные виды амилоидоза [1, 3]. Амилоидоз может носить как системный, так и локальный характер. Основными органами-мишенями являются почки, сердце, нервная система, печень, селезенка, однако при системных формах могут поражаться практически все органы и ткани. Инфицирование SARS-CoV-2 способно вызывать обострение патологического процесса [3—5], сопутствующие заболевания — утяжелять течение инфекции [3]. В связи с актуальностью проблемы представляем клинический случай течения COVID-19 на фоне АА-амилоидоза.

Клинический случай

Больная Г.Г., 63 года, в течение нескольких часов 20.02.23 находилась на стационарном лечении в БУ Чувашской Республики «Чебоксарская районная больница» Министерства здравоохранения Чувашской Республики. Поступила в тяжелом состоянии. Жалобы (со слов родственников) были на сухой кашель, затрудненное дыхание, общую слабость, повышение температуры тела.

Из анамнеза заболевания известно, что жалобы на слабость и повышение температуры тела до 37,1—37,2 ^○C были в течение недели, за медицинской помощью не обращалась, самостоятельно принимала парацетамол, препарат ТераФлю от гриппа и простуды в течение 5 дней. Последние несколько дней температура повышалась до 38,4 ^○C, появилась одышка и сухой кашель. В связи с высокой температурой родственники вызвали скорую медицинскую помощь. Пациентка доставлена в приемное отделение, где на основании положительного теста полимеразной цепной реакции в мазках из носоглотки установлен диагноз COVID-19. При проведении компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки выявлены признаки двусторонней вирусной интерстициальной пневмонии. Тяжесть по КТ составляла 19 баллов (максимально значение 25 баллов). Поражение легочной ткани — 76%. КТ-4. На электрокардиограмме: а) отклонение электрической оси влево (от 00 до –900); б) R_I >10 мм; в) S (Q)_aVR >14 мм; г) T_aVR >0 при S (Q) ≥ R_aVR; д) R_v5, R_v6 >16 мм; е) R_aVL >7 мм; ж) T_V5, T_V6 ≤1 мм, при R_v5, R_v6 >10 мм и T_V1—_V4 >0.

Перенесенные заболевания — идиопатический АА-амилоидоз печени и почек (белок-предшественник подтвержден при жизни). Состояние было стабильным.

Объективный осмотр — телосложение гиперстеническое, подкожно-жировая клетчатка равномерно распределена, удовлетворительного питания, отмечается пальмарная эритема. Рост — 161 см, масса тела — 73 кг. Индекс массы тела — 28,2 кг/м². В легких — ослабленное дыхание в заднеенижних отделах, влажные мелкопузырчатые хрипы, укорочение перкуторного звука. Частота дыхательных движений 27 в минуту. Со стороны сердечно-сосудистой системы: частота сердечных сокращений 56 уд/мин. АД — 110/60 мм рт.ст. Со стороны пищеварительной системы: язык обложен белым налетом. Живот мягкий, при пальпации безболезненный. Печень на 2 см ниже края реберной дуги, безболезненная.

Лабораторно-инструментальные методы. Общий анализ крови: лейкоциты 21,30 (4—9)·10⁹/л, эритроциты 3,43 (3,9—4,7)·10¹²/л. Концентрация гемоглобина 91,00 (120—140) г/л, гематокрит 25,00 (36—42)%, тромбоциты 73,00 (180—320)·10⁹/л, палочкоядерные нейтрофилы 15 (1—6)%, сегментоядерные нейтрофилы 56 (42—72)%, лимфоциты: 6 (19—37)%, моноциты 6 (2—10)%, анизоцитоз +, пойкилоцитоз +, СОЭ 78,00 мм/ч.

Биохимический анализ крови: мочевина 37,5 (2,8—8,3) ммоль/л, билирубин общий 109,4 (1,7—20,5) мкмоль/л, аспартатаминотрансфераза 96,0 (1,0—50,0) Ед/л, аланинаминотрансфераза 178,0 (1,0—45,0) Ед/л, креатинин 247,0 (62,0—120,0) мкмоль/л, С-реактивный белок 56 (0—6) мг/л.

Коагулограмма (экспресс): активированное частичное тромбопластиновое время 38 (22—40) с, протромбиновое время 11,00 (10—12) с, протромбиновый индекс 41,00 (70—130)%, фибриноген А 3,26 (1,8—3,5) г/л. Скорость клубочковой фильтрации 17 мл/мин/1,73м². Темп диуреза — <0,5 мл/кг/ч за ≥12 ч.

На фоне начатого лечения (антибактериальные, гормональные препараты, профилактика тромбоэмболии легочной артерии, искусственная вентиляция легких) внезапно наступил летальный исход в результате полиорганной недостаточности. Проводимые реанимационные мероприятия эффекта не дали. Констатирована биологическая смерть. Выставлен клинический диагноз: «Основное заболевание: Коронавирусная инфекция COVID-19, вирус идентифицирован, тяжелое течение. Конкурирующее заболевание: Идиопатический АА-амилоидоз печени и почек. Осложнения основного заболевания: COVID-ассоциированный пневмонит, альвеолит. Острый респираторный дистресс-синдром тяжелой степени. Процент поражения легочной ткани — 76%. КТ-4. Сердечно-легочная реанимация от 20.02.23».

В связи с констатацией смерти выполнено патологоанатомическое вскрытие. Легкие при макроскопическом исследовании неравномерно уплотненные, тяжелые, на разрезах розово-красные, при надавливании с поверхности разрезов стекает темно-красная жидкость. Гистологически: альвеолы неравномерно расширены, местами с разрывом межальвеолярных перегородок, участки ателектазов и дистелектазов, в просвете альвеол — отечная жидкость, диффузный серозный экссудат с десквамированными альвеолоцитами и наличием «гиалиновых мембран» (рис. 1).

Рис. 1. Микроскопическая картина.

а — скопления в просвете альвеол диффузного экссудата с десквамированными альвеолоцитами; б — по контуру альвеол наличие «гиалиновых мембран», внутриальвеолярных макрофагов. Окраска гематоксилином и эозином, а — ×400; б — ×900.

Межальвеолярные перегородки полнокровные, местами с диапедезом эритроцитов в просветы альвеол, утолщены.

В почках определялись признаки амилоидоза. При окраске конго красным отложения амилоида локализовались преимущественно вокруг кровеносных сосудов и незначительно в гломерулах (рис. 2). В просвете капсулы Шумлянского имелись белковые массы. Канальцы были расширенными и заполнены цилиндрами. При наличии амилоидных структур в собственной оболочке канальцев последняя была утолщенной и имела вид гомогенных муфт. Выявлены признаки двустороннего некронефроза: эпителий канальцев проксимальных и дистальных отделов с кариолизисом, цитоплазма некоторых клеток гомогенная, эозинофильная (в состоянии коагуляции), границы их плохо различимы или совсем не определялись.

Рис. 2. Микроскопическая картина изменений в сосудах почек.

а—г — выявляются амилоидные отложения в сосудистых стенках. Окраска Конго-красным, а—б — ×400; в—г — ×900.

В печеночной ткани — амилоидные массы, среди которых в виде островков были сохраненные гепатоциты (рис. 3). Выявлены небольшие амилоидные массы по ходу капилляров преимущественно в периферических частях долек, а также вокруг сосудов, в междольковой соединительной ткани. Печеночные балки определялись сдавленными и деформированными за счет амилоидных масс, просветы капилляров были сужены. Амилоидные структуры находились и в стенке центральной вены. Атрофированные печеночные балки имели строение тонких пластинок, располагающихся в разных направлениях, они формировали как бы перемычки между массами амилоида. Определялись дистрофические изменения, очаги некрозов центролобулярных клеток печени.

Рис. 3. Микроскопическая картина амилоидных отложений в печени.

а—б — сохранившиеся гепатоциты подверглись атрофическим изменениям. Окраска гематоксилином и эозином, а — ×400; б — ×900.

С целью верификации белка-предшественника амилоидного поражения использован иммуногистохимический метод с антителами к κ, λ, амилоидым массам, преамилоиду, преальбумину, P-компоненту. Выявленная экспрессия P-компонента и дисбаланс между κ и λ (1:9) удостоверили плазмоклеточную дискразию. Отсутствие симптомов миеломного поражения, заболевания Вальденстрема и других B-клеточных неоплазм позволило диагностировать АА-амилоидоз почек и печени.

Результат вирусологического исследования секционного материала (лаборатория вирусологических исследований и диагностики особо опасных инфекций ФБУЗ «Центр гигиены и эпидемиологии в Чувашской Республике — Чувашии», Чебоксары): в легком, почках, печени обнаружена РНК коронавируса SARS-CoV-2.

На основании проведенного патоморфологического и вирусологического исследования установлен окончательный патологоанатомический диагноз: «Основные заболевания (коморбидные конкурирующие): 1. Новая коронавирусная инфекция COVID-19 (результат вирусологического исследования секционного материала в (лаборатории вирусологических исследований и диагностики особо опасных инфекций ФБУЗ «Центр гигиены и эпидемиологии в Чувашской Республике — Чувашии»): в легком, почках, печени обнаружена РНК коронавируса SARS-CoV-2. Конкурирующее заболевание: Идиопатический АА-амилоидоз печени и почек. Осложнения: COVID-ассоциированный пневмонит, альвеолит. Острый респираторный дистресс-синдром взрослых. Отек легких. Двусторонний некронефроз. Печеночно-почечная недостаточность (мочевина 37,5 ммоль/л, креатинин 247,0 мкмоль/л)».

Обсуждение

SARS-CoV-2 преимущественно поражает легкие и при определенных условиях может привести к чрезмерной иммунной активации и цитокиновому ответу в основном в альвеолярных структурах легких [6]. Ключевая роль новой коронавирусной инфекции в развитии тяжелых последствий связана с неконтролируемой гиперпродукцией цитокинов, которые представляют собой пептидные медиаторы иммунной природы. Цитокины функционируют не как отдельные молекулы, а как система взаимосвязанных медиаторов. «Цитокиновый шторм» вызывает развитие острого респираторного дистресс-синдрома и полиорганной недостаточности при тяжелом течении SARS-CoV-2-инфекции [7—13]. При тяжелом течении COVID-19 имеется гиперпродукция таких цитокинов, как IL-1β, IL-6, TNF-α. Развитие SARS-CoV-2-инфекции сопровождается чрезмерной активацией клеточного иммунитета, о чем свидетельствует повышение представительства клеток, экспрессирующих HLA-DR и CD38 [14], на фоне достоверного снижения популяции CD4⁺ Т-клеток и NK-клеток в периферической крови больных. У пациентов с COVID-19 происходит истощение пула Т_reg-клеток, что приводит к развитию чрезмерной активации процессов воспаления и замедлению разрешения воспалительного процесса [13].

АА-амилоидоз является стромально-сосудистым диспротеинозом, возникающим на фоне хронического воспаления, и характеризуется внеклеточным отложением в различных органах фибрилл, состоящих из фрагментов острофазового белка — сывороточного амилоида A (serum amyloid, А-SAA). SAA является аполипопротеином высокой плотности, который, как и С-реактивный белок, синтезируется гепатоцитами под влиянием провоспалительных цитокинов, особенно TNF-α, IL-1, IL-6. Его концентрация в крови многократно возрастает в условиях острофазового ответа. Обычно SAA захватывается макрофагами, транспортируется в лизосомальное пространство и полностью разрушается. У небольшой части больных под влиянием неустановленных факторов возможна персистенция высоких концентраций SAA с агрегацией в амилоидные фибриллы [15—17]. Это ведет к прогрессирующей органной дисфункции.

В представленном случае произошло развитие амилоидоза печени, что сопровождалось отложением амилоидных масс. Определялись признаки некроза центролобулярных клеток печени. Некоторые исследователи предполагают прямое цитотоксическое действие вируса вследствие его активной репликации в печеночных клетках, так как SARS-CoV-2 связывается с клетками-мишенями через рецепторы ангиотензинпревращающего фермента 2-го типа (АПФ2) [18, 19]. Поскольку рецепторы АПФ2 в большом количестве экспрессируются в гепатоцитах, печень является потенциальной мишенью для инфекции [18]. T.N. Chau и соавт. продемонстрировали в своем исследовании, что в биоптатах печени у больных COVID-19 выявляется значительное увеличение митотических клеток, а также эозинофилов и баллоноподобных клеток печени, указывая на то, что атипичная пневмония индуцирует апоптоз клеток печени и таким образом приводит к ее повреждению [20]. Исследование Y.J. Tan и соавт. показало, что специфичный для SARS-CoV белок 7a может индуцировать апоптоз клеток в различных органах (включая легкие, почки и печень) через каспазозависимый путь, еще раз подтверждая возможность того, что SARS-CoV может напрямую воздействовать на ткань печени, вызывать ее повреждение [21]. Несомненное значение для неблагоприятного исхода имело сопутствующее заболевание печени в виде АА-амилоидоза.

Следует отметить, что изменения наблюдались в почках. Помимо амилоидных масс, которые располагались вокруг кровеносных сосудов и незначительно в гломерулах (сосудистый амилоидоз [14]), гидропической дистрофии, цилиндров в канальцах и белковых масс в просвете капсулы Шумлянского, капиллярные петли клубочков были полнокровные, наблюдались признаки острого почечного повреждения — эпителий канальцев проксимальных и дистальных отделов с кариолизисом, цитоплазма некоторых клеток была в состоянии коагуляции, отмечалась неравномерность кровенаполнения различных структур почки: малокровие капилляров клубочков и полнокровие сосудов мозгового слоя.

Заключение

Причиной смерти пациентки явилась новая коронавирусная инфекция COVID-19, осложнившаяся COVID-ассоциированным пневмонитом, альвеолитом и острым респираторным дистресс-синдромом взрослых. Наличие сопутствующих заболеваний — АА-амилоидоза печени и почек — усугубило течение болезни и привело к развитию полиорганной недостаточности.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.