Введение
Хроническую болезнь почек (ХБП) относят к числу неинфекционных заболеваний с наиболее быстро растущей частотой, вносящих существенный вклад в бремя болезней по причине высокой заболеваемости и смертности, развития сопутствующих заболеваний и высокой стоимости лечения [1]. Частота ХБП в мире составляет 10,6—13,4%, и с большой вероятностью она будет расти и дальше по мере старения населения и увеличения распространенности сахарного диабета и сердечно-сосудистых заболеваний [2].
Распространенным и тяжелым осложнением ХБП является анемия, которая проявляется на ранней стадии заболевания и усугубляется по мере ухудшения функции почек. Распространенность анемии в значительной степени варьирует в зависимости от тяжести ХБП и различных подходов в оценке анемии у пациентов с ХБП. Среди пациентов на гемодиализе частота анемии достигает 60—95% [3—5]. Анемия у пациентов с ХБП осложняет течение основного и сопутствующих заболеваний, приводит к снижению активности и качества жизни [6—10]. Основной причиной анемии при ХБП признано снижение способности почек вырабатывать эритропоэтин (ЭПО), гормон почек, контролирующий эритропоэз. Дефицит железа и воспаление являются дополнительными этиологическими факторами, которые могут способствовать развитию анемии при ХБП. Своевременная коррекция ренальной анемии проводится в России эритропоэз-стимулирующими средствами (ЭСС) — препаратами ЭПО короткого, среднего и длительного действия и препаратами железа, большинство из которых входят в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов для медицинского применения (ЖНВЛП) и оплачиваются из федерального бюджета [11—13].
Оказание медицинской помощи пациентам с ХБП требует высоких материальных затрат, значительная доля которых приходится на заместительную почечную терапию. Так, по данным О.Н. Котенко и соавт., средние затраты на лечение пациента с ХБП 5-й стадии (ХБП 5С) в системе ОМС составляют порядка 950 тыс. руб. за год, превышая затраты на пациентов с 1—4-й стадиями заболевания более, чем в 20 раз [14]. Значительная (44,7%) часть этих затрат приходится на лекарственную терапию. Однако исследования, направленные на оценку структуры назначений и стоимости лекарственной терапии анемии у пациентов с ХБП 5С на гемодиализе, в России не проводились. В отечественной литературе имеются лишь единичные публикации, касающиеся клинико-экономического анализа современных ЭСС для лечения анемии у пациентов с терминальной почечной недостаточностью на гемодиализе, включая субъективные оценки и предпочтения самого пациента [15—19]. Большинство этих исследований проведено на основе создания моделей затрат без учета реальной клинической практики.
Цель исследования — оценить результаты лекарственной терапии анемии у пациентов с ХБП 5С, находящихся на гемодиализе, структуру назначений и стоимость лекарственной терапии анемии в условиях реальной клинической практики на примере г. Москвы.
Материал и методы
Исследование проведено на базе Московского городского научно-практического центра нефрологии и патологии трансплантированной почки и диализных центров Москвы. В исследование отобраны 532 пациента с ХБП 5С на гемодиализе. Выборка формировалась случайным образом. Критерии отбора: пациенты, находящиеся в стабильном состоянии, с ХБП 5С, регулярно посещающие сеансы гемодиализа, получающие поддерживающую терапию анемии или не получающие терапию анемии, выразившие свое согласие на участие в исследовании.
На первом этапе изучены медико-демографическая характеристика пациентов; структура назначений препаратов ЭПО и железа, стоимость лекарственных препаратов (ЛП) и результаты лекарственной терапии анемии — показатели гемоглобина (Hb) и доля пациентов, достигших целевого уровня Hb.
Источником информации о назначениях ЛП и показателях Hb служили данные из Единого Московского регистра пациентов с нефрологической патологией за 2021 г. Стоимость ЛП определялась исходя из данных государственных закупок Департамента здравоохранения Москвы на ЖНВЛП по профилю нефрология (хроническая почечная недостаточность) на 2021 г.
Препараты ЭПО могут быть короткого, среднего и длительного действия. Рекомендуемая частота введения препаратов ЭПО короткого действия — 3 раза в неделю, средней длительности — 1 раз в 2 недели и длительного действия — 1 раз в месяц. Препараты ЭПО вводят внутривенно (в/в) в конце процедуры гемодиализа.
На втором этапе проведен клинико-экономический анализ «затраты—эффективность» лекарственной терапии анемии препаратами ЭПО [20]. Для этого из общего числа пациентов, взятых в исследование, отобраны три группы пациентов, которые в течение года получали только один из трех препаратов ЭПО (короткого, среднего или длительного действия) — эпоэтин альфа/эральфон (1-я группа — 82 человека), дарбэпоэтин альфа/аранесп (2-я группа — 37 человек) и метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета/мирцера (3-я группа — 36 человек). Исходя из того, что дозы назначения ЛП и результаты лечения анемии в значительной степени зависят от общего состояния пациентов и наличия у них сопутствующих заболеваний, у пациентов всех групп оценены клинико-лабораторные показатели (Hb, альбумин, C-реактивный белок, ферритин, коэффициент насыщения трансферрина — TSAT), масса тела и индекс коморбидности Чарлсон (ИКЧ).
Для оценки результатов лечения анемии у пациентов этих групп мы также изучали качество жизни, связанное со здоровьем, удовлетворенность лекарственной терапией анемии и приверженность лечению. Оценка этих показателей проведена с использованием опросника KDQOL-SF (Kidney Disease Quality of Life) [21], модифицированного опросника DTSQ (Diabetes Treatment Satisfaction Questionnaire) [22] и специальных вопросов по самооценке приверженности лечению.
Учитывались прямые расходы, связанные с лекарственной терапией анемии, а именно стоимость препаратов ЭПО и железа, а также стоимость инъекций (в/в) препаратов ЭПО. Стоимость одной инъекции определялась, исходя из тарифов ОМС по Москве на 2021 г. (74,73 руб.) без учета поправочного коэффициента на непрямые расходы. За индикатор эффекта принят суррогатный индикатор — число пациентов, достигших целевого уровня Hb, за «единицу эффекта» — 1 пациент, достигший целевого уровня Hb.
Статистическая обработка полученных данных проведена с использованием программы SPSS.25. Временно`й период проведения исследования — август 2021 г.—март 2022 г.
Исследование одобрено на заседании локального этического комитета ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский Университет им. И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет), выписка из протокола №03-21 от 03.02.21.
Результаты и обсуждение
Медико-демографическая характеристика обследованных пациентов, получающих лекарственную терапию анемии
Средний возраст пациентов с ХБП 5С на гемодиализе составил 60,4±14,5 (20—89) года; мужчин было несколько больше, чем женщин — 54,5%; медиана длительности гемодиализа (Me; IQR) — 48 (24—86) мес. Пациенты имели преимущественно высшее образование (55,0%), были замужем/женаты (56,4%), оценивали свое материальное положение не ниже среднего (67,3%), а жилищно-бытовые условия — как удовлетворительные или хорошие (90,0%). Практически все пациенты имели инвалидность (98,4%), в том числе инвалидность 1-й (80,8%) или 2-й группы (15,6%).
Динамика показателей Hb у обследованных пациентов до и на фоне проводимой лекарственной терапии анемии
Из 532 пациентов с ХБП 5С на гемодиализе получали лекарственную терапию 507 человек, или 95,3%, из чего можно сделать вывод о распространенности анемии среди пациентов, находящихся на гемодиализе, если за анемию принять значения гемоглобина ниже 100 г/л, или нижнего порога целевого уровня Hb для пациентов с ХБП (100—120 г/л).
На фоне проводимой лекарственной терапии анемии у пациентов статистически значимо повышался уровень Hb, также возрастала доля пациентов с целевыми показателями Hb. Средние значения Hb до и на фоне проводимой терапии составляли 93,7±14,5 и 103,5±10,3 г/л соответственно (p=0,001), при этом доля пациентов с целевыми уровнями Hb составила 67,9% и выше целевых — 2,7%. Полученные нами данные согласуются с результатами других отечественных и зарубежных исследований [3, 4, 23].
Структура лекарственной терапии и стоимость лекарственных препаратов для лечения анемии у обследованных пациентов
В большинстве случаев лекарственная терапии анемии осуществлялась сочетанием препаратов ЭПО и железа (62,8%), значительно реже пациенты получали только препараты ЭПО (25,0%) и еще реже — только препараты железа (7,5%). Согласно данным Шведского почечного регистра (Swedish Renal Registry) за 2015 г., в Швеции пациенты с ХБП на гемодиализе для лечения анемии также получали преимущественно препараты ЭПО (82,0%) и железа (62,0%) [4].
Проведенный нами анализ показал, что в структуре назначений среди препаратов ЭПО преобладали эральфон, аранесп и мирцера, а среди препаратов железа — железа [III] гидроксид сахарозный комплекс/Ликферр100 и железа [III] гидроксид декстран/КосмоФер. На их долю приходилось по 98,0% всех назначений в этих двух группах ЛП, поэтому анализ стоимости лекарственной терапии анемии мы проводили для этих препаратов.
В структуре назначений препаратов ЭПО первое место занимал эральфон (53,2%), затем следовали аранесп (30,1%) и мирцера (16,7%) (табл. 1). Среди препаратов железа две трети назначений приходилось на Ликферр100 (70,6%).
Таблица 1. Суммарная годовая стоимость лекарственных препаратов для лечения анемии у пациентов с хронической болезнью почек 5-й стадии, находящихся на гемодиализе, по данным за 2021 г., n=507
| МНН | ТН | Дозировка | ЕД | Частота назначений, % | Суммарное число упаковок | Стоимость одной упаковки, руб. | Суммарная стоимость, руб. | Структура стоимости, % |
| Эпоэтин альфа | Эральфон | 2000 | МЕ | 53,2 53,2 53,2 | 636 | 602,80 | 383 380,80 | 44,1 |
| То же | То же | 2500 | МЕ | 15123 | 1088,58 | 16 462 595,34 | ||
| То же | То же | 3000 | МЕ | 1204 | 1283,33 | 1 545 129,32 | ||
| Дарбэпоэтин альфа | Аранесп | 30 | мкг | 30,1 | 3640 | 2994,09 | 10 898 487,60 | 26,1 |
| Метоксиполиэтиленгликоль, эпоэтин бета | Мирцера | 50 | мкг | 16,7 16,7 16,7 | 319 | 5464,88 | 1 743 296,72 | 12,6 12,6 12, 6 |
| То же | То же | 75 | мкг | 141 | 8023,09 | 1 131 255,69 | ||
| То же | То же | 100 | мкг | 231 | 10222,81 | 2 361 469,11 | ||
| Железа [III] гидроксид сахарозный комплекс | Ликферр100 | 20 | мг | 70,6 | 14045 | 396,00 | 5 561 820,00 | 13,3 |
| Железа [III] гидроксид декстран | КосмоФер | 50 | мг | 29,4 | 2430 | 672,26 | 1 633 591,8 | 3,9 |
| Всего | 41 721 026,38 | 100 | ||||||
| Средняя стоимость на одного пациента в год, в том числе: | 82 595,94 | — | ||||||
| препараты ЭПО | 68 312,44 | — | ||||||
| препараты железа | 14 283,50 | — | ||||||
Примечание. МНН — международное непатентованное наименование; ТН — торговое наименование.
В структуре общей стоимости препаратов ЭПО и железа наибольшие траты приходились на эральфон (44,1%) и аранесп (26,1%), что в сумме составило около двух третей общей стоимости (70,2%). Значительно меньшие траты пришлись на препарат мирцера (12,6%) и препараты железа (17,2%).
Средняя стоимость лекарственных препаратов для лечения 1 пациента с ХБП 5С на гемодиализе за год составляла 82 595,94 руб. При экстраполяции стоимости ЛП для лечения анемии на всю популяцию пациентов, находящихся на гемодиализе в г. Москве, расчетная стоимость ЛП составила 284 955 993,00 руб. или 60,0% от закупочной стоимости ЛП для лечения анемии у пациентов нефрологического профиля (хроническая почечная недостаточность) по Москве за 2021 г. Остальные 40% стоимости приходились на ЛП для льготного лекарственного обеспечения пациентов с ХБП 4-й стадии с анемией.
Клинико-экономический анализ препаратов эритропоэтинов для лечения анемии у обследованных пациентов
При оценке медико-демографических и клинических характеристик пациентов трех групп выявлено, что 1-ю группу пациентов составили лица более молодого возраста и с меньшей длительностью гемодиализа по сравнению с пациентами 2-й и 3-й групп (табл. 2). Кроме того, пациенты 1-й группы имели статистически значимо более высокие средние показатели C-реактивного белка по сравнению с пациентами двух других групп (p=0,05), что говорит о наличии воспалительных заболеваний у этих пациентов в течение года.
Таблица 2. Медико-демографические и клинические характеристики пациентов с хронической болезнью почек 5-й стадии, находящихся на гемодиализе
| Показатель | 1-я группа, Эральфон, n=82 | 2-я группа, Аранесп, n=37 | 3-я группа, Мирцера, n=36 | p |
| Мужчины, n (%) | 39 (47,6) | 18 (48,6) | 21 (58,3) | p>0,05 |
| Женщины, n (%) | 43 (52,4) | 19 (51,4) | 15 (41,7) | — |
| Возраст, лет | 58,9±13,1* (27—83) | 63,2±13,9 (34—89) | 67,1±12,9* (33—88) | p1, 3=0,002 |
| Длительность гемодиализа, мес | 30 (12—76)* | 57 (29—84)* | 64 (39—115)* | p1, 2=0,01 p1, 3=0,001 |
| Hb, г/л | 103,6±8,9* (80—120) | 102,5±7,7* (84—117) | 108,2±5,8* (96—119) | p1, 3=0,001 p2, 3=0,001 |
| Число пациентов с уровнем Hb, n (%): | ||||
| 100—120 г/л | 60 (73,2)* | 27 (73,0)* | 33 (91,7)* | p1, 3=0,037 p2, 3=0,024 |
| < 100 г/л | 22 (26,8) | 10 (27,0) | 3 (8,3) | |
| Альбумин, г/л | 39,8±3,6 | 39,8±3,0 | 40,8±2,3 | p>0,05 |
| C-реактивный белок, мг/л | 8,2* (4—6) | 4,5* (2—11) | 3,4* (1—10) | p1, 2=0,05 p1, 3=0,05 |
| Ферритин, нг/мл | 171,0 (88—273) | 206,0 (92—462) | 112,5 (82—250) | p>0,05 |
| TSAT, % | 21,0 (17—29) | 22,0 (18—28) | 23,8 (17—30) | p>0,05 |
| Масса тела, кг | 76,5±19,3 | 82,0±19,2 | 76,0±16,5 | p>0,05 |
| ИКЧ, баллов | 5 (4—7) | 6 (4—8) | 7 (5—8) | p>0,05 |
Примечание. Данные представлены в виде среднего значения признака и среднего квадратичного отклонения (M±δ), минимального и максимального значений (min—max), медианы, межквартильного интервала Me (IQR), а также в виде абсолютных и относительных n (%) величин. * — статистически значимые различия при p<0,05.
Самые высокие средние показатели Hb на фоне проводимой лекарственной терапии анемии отмечены у пациентов 3-й группы (108,2±5,8 г/л) по сравнению с пациентами 1-й (103,6±8,9 г/л) и 2-й групп (102,5±7,7 г/л) (p=0,001) (см. табл. 2). Доля пациентов, достигших целевого уровня гемоглобина, была также больше среди пациентов 3-й группы (91,7%) по сравнению с пациентами 1-й (73,2%) и 2-й групп (73,0%) (p<0,05).
Сравнительный анализ прямых затрат, связанных с лекарственной терапией анемии, показал, что самые высокие средние суммарные затраты на 1 пациента за год были у пациентов 1-й группы (116 650,62 руб.), несколько меньше у пациентов 3-й группы (114 675,49 руб.) и самые низкие — у пациентов 2-й группы (112 259,01 руб.) (табл. 3). Более высокая стоимость терапии пациентов 1-й группы в значительной степени связана со стоимостью препаратов железа и инъекций препарата ЭПО (эральфон); при лечении пациентов 2-й группы, несмотря на самую низкую стоимость препарата ЭПО (аранесп), значительную долю в суммарной стоимости прямых затрат составляли препараты железа; а при лечении пациентов 3-й группы, несмотря на самую высокую стоимость препарата ЭПО (мирцера), отмечалась наименьшая стоимость препаратов железа и инъекций по сравнению с 1-й и 2-й группами.
Таблица 3. Прямые затраты на лекарственную терапию анемии у пациентов с хронической болезнью почек 5-й стадии, находящихся на гемодиализе, в среднем на 1 пациента в год, по данным за 2021 г.
| Показатель стоимости | 1-я группа, Эральфон, n=82 | 2-я группа, Аранесп, n=37 | 3-я группа, Мирцера, n=36 |
| Препарата ЭПО | 91 849,09 | 89 433,77 | 99 691,34 |
| Препаратов железа | 18 629,94 | 20 641,91 | 13 991,91 |
| Инъекций (в/в) (общее число инъекций препаратов ЭПО) | 6171,60 (82) | 2183,33 (29) | 992,25 (13) |
| Всего | 116 650,62 | 112 259,01 | 114 675,49 |
| Коэффициент «затраты—эффект»: | |||
| Препарата ЭПО | 125 527,08 | 122 557,39 | 108 754,18 |
| Препаратов железа | 25 460,91 | 28 287,06 | 15 263,90 |
| Инъекций (в/в) препаратов ЭПО | 8434,53 | 2991,97 | 1082,45 |
| Всего | 159 422,52 | 153 836,42 | 125 100,53 |
Примечание. ЭПО — эритропоэтины.
При анализе коэффициента «затраты—эффект» выявлено, что самые низкие значения этого коэффициента отмечены в 3-й группе и примерно одинаковые — в 1-й и 2-й группах (см. табл. 3). В структуре коэффициента «затраты—эффект» в 3-й группе были самые низкие значения стоимости «на единицу эффекта» по всем трем составляющим прямых затрат — стоимости инъекций, препаратов ЭПО и препаратов железа.
Исходя из результатов клинико-экономического анализа «затраты—эффективность», можно прийти к заключению, что препарат мирцера является наиболее эффективным и наименее затратным в расчете на «единицу эффекта».
Можно было бы предположить, что при статистически значимо более высоком среднем уровне C-реактивного белка у пациентов 1-й группы у этих пациентов использованы более высокие средние дозы препаратов ЭПО для достижения целевого уровня Hb [4]. Однако при пересчете средних месячных доз препаратов аранесп и мирцера на эквивалентные дозы не выявлены статистически значимые различия в назначаемых дозах препаратов ЭПО (табл. 4). Для перерасчета доз препаратов на эквивалентные мы использовали коэффициенты 222 и 250 для аранеспа и мирцеры соответственно [4].
Таблица 4. Эквивалентные дозы препаратов эритропоэтинов на 1 пациента с хронической болезнью почек 5-й стадии, находящегося на гемодиализе, в месяц
| 1-я группа, Эральфон, n=82 | 2-я группа, Аранесп, n=37 | 3-я группа, Мирцера, n=36 | p |
| 17 077±8084* 15 000 (12 500—20 000) | 16 475±7609* 13 597 (11 794—22 339) | 19 560±9885* 18 750 (12 500—24 219) | p1, 3=0,29 p2, 3=0,38 |
Примечание. Данные представлены в виде среднего значения признака и среднего квадратичного отклонения (M±δ), медианы и межквартильного интервала Me (IQR).
Учитывая то, что средние значения массы тела пациентов трех групп не имели статистически значимых различий, мы исключили влияние массы тела на различия в назначаемых дозах препаратов.
В результате анализа 48 систематических обзоров по оценке эффективности, безопасности, стоимости и влияния на качество жизни препаратов ЭПО короткого и длительного действия для лечения анемии у пациентов с ХБП, проведенного межнациональной группой экспертов, показано, что все известные с момента их создания эпоэтины имеют незначительную разницу в эффективности, безопасности и влиянии на качество жизни [24]. В отношении экономической эффективности препаратов ЭПО короткого и длительного действия получены противоречивые данные о результатах исследований, проведенных в США, Канаде и Европе. Однако, по мнению, авторов, экономическая эффективность и рыночная цена являются важными определяющими факторами при выборе лекарственного препарата.
В России исследования по клинико-экономическому анализу лекарственной терапии анемии у пациентов с ХБП ограничены, а результаты противоречивы.
В исследованиях последних лет И.С. Крысанов и соавт. [19] на основе метода «минимизации затрат» делают вывод о том, что при равной эффективности исследуемых препаратов (эральфон, аранесп и мирцера) эральфон оказался менее затратной лекарственной технологией относительно эквивалентных доз аранеспа и мирцеры.
В то же время Н.А. Михайлова [18] на основе анализа зарубежной литературы приходит к заключению, что препарат мирцера имеет экономические преимущества перед короткодействующими эритропоэтинами за счет снижения потребности в железе и экономии средств, связанных с более редкими инъекциями (стоимость расходных материалов и оплата труда медицинского персонала).
Оценка качества жизни, удовлетворенности и приверженности терапии анемии пациентами трех групп
При оценке и выборе лекарственных препаратов в зарубежной литературе большое внимание уделяется пациенториентированному подходу, при котором кроме объективных показателей учитываются данные самим пациентом оценки качества жизни, удовлетворенности и приверженности проводимому лечению [24—26]. В отечественной литературе мы нашли лишь одну работу на эту тему, опубликованную в 2011 г. [17].
При оценке качества жизни в нашем исследовании выявлено, что более высокие средние значения по шкалам «самооценка здоровья», «общая активность/энергичность» и «суммарный психологический компонент здоровья» имели пациенты 3-й группы по сравнению с пациентами 1-й и 2-й групп (p<0,05).
Суммарные средние оценки удовлетворенности лекарственной терапией анемии, вычисленные с помощью модифицированного опросника DTSQ, были высокими и не имели существенных различий среди пациентов трех групп, их значения составляли 28,8±6,1; 29,6±5,5 и 29,6±5,2 балла в 1-й, 2-й и 3-й группах соответственно (максимально возможная суммарная оценка — 36 баллов).
Не выявлены статистически значимые различия в самооценке пациентами трех групп приверженности лечению (регулярности прохождения курсов лечения и выполнения рекомендаций врача).
Заключение
Исследование позволило оценить результаты лекарственной терапии анемии у пациентов с хронической болезнью почек 5-й стадии, находящихся на гемодиализе. Выявлены наиболее часто используемые в терапии анемии препараты эритропоэтинов и железа, определена структура их стоимости. Клинико-экономический анализ «затраты—эффективность» позволил сделать вывод о том, что препарат мирцера является наиболее эффективным и наименее затратным по сравнению с препаратами эральфон и аранесп. Дана сравнительная оценка качества жизни, удовлетворенности и приверженности лечению в зависимости от используемого для лекарственной терапии препарата эритропоэтинов. Полученные данные могут быть использованы в качестве объективной информации при принятии решений о выборе для лечения анемии у пациентов с хронической болезнью почек 5-й стадии на гемодиализе лекарственных препаратов с учетом их доступности, клинической эффективности, стоимости и влияния на качество жизни.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.