Введение
Распространенность неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) в структуре всех заболеваний печени неуклонно растет по всему миру [1]. В течение последних десятилетий наблюдается значительное увеличение числа больных с НАЖБП среди разных возрастных и социальных групп [2, 3]. Ожидается, что в течение ближайших десятилетий НАЖБП займет первое место как причина, приводящая к трансплантации печени, что связывают со значительным ростом числа больных с ожирением и метаболическим синдромом, а также отсутствием эффективного и доказанного лечения НАЖБП [2, 4].
Пациенты с НАЖБП имеют более высокий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), чем пациенты без НАЖБП [5]. Метаанализ с участием 164 494 участников продемонстрировал повышенный риск развития ССЗ у пациентов с НАЖБП, также результаты этого исследования доказали, что НАЖБП — независимый фактор риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) [6].
Артериальная гипертензия (АГ), в свою очередь, является одним из самых распространенных заболеваний сердечно-сосудистой системы и признана самостоятельным фактором риска развития других сердечно-сосудистых, цереброваскулярных и почечных заболеваний [7]. Несмотря на наличие доказанных и эффективных методов лечения, число больных с АГ продолжает расти [8].
Наличие общих звеньев патогенеза, таких как окислительный стресс, инсулинорезистентность, активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и системное воспаление, увеличивает вероятность совместного возникновения АГ и НАЖБП, а значит, способствует росту числа больных с сочетанной патологией [9]. Длительное повышение уровня артериального давления приводит к изменению архитектоники сосудистой стенки, увеличивает ригидность сосудов, а также способствует изменению миокарда [10].
В доступных источниках мы не обнаружили исследований, посвященных изучению гепатокардиальных связей у пациентов с АГ и НАЖБП.
Цель исследования — изучить гепатокардиальные связи у пациентов с АГ и НАЖБП, особенности ремоделирования сердца у коморбидных больных по сравнению с пациентами с изолированной АГ.
Материал и методы
Проведено поперечное сравнительное исследование, в которое включены 120 пациентов в возрасте от 45 до 65 лет обоего пола с АГ 1—2-й степени, I—II стадии (с НАЖБП (индекс стеатоза печени (FLI) > 60) и без нее). Исключены пациенты с ранее перенесенным инфарктом миокарда, инсультом, а также с хроническими формами ишемической болезни сердца, с ассоциированными клиническими состояниями, в том числе с сахарным диабетом и предиабетом, ХБП 4-й стадии и выше. Кроме того, из исследования исключены больные с вторичной гипертензией, ожирением II—III степени, алкогольным и вирусным гепатитом, аутоиммунными заболеваниями печени. За 5—7 дней до рандомизации всем пациентам отменяли антигипертензивные препараты.
В основную группу включены 60 больных с АГ и НАЖБП, в контрольную группу — 60 пациентов с изолированной АГ. Наличие НАЖБП устанавливали в соответствии с клиническими рекомендациями по диагностике и лечению НАЖБП Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации [3].
При осмотре выполняли клиническое обследование: сбор данных анамнеза, оценку общего состояния, измерение уровня офисного артериального давления, подсчет частоты сердечных сокращений, определение антропометрических параметров: роста, массы тела, индекса массы тела (ИМТ).
Структурное состояние печени оценивали при помощи ультразвукового исследования на аппарате Sonoline G50 (Siemens, Германия) с оценкой эхогенности печеночной паренхимы, сосудистого рисунка, степени затухания эхосигнала, также проводили лабораторную диагностику (аланинаминотрансфераза (АлАТ), аспартатаминотрансфераза (АсАТ), билирубин, гамма-глутамилтранспептидаза (ГГТП), щелочная фосфатаза (ЩФ), расчет индексов стеатоза (Fatty Liver Index (FLI) [11]) и фиброза печени (NAFLD fibrosis score (NFS) [12]).
Структурно-функциональные параметры сердца анализировали методом эхокардиографии на аппарате Sonoline G50 (Siemens, Германия). Масса миокарда левого желудочка (ММЛЖ) рассчитана по формуле ASE:
ММЛЖ=0,8×1,04×[(МЖПд+КДР+ ТЗСЛЖд)3–КДР3]+0,6, (1)
где МЖП — толщина межжелудочковой перегородки; ТЗСЛЖ — толщина задней стенки ЛЖ; КДР — конечный диастолический размер.
Относительную толщину стенки (ОТС) ЛЖ рассчитывали по формуле:
ОТС=ТЗСЛЖд×2/КДР. (2)
Индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) рассчитывали как отношение ММЛЖ к площади поверхности тела (S тела) (норма для женщин — до 95 г/м2, для мужчин — до 115 г/м2) [13].
Статистический анализ проводили с использованием параметрических и непараметрических критериев с помощью пакета статистических программ Statistica 10 (StatSoft Inc., США). По результатам проверки на нормальность распределения количественных показателей для описательной статистики применяли среднее значение со стандартным отклонением (M±SD) и медиану Me (Q25; Q75), где Q25 и Q75 — верхний и нижний квартили соответственно. При сравнении несвязанных групп использовали t-критерий Стьюдента и U-критерий Манна—Уитни (для количественных значений), точный критерий Фишера (для качественных переменных). Значимость взаимосвязи между количественными данными определяли по коэффициенту ранговой корреляции Спирмена (r) и с помощью логистической регрессии.
На всех этапах исследования руководствовались этическими принципами Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (2008) и соглашением по надлежащей клинической практике (ICH GCP). Все пациенты подписали информированное добровольное согласие на участие в исследовании. Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО «ВолгГМУ» Минздрава России (протокол №001-2019, экспертное заключение №001/5).
Результаты
При оценке основных клинико-демографических показателей группы сравнения сопоставимы (табл. 1). При этом у пациентов с АГ и НАЖБП статистически значимо выше ИМТ, что можно объяснить характером коморбидной патологии.
Таблица 1. Клинико-демографические показатели пациентов, включенных в исследование
| Показатель | Основная группа (АГ+НАЖБП) (n=60) | Контрольная группа (АГ) (n=60) | p |
| Возраст, годы | 56,8±7,6 | 55,9±8,8 | 0,776 |
| Пол, Ж/М, n (%) | 42/18 (70,0/30,0) | 48/12 (80,0/20,0) | 0,292 |
| ИМТ, кг/м2 | 32,0 (30,1; 34,5) | 26,8 (24,7; 29,4) | <0,001* |
| Длительность АГ, годы | 5,0 (3,0; 10,0) | 5,0 (2,0; 7,0) | 0,086 |
| АГ I стадии, n (%) | 39 (65,0) | 34 (56,7) | 0,454 |
| АГ II стадии, n (%) | 21 (35,0) | 26 (43.3) | |
| АГ 1-й степени, n (%) | 25 (41,7) | 21 (35,0) | 0,573 |
| АГ 2-й степени, n (%) | 35 (58,3) | 39 (65,0) | |
| Офисное САД, мм рт.ст. | 154,5 (148,0; 160,0) | 151,0 (145,0; 159,0) | 0,590 |
| Офисное ДАД, мм рт.ст. | 90,0 (87,0; 90,0) | 90,0 (83,0; 93,0) | 0,902 |
| ЧСС, мин–1 | 71,0 (67,0; 77,0) | 73,0 (63,0; 78,0) | 0,563 |
| ПАД, мм рт.ст. | 60,0 (55,0; 69,0) | 61,0 (54,0; 69,0) | 0,921 |
Примечание. Данные представлены в виде медианы, верхнего и нижнего квартилей — Me (Q25; Q75), среднего и стандартного отклонения, абсолютных и относительных частот — n (%). * — статистически значимое различие показателей основной и контрольной групп (p<0,05); ИМТ — индекс массы тела; САД — систолическое артериальное давление; ДАД — диастолическое артериальное давление; ПАД — пульсовое артериальное давление; ЧСС — частота сердечных сокращений; АГ — артериальная гипертензия; НАЖБП — неалкогольная жировая болезнь печени.
При оценке функционального состояния печени выявлены статистически значимо более высокие показатели ГГТП (p=0,001) и ЩФ (p=0,002) у пациентов с коморбидной патологией, чем у пациентов с АГ без сопутствующей НАЖБП (табл. 2).
Таблица 2. Лабораторные показатели функционального состояния печени у пациентов основной и контрольной групп
| Показатель | Основная группа (АГ+НАЖБП) n=60 | Контрольная группа (АГ) n=60 | p |
| Билирубин общий, мкмоль/л | 11,2 (9,7; 14,5) | 11,8 (9,2; 16,1) | 0,429 |
| Активность ГГТП, Ед/л | 27,4 (19,3; 42,9) | 18,9 (14,3; 22,3) | 0,000* |
| ГГТП > 35 (у женщин) и > 70 (у мужчин), Ед/л, n (%) | 17 (28,3) | 3 (5,0) | 0,001* |
| Активность ЩФ, Ед/л | 163,5 (138; 192,6) | 139,5 (109; 164,1) | 0,002* |
| ЩФ > 140 Ед/л, n (%) | 43 (71,7) | 30 (50,0) | 0,024* |
| АлАТ, Ед/л | 15,2 (11; 23) | 13,2 (11; 19,5) | 0,469 |
| АлАТ > 40 Ед/л, n (%) | 6 (10,0) | 3 (5,0) | 0,245 |
| АсАТ, Ед/л | 18 (15,4; 24,7) | 18 (15,9; 22,7) | 0,763 |
| АсАТ > 38 Ед/л, n (%) | 2 (3,3) | 6 (10,0) | 0,136 |
| Общий белок, г/л | 70,5 (66,4; 76,6) | 73,9 (69,1; 77,9) | 0,025* |
| Альбумин, г/л | 45,7 (43,8; 48) | 45,7 (43,7; 48) | 0,640 |
Примечание. Данные представлены в виде медианы, верхнего и нижнего квартилей — Me (Q25; Q75), абсолютных и относительных частот — n (%). * — статистически значимое различие показателей основной и контрольной групп (p<0,05); ГГТП — гамма-глутамилтранспептидаза; ЩФ — щелочная фосфатаза; АлАТ — аланинаминотрансфераза; АсАТ — аспартатаминотрансфераза; АГ — артериальная гипертензия; НАЖБП — неалкогольная жировая болезнь печени.
Эхокардиографическое исследование показало, что у пациентов с АГ и НАЖБП статистически значимо выше показатели, отражающие гипертрофию миокарда ЛЖ, а именно ТЗСЛЖ (p=0,019), толщина МЖП (p=0,012), ММЛЖ (p=0,029) (табл. 3).
Таблица 3. Эхокардиографические параметры сердца у пациентов основной и контрольной групп
| Показатель | Основная группа (АГ+НАЖБП) (n=60) | Контрольная группа (АГ) (n=60) | p |
| ФВ, % | 63 (59; 67,5) | 63 (59,5; 66) | 0,681 |
| ТЗСЛЖ, мм | 11 (10,5; 12) | 10,8 (10; 11) | 0,019* |
| МЖП, мм | 12 (11; 12) | 10,5 (10; 12,4) | 0,012* |
| КСР ЛЖ, мм | 31 (28,5; 34) | 29 (28; 32) | 0,076 |
| КДР ЛЖ, мм | 47,5 (43,5; 49,5) | 46 (43,5; 48,5) | 0,249 |
| ММЛЖ, г | 227,5 (217,5; 275) | 226 (190; 250) | 0,029* |
| ИММЛЖ, г/м2 | 119,5 (107,5; 134) | 116 (103; 144) | 0,846 |
| ИММЛЖ > 95 (ж) >115 (м) г/м2, n (%) | 49 (81,7) | 41 (68,3) | 0,139 |
| ПП (длина), мм | 36 (34; 36) | 34 (31,5; 37) | 0,012* |
| ПП (ширина), мм | 50 (48; 56) | 46,5 (45; 50,5) | <0,001* |
| ЛП (длина), мм | 38 (35; 39,5) | 35 (33; 36) | <0,001* |
| ЛП (ширина), мм | 53,3 (49; 57) | 48 (47; 52) | <0,001* |
Примечание. Данные представлены в виде медианы, верхнего и нижнего квартилей — Me (Q25; Q75), абсолютных и относительных частот — n (%). * — статистически значимое различие показателей основной и контрольной групп (p<0,05); ФВ — фракция выброса; ТЗСЛЖ — толщина задней стенки левого желудочка; МЖП — (толщина) межжелудочковой перегородки; КСР ЛЖ — конечный систолический размер левого желудочка; КДР ЛЖ — конечный диастолический размер левого желудочка; ММЛЖ — масса миокарда левого желудочка; ИММЛЖ — индекс массы миокарда левого желудочка; ПП — правое предсердие; ЛП — левое предсердие.
По показателю ИММЛЖ определено, что у пациентов с АГ и НАЖБП чаще, но статистически незначимо диагностировали гипертрофию ЛЖ (в 81,7% по сравнению с 68,3% случаев, p=0,139). При анализе типов ремоделирования ЛЖ выяснено, что у пациентов с АГ и НАЖБП статистически значимо чаще, чем у больных с изолированной АГ, выявляли концентрическую гипертрофию ЛЖ (75,0% и 55,0% соответственно). По другим типам ремоделирования ЛЖ различия групп статистически незначимы (p>0,05) (см. рисунок).
Типы ремоделирования левого желудочка у пациентов групп исследования.
* — статистически значимое различие между группами. ГЛЖ — гипертрофия левого желудочка; НГ ЛЖ — нормальная геометрия левого желудочка; КГ ЛЖ — концентрическая гипертрофия левого желудочка; ЭГ ЛЖ — эксцентрическая гипертрофия левого желудочка; КР ЛЖ — концентрическое ремоделирование левого желудочка; АГ — артериальная гипертензия; НАЖБП — неалкогольная жировая болезнь печени.
При проведении корреляционного анализа выяснено, что у пациентов с АГ и НАЖБП выявлены статистически значимые гепатокардиальные связи: FLI прямо коррелировал с ММЛЖ (r=0,3, p=0,001), ТЗСЛЖ (r=0,3, p=0,001), толщиной МЖП (r=0,3, p=0,001) и временем изоволюмического расслабления от момента закрытия аортального клапана до момента открытия митрального клапана (IVRT) (r=0,25, p=0,005).
Для анализа особенностей формирования взаимоотношений между структурно-функциональным состоянием сердца и маркерами функционального состояния печени (модель 1) и индексом стеатоза (модель 2) печени проведен логистический регрессионный анализ (табл. 4).
Таблица 4. Влияние функционального состояния печени и индекса стеатоза печени на структурно-функциональное состояние сердца
| Зависимая переменная | Переменные в уравнении | ||||||
| Модель 1 | B | SD | Тест Вальда | p | Exp (B) | 95% ДИ | |
| ОТС | АлАТ | 0,157 | 0,055 | 8,211 | 0,004 | 1,158 | 1,09—1,20 |
| АсАТ | –0,094 | 0,046 | 4,061 | 0,044 | 0,907 | 0,90—0,93 | |
| ЩФ | 0,036 | 0,008 | 18,427 | 0,000 | 1,037 | 1,02—1,05 | |
| Константа | –2,491 | 1,037 | 5,775 | 0,116 | 0,083 | — | |
| ГЛЖ | АсАТ | –0,048 | 0,021 | 4,950 | 0,026 | 0,953 | 0,91—0,99 |
| ГГТП | 0,072 | 0,023 | 9,333 | 0,002 | 1,074 | 1,03—1,13 | |
| Константа | 0,114 | 0,595 | 0,037 | 0,848 | 1,121 | — | |
| КГ ЛЖ | АсАТ | –0,044 | 0,022 | 4,029 | 0,045 | 0,957 | 0,91—0,98 |
| АлАТ | 0,012 | 0,006 | 3,946 | 0,046 | 1,012 | 1,01—1,03 | |
| ГГТП | 0,049 | 0,015 | 3,915 | 0,048 | 1,050 | 1,02—1,08 | |
| Константа | –1,152 | 0,824 | 1,954 | 0,162 | 0,316 | — | |
| Зависимая переменная | Модель 2 | B | SD | Тест Вальда | p | Exp (B) | 95% ДИ |
| ОТС | FLI | 0,020 | 0,009 | 4,697 | 0,030 | 1,020 | 1,01—1,04 |
| Константа | 0,451 | 0,551 | 0,668 | 0,414 | 1,569 | — | |
| КГ ЛЖ | FLI | 0,021 | 0,007 | 7,994 | 0,005 | 1,021 | 1,01—1,04 |
| Константа | –0,926 | 0,481 | 3,705 | 0,054 | 0,396 | — | |
Примечание. ОТС — относительная толщина стенки (левого желудочка); ГЛЖ — гипертрофия левого желудочка; ГГТП — гамма-глутамилтранспептидаза; ЩФ — щелочная фосфатаза; АлАТ — аланинаминотрансфераза; АсАТ — аспартатаминотрансфераза; FLI — индекс стеатоза печени; КГ ЛЖ — концентрическая гипертрофия левого желудочка.
Исходя из результатов логистического анализа, определено статистически значимое влияние изменений показателей функционального состояния печени на риск ремоделирования сердца, которое можно описать следующими уравнениями:
p=1/(1+e-z)×100%, (3)
где p — вероятность развития концентрической гипертрофии (КГ) ЛЖ.
Для модели 1 показатель z определяли как:
z (ОТС)= –2,5+0,16XАлАТ+0,04×XЩФ–0,09×XАсАТ, (4)
z (ГЛЖ)=0,11+0,07×XАлАТ–0,05×XАсАТ, (5)
z (КГ ЛЖ)= –1,2+0,01×XАлАТТ+0,05×XГГТП–0,04×XАсАТ. (6)
Для модели 2 показатель z определяли как:
z (ОТС)=0,5+0,02×XFLI, (7)
z (КГ ЛЖ)= –0,9+0,02×XFLI. (8)
Полученные логистические регрессионные модели являются статистически значимыми (p<0,001). Исходя из значений регрессионных коэффициентов, ковариаты АлАТ, ЩФ, ГГТП и FLI имеют прямую, а АсАТ — обратную связь с риском патологического ремоделирования сердца. Исходя из функционального состояния печени, при повышении уровня АлАТ на 1 Ед/л риск увеличения ОТС ЛЖ (более 42%) возрастает на 15,7% (95% ДИ 1,09—1,20%, p=0,004), а формирования КГ ЛЖ — на 1,2% (95% ДИ 1,01—1,03%, p=0,004). Повышение активности ЩФ на 1 Ед/л увеличивает риск патологического повышения ОТС (более 42%) на 3,6% (95% ДИ 1,02—1,05%, p=0,000). А увеличение активности ГГТП в плазме крови на 1 Ед/л повышает риск развития ГЛЖ и КГ ЛЖ на 7,2% (95% ДИ 1,03—1,13%, p=0,002) и 2,6% (95% ДИ 1,02—1,08%, p=0,048) соответственно. При повышении же уровня АсАТ на 1 Ед/л ожидается снижение риска развития ГЛЖ и КГ ЛЖ на 4,8% (95% ДИ 0,91—0,99%, p=0,026) и 4,4% (95% ДИ 0,91—0,98%, p=0,045) соответственно. При повышении FLI на 1 у.е. увеличивается вероятность развития у пациента КГ ЛЖ на 2,1% (95% ДИ 1,01—1,04%, p=0,005). Специфичность и чувствительность моделей для ОТС составили 80,1% и 91,4%, для ГЛЖ — 75,0% и 78,0%, для КГ ЛЖ — 71,3% и 77,0% соответственно.
Обсуждение
В литературе представлены исследования, подтверждающие, что наличие НАЖБП значительно повышает риск развития ССО и ССЗ [14]. Известно, что ГЛЖ также повышает риск не только ССО, но и сердечно-сосудистой смерти [15].
Обнаруженное в нашей работе более высокое значение показателей, характеризующих ГЛЖ и более выраженную диастолическую дисфункцию у больных с АГ и НАЖБП по сравнению с больными с изолированной АГ, подтверждается рядом исследований. Некоторые ученые сообщали о выявлении ремоделирования ЛЖ и раннего развития диастолической дисфункции у больных НАЖБП без сопутствующей патологии [16]. N.H. Kim и соавт. установили, что такие механизмы, как липотоксичность, связанная с сердечным стеатозом, липоапоптозом и изменениями в метаболизме жирных кислот, удлинение кардиоинтервалов, повышение уровня некоторых нейрогормонов (особенно ангиотензина II), фиброз миокарда, хроническая перегрузка с дилатацией и ГЛЖ, а также повышенная потребность в кислороде, могут способствовать дисфункции ЛЖ при НАЖБП [17].
Наличие прямых корреляционных связей между выраженностью стеатоза печени и показателями, отражающими ГЛЖ, подтверждают данные о связи между патологическими изменениями в печени и сердце при наличии коморбидности АГ и НАЖБП. Так, в исследовании S. Ryu и соавт. (2017) показана положительная связь между уровнями ГГТП в сыворотке крови и диастолической дисфункцией ЛЖ и ГЛЖ в большой группе мужчин и женщин среднего возраста, независимо от других факторов. В построенной нами регрессионной модели рост ГГТП также статистически значимо связан с увеличением риска развития ремоделирования миокарда [18].
Значительно более высокая частота выявления КГ ЛЖ у пациентов с АГ и НАЖБП, чем у больных с изолированной АГ, является неблагоприятным фактором, увеличивающим риск развития ССО у коморбидных больных.
Заключение
Результаты исследования свидетельствуют, что у пациентов с артериальной гипертензией и неалкогольной жировой болезнью печени по сравнению с пациентами с изолированной артериальной гипертензией при отсутствии статистически значимых различий в стадии и степени артериальной гипертензии статистически значимо выше показатели, отражающие гипертрофию миокарда левого желудочка. При анализе типов ремоделирования левого желудочка выявлено, что у пациентов с артериальной гипертензией и неалкогольной жировой болезнью печени статистически значимо чаще обнаруживалась концентрическая гипертрофия левого желудочка (75,0% и 55,0% соответственно).
При проведении корреляционного анализа выявлено, что у пациентов с артериальной гипертензией и неалкогольной жировой болезнью печени имеются статистически значимые умеренной силы гепатокардиальные связи: индекс стеатоза печени коррелировал с массой миокарда левого желудочка (r=0,3, p=0,001), толщиной задней стенки левого желудочка (r=0,3, p=0,001), толщиной межжелудочковой перегородки (r=0,3, p=0,001) и временем изоволюмического расслабления от момента закрытия аортального клапана до момента открытия митрального клапана (r=0,25, p=0,005).
Логистический регрессионный анализ показал статистически значимое влияние изменений показателей функционального состояния печени на риск патологического ремоделирования сердца. Исходя из значений регрессионных коэффициентов, можно заключить, что ковариаты аланинаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтранспептидазы и индекс стеатоза печени имеют прямую, а аспартатаминотрансферазы — обратную связь с риском ремоделирования сердца.
Источники финансирования. Грант молодых ученых ФГБОУ ВО «ВолгГМУ» Минздрава России, приказ 29-КО от 02.06.20.
Sources of funding. Grant of young scientists of Volgograd State Medical University, order 29-KO of 06/02/2020.
Участие авторов: концепция и дизайн исследования — М.Е. Стаценко, А.М. Стрельцова; сбор и обработка материала — А.М. Стрельцова; статистический анализ данных — М.И. Туровец, А.М. Стрельцова; написание текста — М.Е. Стаценко, А.М. Стрельцова; редактирование — М.Е. Стаценко, М.И. Туровец.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.