Введение

Распространенность неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) в структуре всех заболеваний печени неуклонно растет по всему миру [1]. В течение последних десятилетий наблюдается значительное увеличение числа больных с НАЖБП среди разных возрастных и социальных групп [2, 3]. Ожидается, что в течение ближайших десятилетий НАЖБП займет первое место как причина, приводящая к трансплантации печени, что связывают со значительным ростом числа больных с ожирением и метаболическим синдромом, а также отсутствием эффективного и доказанного лечения НАЖБП [2, 4].

Пациенты с НАЖБП имеют более высокий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), чем пациенты без НАЖБП [5]. Метаанализ с участием 164 494 участников продемонстрировал повышенный риск развития ССЗ у пациентов с НАЖБП, также результаты этого исследования доказали, что НАЖБП — независимый фактор риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) [6].

Артериальная гипертензия (АГ), в свою очередь, является одним из самых распространенных заболеваний сердечно-сосудистой системы и признана самостоятельным фактором риска развития других сердечно-сосудистых, цереброваскулярных и почечных заболеваний [7]. Несмотря на наличие доказанных и эффективных методов лечения, число больных с АГ продолжает расти [8].

Наличие общих звеньев патогенеза, таких как окислительный стресс, инсулинорезистентность, активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и системное воспаление, увеличивает вероятность совместного возникновения АГ и НАЖБП, а значит, способствует росту числа больных с сочетанной патологией [9]. Длительное повышение уровня артериального давления приводит к изменению архитектоники сосудистой стенки, увеличивает ригидность сосудов, а также способствует изменению миокарда [10].

В доступных источниках мы не обнаружили исследований, посвященных изучению гепатокардиальных связей у пациентов с АГ и НАЖБП.

Цель исследования — изучить гепатокардиальные связи у пациентов с АГ и НАЖБП, особенности ремоделирования сердца у коморбидных больных по сравнению с пациентами с изолированной АГ.

Материал и методы

Проведено поперечное сравнительное исследование, в которое включены 120 пациентов в возрасте от 45 до 65 лет обоего пола с АГ 1—2-й степени, I—II стадии (с НАЖБП (индекс стеатоза печени (FLI) > 60) и без нее). Исключены пациенты с ранее перенесенным инфарктом миокарда, инсультом, а также с хроническими формами ишемической болезни сердца, с ассоциированными клиническими состояниями, в том числе с сахарным диабетом и предиабетом, ХБП 4-й стадии и выше. Кроме того, из исследования исключены больные с вторичной гипертензией, ожирением II—III степени, алкогольным и вирусным гепатитом, аутоиммунными заболеваниями печени. За 5—7 дней до рандомизации всем пациентам отменяли антигипертензивные препараты.

В основную группу включены 60 больных с АГ и НАЖБП, в контрольную группу — 60 пациентов с изолированной АГ. Наличие НАЖБП устанавливали в соответствии с клиническими рекомендациями по диагностике и лечению НАЖБП Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации [3].

При осмотре выполняли клиническое обследование: сбор данных анамнеза, оценку общего состояния, измерение уровня офисного артериального давления, подсчет частоты сердечных сокращений, определение антропометрических параметров: роста, массы тела, индекса массы тела (ИМТ).

Структурное состояние печени оценивали при помощи ультразвукового исследования на аппарате Sonoline G50 (Siemens, Германия) с оценкой эхогенности печеночной паренхимы, сосудистого рисунка, степени затухания эхосигнала, также проводили лабораторную диагностику (аланинаминотрансфераза (АлАТ), аспартатаминотрансфераза (АсАТ), билирубин, гамма-глутамилтранспептидаза (ГГТП), щелочная фосфатаза (ЩФ), расчет индексов стеатоза (Fatty Liver Index (FLI) [11]) и фиброза печени (NAFLD fibrosis score (NFS) [12]).

Структурно-функциональные параметры сердца анализировали методом эхокардиографии на аппарате Sonoline G50 (Siemens, Германия). Масса миокарда левого желудочка (ММЛЖ) рассчитана по формуле ASE:

ММЛЖ=0,8×1,04×[(МЖПд+КДР+ ТЗСЛЖд)3–КДР3]+0,6, (1)

где МЖП — толщина межжелудочковой перегородки; ТЗСЛЖ — толщина задней стенки ЛЖ; КДР — конечный диастолический размер.

Относительную толщину стенки (ОТС) ЛЖ рассчитывали по формуле:

ОТС=ТЗСЛЖд×2/КДР. (2)

Индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) рассчитывали как отношение ММЛЖ к площади поверхности тела (S тела) (норма для женщин — до 95 г/м², для мужчин — до 115 г/м²) [13].

Статистический анализ проводили с использованием параметрических и непараметрических критериев с помощью пакета статистических программ Statistica 10 (StatSoft Inc., США). По результатам проверки на нормальность распределения количественных показателей для описательной статистики применяли среднее значение со стандартным отклонением (M±SD) и медиану Me (Q25; Q75), где Q25 и Q75 — верхний и нижний квартили соответственно. При сравнении несвязанных групп использовали t-критерий Стьюдента и U-критерий Манна—Уитни (для количественных значений), точный критерий Фишера (для качественных переменных). Значимость взаимосвязи между количественными данными определяли по коэффициенту ранговой корреляции Спирмена (r) и с помощью логистической регрессии.

На всех этапах исследования руководствовались этическими принципами Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (2008) и соглашением по надлежащей клинической практике (ICH GCP). Все пациенты подписали информированное добровольное согласие на участие в исследовании. Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО «ВолгГМУ» Минздрава России (протокол №001-2019, экспертное заключение №001/5).

Результаты

При оценке основных клинико-демографических показателей группы сравнения сопоставимы (табл. 1). При этом у пациентов с АГ и НАЖБП статистически значимо выше ИМТ, что можно объяснить характером коморбидной патологии.

Таблица 1. Клинико-демографические показатели пациентов, включенных в исследование

Примечание. Данные представлены в виде медианы, верхнего и нижнего квартилей — Me (Q25; Q75), среднего и стандартного отклонения, абсолютных и относительных частот — n (%). * — статистически значимое различие показателей основной и контрольной групп (p<0,05); ИМТ — индекс массы тела; САД — систолическое артериальное давление; ДАД — диастолическое артериальное давление; ПАД — пульсовое артериальное давление; ЧСС — частота сердечных сокращений; АГ — артериальная гипертензия; НАЖБП — неалкогольная жировая болезнь печени.

При оценке функционального состояния печени выявлены статистически значимо более высокие показатели ГГТП (p=0,001) и ЩФ (p=0,002) у пациентов с коморбидной патологией, чем у пациентов с АГ без сопутствующей НАЖБП (табл. 2).

Таблица 2. Лабораторные показатели функционального состояния печени у пациентов основной и контрольной групп

Примечание. Данные представлены в виде медианы, верхнего и нижнего квартилей — Me (Q25; Q75), абсолютных и относительных частот — n (%). * — статистически значимое различие показателей основной и контрольной групп (p<0,05); ГГТП — гамма-глутамилтранспептидаза; ЩФ — щелочная фосфатаза; АлАТ — аланинаминотрансфераза; АсАТ — аспартатаминотрансфераза; АГ — артериальная гипертензия; НАЖБП — неалкогольная жировая болезнь печени.

Эхокардиографическое исследование показало, что у пациентов с АГ и НАЖБП статистически значимо выше показатели, отражающие гипертрофию миокарда ЛЖ, а именно ТЗСЛЖ (p=0,019), толщина МЖП (p=0,012), ММЛЖ (p=0,029) (табл. 3).

Таблица 3. Эхокардиографические параметры сердца у пациентов основной и контрольной групп

Примечание. Данные представлены в виде медианы, верхнего и нижнего квартилей — Me (Q25; Q75), абсолютных и относительных частот — n (%). * — статистически значимое различие показателей основной и контрольной групп (p<0,05); ФВ — фракция выброса; ТЗСЛЖ — толщина задней стенки левого желудочка; МЖП — (толщина) межжелудочковой перегородки; КСР ЛЖ — конечный систолический размер левого желудочка; КДР ЛЖ — конечный диастолический размер левого желудочка; ММЛЖ — масса миокарда левого желудочка; ИММЛЖ — индекс массы миокарда левого желудочка; ПП — правое предсердие; ЛП — левое предсердие.

По показателю ИММЛЖ определено, что у пациентов с АГ и НАЖБП чаще, но статистически незначимо диагностировали гипертрофию ЛЖ (в 81,7% по сравнению с 68,3% случаев, p=0,139). При анализе типов ремоделирования ЛЖ выяснено, что у пациентов с АГ и НАЖБП статистически значимо чаще, чем у больных с изолированной АГ, выявляли концентрическую гипертрофию ЛЖ (75,0% и 55,0% соответственно). По другим типам ремоделирования ЛЖ различия групп статистически незначимы (p>0,05) (см. рисунок).

Типы ремоделирования левого желудочка у пациентов групп исследования.

* — статистически значимое различие между группами. ГЛЖ — гипертрофия левого желудочка; НГ ЛЖ — нормальная геометрия левого желудочка; КГ ЛЖ — концентрическая гипертрофия левого желудочка; ЭГ ЛЖ — эксцентрическая гипертрофия левого желудочка; КР ЛЖ — концентрическое ремоделирование левого желудочка; АГ — артериальная гипертензия; НАЖБП — неалкогольная жировая болезнь печени.

При проведении корреляционного анализа выяснено, что у пациентов с АГ и НАЖБП выявлены статистически значимые гепатокардиальные связи: FLI прямо коррелировал с ММЛЖ (r=0,3, p=0,001), ТЗСЛЖ (r=0,3, p=0,001), толщиной МЖП (r=0,3, p=0,001) и временем изоволюмического расслабления от момента закрытия аортального клапана до момента открытия митрального клапана (IVRT) (r=0,25, p=0,005).

Для анализа особенностей формирования взаимоотношений между структурно-функциональным состоянием сердца и маркерами функционального состояния печени (модель 1) и индексом стеатоза (модель 2) печени проведен логистический регрессионный анализ (табл. 4).

Таблица 4. Влияние функционального состояния печени и индекса стеатоза печени на структурно-функциональное состояние сердца

Примечание. ОТС — относительная толщина стенки (левого желудочка); ГЛЖ — гипертрофия левого желудочка; ГГТП — гамма-глутамилтранспептидаза; ЩФ — щелочная фосфатаза; АлАТ — аланинаминотрансфераза; АсАТ — аспартатаминотрансфераза; FLI — индекс стеатоза печени; КГ ЛЖ — концентрическая гипертрофия левого желудочка.

Исходя из результатов логистического анализа, определено статистически значимое влияние изменений показателей функционального состояния печени на риск ремоделирования сердца, которое можно описать следующими уравнениями:

p=1/(1+e^-z)×100%, (3)

где p — вероятность развития концентрической гипертрофии (КГ) ЛЖ.

Для модели 1 показатель z определяли как:

z (ОТС)= –2,5+0,16X_АлАТ+0,04×X_ЩФ–0,09×X_АсАТ, (4)

z (ГЛЖ)=0,11+0,07×X_АлАТ–0,05×X_АсАТ, (5)

z (КГ ЛЖ)= –1,2+0,01×X_АлАТТ+0,05×X_ГГТП–0,04×X_АсАТ. (6)

Для модели 2 показатель z определяли как:

z (ОТС)=0,5+0,02×X_FLI, (7)

z (КГ ЛЖ)= –0,9+0,02×X_FLI. (8)

Полученные логистические регрессионные модели являются статистически значимыми (p<0,001). Исходя из значений регрессионных коэффициентов, ковариаты АлАТ, ЩФ, ГГТП и FLI имеют прямую, а АсАТ — обратную связь с риском патологического ремоделирования сердца. Исходя из функционального состояния печени, при повышении уровня АлАТ на 1 Ед/л риск увеличения ОТС ЛЖ (более 42%) возрастает на 15,7% (95% ДИ 1,09—1,20%, p=0,004), а формирования КГ ЛЖ — на 1,2% (95% ДИ 1,01—1,03%, p=0,004). Повышение активности ЩФ на 1 Ед/л увеличивает риск патологического повышения ОТС (более 42%) на 3,6% (95% ДИ 1,02—1,05%, p=0,000). А увеличение активности ГГТП в плазме крови на 1 Ед/л повышает риск развития ГЛЖ и КГ ЛЖ на 7,2% (95% ДИ 1,03—1,13%, p=0,002) и 2,6% (95% ДИ 1,02—1,08%, p=0,048) соответственно. При повышении же уровня АсАТ на 1 Ед/л ожидается снижение риска развития ГЛЖ и КГ ЛЖ на 4,8% (95% ДИ 0,91—0,99%, p=0,026) и 4,4% (95% ДИ 0,91—0,98%, p=0,045) соответственно. При повышении FLI на 1 у.е. увеличивается вероятность развития у пациента КГ ЛЖ на 2,1% (95% ДИ 1,01—1,04%, p=0,005). Специфичность и чувствительность моделей для ОТС составили 80,1% и 91,4%, для ГЛЖ — 75,0% и 78,0%, для КГ ЛЖ — 71,3% и 77,0% соответственно.

Обсуждение

В литературе представлены исследования, подтверждающие, что наличие НАЖБП значительно повышает риск развития ССО и ССЗ [14]. Известно, что ГЛЖ также повышает риск не только ССО, но и сердечно-сосудистой смерти [15].

Обнаруженное в нашей работе более высокое значение показателей, характеризующих ГЛЖ и более выраженную диастолическую дисфункцию у больных с АГ и НАЖБП по сравнению с больными с изолированной АГ, подтверждается рядом исследований. Некоторые ученые сообщали о выявлении ремоделирования ЛЖ и раннего развития диастолической дисфункции у больных НАЖБП без сопутствующей патологии [16]. N.H. Kim и соавт. установили, что такие механизмы, как липотоксичность, связанная с сердечным стеатозом, липоапоптозом и изменениями в метаболизме жирных кислот, удлинение кардиоинтервалов, повышение уровня некоторых нейрогормонов (особенно ангиотензина II), фиброз миокарда, хроническая перегрузка с дилатацией и ГЛЖ, а также повышенная потребность в кислороде, могут способствовать дисфункции ЛЖ при НАЖБП [17].

Наличие прямых корреляционных связей между выраженностью стеатоза печени и показателями, отражающими ГЛЖ, подтверждают данные о связи между патологическими изменениями в печени и сердце при наличии коморбидности АГ и НАЖБП. Так, в исследовании S. Ryu и соавт. (2017) показана положительная связь между уровнями ГГТП в сыворотке крови и диастолической дисфункцией ЛЖ и ГЛЖ в большой группе мужчин и женщин среднего возраста, независимо от других факторов. В построенной нами регрессионной модели рост ГГТП также статистически значимо связан с увеличением риска развития ремоделирования миокарда [18].

Значительно более высокая частота выявления КГ ЛЖ у пациентов с АГ и НАЖБП, чем у больных с изолированной АГ, является неблагоприятным фактором, увеличивающим риск развития ССО у коморбидных больных.

Заключение

Результаты исследования свидетельствуют, что у пациентов с артериальной гипертензией и неалкогольной жировой болезнью печени по сравнению с пациентами с изолированной артериальной гипертензией при отсутствии статистически значимых различий в стадии и степени артериальной гипертензии статистически значимо выше показатели, отражающие гипертрофию миокарда левого желудочка. При анализе типов ремоделирования левого желудочка выявлено, что у пациентов с артериальной гипертензией и неалкогольной жировой болезнью печени статистически значимо чаще обнаруживалась концентрическая гипертрофия левого желудочка (75,0% и 55,0% соответственно).

При проведении корреляционного анализа выявлено, что у пациентов с артериальной гипертензией и неалкогольной жировой болезнью печени имеются статистически значимые умеренной силы гепатокардиальные связи: индекс стеатоза печени коррелировал с массой миокарда левого желудочка (r=0,3, p=0,001), толщиной задней стенки левого желудочка (r=0,3, p=0,001), толщиной межжелудочковой перегородки (r=0,3, p=0,001) и временем изоволюмического расслабления от момента закрытия аортального клапана до момента открытия митрального клапана (r=0,25, p=0,005).

Логистический регрессионный анализ показал статистически значимое влияние изменений показателей функционального состояния печени на риск патологического ремоделирования сердца. Исходя из значений регрессионных коэффициентов, можно заключить, что ковариаты аланинаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтранспептидазы и индекс стеатоза печени имеют прямую, а аспартатаминотрансферазы — обратную связь с риском ремоделирования сердца.

Источники финансирования. Грант молодых ученых ФГБОУ ВО «ВолгГМУ» Минздрава России, приказ 29-КО от 02.06.20.

Sources of funding. Grant of young scientists of Volgograd State Medical University, order 29-KO of 06/02/2020.

Участие авторов: концепция и дизайн исследования — М.Е. Стаценко, А.М. Стрельцова; сбор и обработка материала — А.М. Стрельцова; статистический анализ данных — М.И. Туровец, А.М. Стрельцова; написание текста — М.Е. Стаценко, А.М. Стрельцова; редактирование — М.Е. Стаценко, М.И. Туровец.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.