Предикторы летального исхода в течение 6 месяцев после инфаркта миокарда без подъема сегмента ST у пациентов, перенесших COVID-19
Журнал: Профилактическая медицина. 2022;25(4): 47‑54
Прочитано: 1163 раза
Как цитировать:
Одним из наиболее важных аспектов в ведении пациентов с инфарктом миокарда (ИМ) является оценка отдаленных и среднесрочных исходов. По данным литературы, несмотря на применение современных методов диагностики и лечения, смертность в течение первого года после ИМ без подъема сегмента ST (ИМбпST) остается высокой и может достигать 19,9% [1, 2]. Течение ИМ может осложняться на фоне вирусных и бактериальных инфекций как в остром, так и в отдаленном периоде [3, 4].
Новая коронавирусная инфекция (COronaVIrus Disease 2019 — COVID-19) — инфекционное заболевание, возбудителем которого является бетакоронавирус SARS-CoV-2, вызывающий тяжелый респираторный синдром. Несмотря на то что у большинства больных заболевание протекает в легкой и бессимптомной форме, примерно 20% пациентов подвержены более тяжелому течению и гипериммунному ответу [5]. На фоне цитокинового шторма развивается эндотелиальная дисфункция, ускоряется атерогенез, что в сочетании со снижением экспрессии рецепторов к ангиотензинпревращающему ферменту 2-го типа оказывает существенное влияние на развитие и прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний [6, 7]. Ввиду своих патоморфологических особенностей изменения, появляющиеся на фоне COVID-19, носят долгосрочный характер, однако недостаточно изучены, и данные о них относительно противоречивы [8—10]. Многие исследователи отмечают сохранение признаков продолжающегося воспалительного процесса в периоде реконвалесценции [11—13]. Пациенты, перенесшие ИМ после COVID-19, ввиду сохраняющихся нарушений кардиопротективных механизмов представляют группу риска развития осложнений в среднесрочном периоде. На фоне постоянно появляющихся данных об особенностях постковидного периода, системных нарушениях, влиянии перенесенного COVID-19 на качество жизни и течение как хронических, так и острых заболеваний представляется актуальным изучение среднесрочных исходов у больных после ИМбпST, имевших в анамнезе COVID-19.
Цель исследования — изучить предикторы летального исхода в течение 6 мес после ИМбпST у пациентов, перенесших COVID-19.
Выполнено проспективное наблюдение за 185 пациентами, получившими лечение по поводу ИМбпST в ГБУЗ «ГКБ имени В.П. Демихова ДЗМ» и выбывшими из стационара в период с июля 2020 г. по март 2021 г. [14].
Исходы после перенесенного ИМбпST через 6 мес после выписки из стационара устанавливали путем проведения телефонного интервью непосредственно с самим пациентом, а при отсутствии такой возможности — с ближайшим родственником. Во время опроса проводили оценку жизненного статуса (жив/умер), выясняли количество повторных госпитализаций и их причины. В случае смерти больного причину смерти устанавливали по информации, полученной от родственников или из Единой медицинской информационно-аналитической системы (ЕМИАС).
Диагноз ИМ устанавливали в соответствии с 4-м универсальным определением ИМ согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов 2018 г. (ESC/AHA/ACC/WHF). Всем пациентам при первичном поступлении в стационар по поводу ИМбпST выполняли рутинный объем лабораторных исследований, включавший общий и биохимический анализ крови, коагулограмму, ПЦР-диагностику на COVID-19, а также определение титра антител класса IgG к SARS-CoV-2. Факт повреждения миокарда определяли по уровню сердечного тропонина I (сТнI) в крови выше 99-го процентиля верхнего референсного предела (сТнI > 99-го процентиля ВРП).
Острый характер миокардиального повреждения подтверждали на основании динамического роста значений сТнI в пробах, взятых при поступлении в стационар и через 6—8 ч после поступления. Инструментальные исследования включали регистрацию электрокардиограммы, эхокардиографию, коронароангиографию с последующим выполнением чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) по показаниям.
Факт перенесенной инфекции COVID-19 устанавливали в ходе сбора анамнеза, по данным, полученным из выписных эпикризов, иной медицинской документации или ЕМИАС, и подтверждали в случае повышенного титра специфических антител. Титр антител к SARS-CoV-2 определяли полуколичественным методом на анализаторе CL 6000i (Shenzhen Mindray Bio-Medical Electronics Co., КНР) с референсными значениями для IgM до 2 Ед/мл и для IgG до 10 Ед/мл.
Статистический анализ данных проводили при помощи компьютерных программ Excel 2016 (Microsoft, США), Statistica 10 (StatSoft Inc., США) и SAS JMP 11 (SAS, США). Количественные данные, имеющие распределение, отличное от нормального, описаны при помощи медианы (Me) и межквартильного размаха (Q25%; Q75%). Для проверки распределения данных на нормальность применяли критерий Колмогорова—Смирнова с поправкой Лиллиефорса. Значимость различий между группами определяли с помощью непараметрического U-критерия Манна—Уитни. Качественные переменные описаны в виде абсолютного числа (n) и частоты выявления признака (%). Значимость различий между качественными переменными определяли с помощью критерия χ2 Пирсона или точного критерия Фишера для малых выборок. Отрезные точки для наиболее количественных показателей, статистически значимо увеличивающих риск летального исхода, устанавливали при помощи ROC-анализа в соответствии с наиболее оптимальными значениями чувствительности и специфичности.
Различия выживаемости между группами больных оценивали при помощи кривых Каплана—Мейера и логрангового критерия.
Для прогнозирования риска наступления летального исхода и оценки влияния предикторов применяли модель пропорциональных рисков Кокса с определением отношения рисков (ОР) и 95% доверительного интервала (95% ДИ). Статистическая значимость установлена на уровне p<0,05.
Среднеотдаленные исходы ИМбпST изучены у 94 человек с предшествующей инфекцией COVID-19 — группа COVID(+) и у 91 человека без COVID-19 в анамнезе — группа COVID(–).
Общая летальность за период наблюдения составила 9,7% (n=18). В группе COVID(+) летальность была выше, чем в группе COVID(–) (13,8% по сравнению с 5,5%), однако статистическая значимость различий между группами не достигнута (p=0,0558). Анализ структуры летальных исходов представлен в табл. 1. По распределению причин смерти обе группы между собой сопоставимы.
Таблица 1. Причины летальных исходов в течение 6 мес
| Показатель | Группы | p-value | |
| COVID(+), n=94 | COVID(–), n=91 | ||
| Всего умерли, n (%) | 13 (13,8) | 5 (5,5) | 0,0558 |
| Повторный ИМ, n (%) | 5 (38,5) | 2 (40,0) | 0,5920 |
| ОССН, n (%) | 4 (30,8) | 1 (20,0) | |
| ОНМК, n (%) | 2 (15,4) | 2 (40,0) | |
| ТЭЛА, n (%) | 2 (15,4) | (0,0) | |
Примечание. ИМ — инфаркт миокарда; ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения; ОССН — острая сердечно-сосудистая недостаточность; ТЭЛА — тромбоэмболия легочной артерии.
На рис. 1 представлены результаты анализа выживаемости в изучаемых группах. Средний срок дожития пациентов группы COVID(+) составил 5,4 мес (95% ДИ 5,1—5,7 мес), пациентов группы COVID(–) — 5,9 мес (95% ДИ 5,8—6,0 мес). Медиана не достигнута (log-rank test: df=1; χ2=5,27; p=0,0217).
Рис. 1. Анализ выживаемости пациентов изучаемых групп (p=0,0217).
Выполнено сравнение основных исходных характеристик пациентов в зависимости от их жизненного статуса (выжил/умер); основные различия представлены в табл. 2.
Таблица 2. Сравнительная характеристика пациентов с инфарктом миокарда без подъема сегмента ST в зависимости от исхода в течение периода наблюдения*
| Показатель | Выжившие (n=167) | Умершие (n=18) | p-value |
| КАГ в анамнезе, n (%) | 46 (27,5) | 0 (0,0) | 0,0102 |
| ЧКВ в анамнезе, n (%) | 39 (23,4) | 0 (0,0) | 0,0210 |
| SpO2, %# | 97 [96,00; 98,00] | 95 [94,00; 98,00] | 0,0946 |
| ЧСС, уд/мин# | 76 [69,00; 86,00] | 87 [75,50; 106,75] | 0,0285 |
| Класс III—IV по T. Killip, n (%) | 10 (6,0) | 6 (33,3) | 0,0001 |
| IgG к SARS-CoV-2, Ед/л# | 5,84 [0,56; 64,08] | 238,35 [10,42; 296,80] | 0,0032 |
| Перенесшие COVID-19, n (%) | 81 (48,5) | 13 (72,2) | 0,0558 |
| Гемоглобин, г/л# | 137 [130,00; 150,00] | 124 [121,00; 145,00] | 0,0626 |
| Нейтрофилы сегментоядерные, %# | 65,00 [60,00; 71,00] | 57,30 [53,90; 63,50] | 0,0024 |
| Креатинин, мкмоль/л# | 88,20 [71,42; 105,15] | 99,40 [93,60; 126,08] | 0,0191 |
| СРБ, мг/л# | 12,45 [2,10; 36,65] | 74,00 [21,75; 154,00] | 0,0016 |
| СКФ, мл/мин/1,73м2# | 47,46 [33,47; 58,70] | 39,76 [25,61; 45,41] | 0,0067 |
| Фибрилляция предсердий, n (%) | 12 (7,2) | 7 (38,9) | <0,0001 |
| АВ блокада 2—3 ст., n (%) | 5 (3,0) | 1 (5,6) | 0,0001 |
| TIMI 0—1, n (%) | 37 (22,2) | 8 (44,4) | 0,0363 |
| Многососудистое поражение, n (%) | 42 (25,1) | 13 (72,2) | <0,0001 |
| Оценка по шкале Syntax Score, баллы# | 13,00 [9,00; 24,75] | 21,00 [16,50; 30,00] | 0,0554 |
| Стентирование, n (%) | 157 (94,0) | 15 (83,3) | 0,0922 |
Примечание. * — в таблице представлены только те показатели, статистическая значимость различий которых соответствовала p<0,1. По иным показателям (анамнестическим, клиническим, инструментальным и лабораторным) тенденций к статистически значимым различиям не было; # — Me [Q25; Q75]; COVID-19 — COronaVIrus Disease 2019. АВ — атриовентрикулярная; КАГ — коронароангиография; СРБ — С-реактивный белок; СКФ — скорость клубочковой фильтрации; ЧКВ — чрескожное коронарное вмешательство; TIMI — Thrombolysis in Myocardial Infarction (шкала оценки коронарного кровотока).
Обе группы сопоставимы между собой по полу и возрасту (p>0,05). Следует отметить, что умершие пациенты исходно имели ниже значение SpO2, уровень гемоглобина и более высокий балл по шкале Syntax Score, среди них несколько чаще встречались пациенты, перенесшие COVID-19 (72,2% по сравнению с 48,5%), и реже выполнялось стентирование, однако, несмотря на недостигнутую статистическую значимость различий по данным показателям (p>0,05), можно говорить о существовании соответствующих тенденций (p<0,1). Пациенты с летальным исходом имели исходно более высокий уровень С-реактивного белка (СРБ), креатинина и низкую СКФ (p<0,05); у 72,2% (n=13) пациентов отмечалось многососудистое поражение коронарных артерий (p<0,0001).
В табл. 3 представлены результаты однофакторного анализа.
Таблица 3. Результаты однофакторного анализа предикторов летального исхода у пациентов с инфарктом миокарда без подъема сегмента ST в течение 6 мес
| Показатель | ОР | 95% ДИ | p-value |
| Срок от COVID-19 до ИМбпST < 28 дней | 33,20 | (3,25; 339,20) | <0,0001 |
| IgG к SARS-CoV-2 ≥ 234,9 Ед/л | 24,67 | (7,87; 77,38) | <0,0001 |
| SpO2 < 96% | 5,93 | (2,14; 16,41) | 0,0002 |
| ЧСС ≥ 80 уд/мин | 3,29 | (1,21; 8,95) | 0,0151 |
| СДЛА ≥ 62,0 мм рт.ст | 23,57 | (3,96; 140,18) | <0,0001 |
| Оценка по шкале Syntax Score ≥ 16,0 балла | 3,28 | (1,22; 8,84) | 0,0143 |
| Поражение ствола ЛКА | 4,68 | (1,63; 13,45) | 0,0021 |
| Многососудистое поражение | 7,74 | (2,60; 22,99) | <0,0001 |
| Эритроциты < 3,9·1012/л | 6,75 | (1,97; 23,12) | 0,0006 |
| Гематокрит < 37,2% | 5,56 | (1,97; 15,68) | 0,0004 |
| Гемоглобин < 125 г/л | 4,96 | (1,81; 13,62) | 0,0008 |
| Лейкоциты < 6,8·109/л | 4,34 | (1,57; 12,03) | 0,0027 |
| Протромбиновое время < 9,5 с | 6,04 | (1,79; 20,32) | 0,0013 |
| Креатинин ≥ 93,6 мкмоль/л | 5,10 | (1,61; 16,15) | 0,0026 |
| Глюкоза ≥ 9,4 ммоль/л | 3,51 | (1,30; 9,49) | 0,0094 |
| Натрий ≥ 140,0 ммоль/л | 3,86 | (1,38; 10,82) | 0,0067 |
| СРБ ≥ 17,3 мг/л | 4,55 | (1,67; 12,37) | 0,0015 |
| Тропонин I ≥ 1,9 нг/мл | 4,85 | (1,53; 15,36) | 0,0037 |
| Гидроперикард | 10,93 | (2,03; 58,98) | 0,0007 |
| GRACE ≥ 155 баллов | 5,10 | (1,61; 16,15) | 0,0026 |
| СКФ < 46,9 мл/мин/1,73м2 | 5,57 | (1,55; 19,96) | 0,0037 |
| Осложненный госпитальный период | 5,61 | (1,92; 16,41) | 0,0006 |
| Класс III—IV по T. Killip | 7,85 | (2,44; 25,29) | <0,0001 |
| Прием ДАТТ | 0,36 | (0,13; 1,00) | 0,0426 |
| Прием иАПФ | 0,06 | (0,01; 0,44) | 0,0002 |
| Прием БРА | 0,14 | (0,03; 0,62) | 0,0033 |
| Прием бета-блокаторов | 0,03 | (0,01; 0,10) | <0,0001 |
| Прием нитратов | 38,67 | (5,01; 298,41) | <0,0001 |
| Прием статинов | 0,06 | (0,02; 0,20) | <0,0001 |
Примечание. COVID-19 — COronaVIrus Disease 2019; БРА — блокаторы ренин-ангиотензиновых рецепторов II типа; ДАТТ — двойная антитромботическая терапия; 95% ДИ — 95% доверительный интервал; иАПФ — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента; ИМбпST — инфаркт миокарда без подъема сегмента ST; ЛКА — левая коронарная артерия; ОР — отношение рисков; СРБ — C-реактивный белок; СДЛА — систолическое давление в легочной артерии; СКФ — скорость клубочковой фильтрации; ЧСС — частота сердечных сокращений.
Далее выделенные факторы, связанные с летальным исходом в течение 6 мес, включены в многофакторный регрессионный анализ для определения независимых предикторов данного события. Перечень вошедших в модель независимых предикторов развития летального исхода в течение 6 мес после ИМбпST, подтвержденного уровнем сТнI (>99-го процентиля ВРП), представлен в табл. 4. Ими стали: повышение титра IgG к SARS-CoV-2 ≥ 234,9 Ед/л, уровень СРБ ≥ 17,3 мг/л, снижение уровня протромбинового времени < 9,5 с, СКФ < 46,9 мл/мин/1,73 м2. Полученная предсказательная модель была статистически значимой (df=6; χ2=70,36; p<0,0001).
Таблица 4. Предикторы летального исхода в течение 6 мес наблюдения у пациентов, перенесших инфаркт миокарда без подъема сегмента ST
| Показатель | ОР (95% ДИ) | Коэффициент регрессии | p-value |
| IgG к SARS-CoV-2 ≥ 234,9 Ед/л | 87,55 (20,35; 376,69) | 4,47 | <0,0001 |
| СРБ ≥ 17,3 мг/л | 4,06 (1,51; 10,93) | 4,40 | 0,0056 |
| Протромбиновое время < 9,5 с | 5,58 (1,53; 20,32) | 1,72 | 0,0091 |
| СКФ < 46,9 мл/мин/1,73 м2 | 5,03 (1,20; 21,04) | 1,62 | 0,0269 |
| Возраст, годы | 1,07 (1,01; 1,13) | 0,06 | 0,0334 |
| Пол (мужской) | 2,83 (0,70; 11,38) | 1,04 | 0,1432 |
Примечание. 95% ДИ — 95% доверительный интервал; ОР — отношение рисков; СРБ — С-реактивный белок; СКФ — скорость клубочковой фильтрации.
Площадь под ROC-кривой составила 0,886±0,048 (95% ДИ 0,792—0,980; p<0,0001), пороговое значение в точке cut-off — 0,005 (рис. 2). Чувствительность и специфичность модели — 94,4% и 74,9% соответственно.
Рис. 2. ROC-кривая прогностической модели развития летального исхода в течение 6 мес у пациентов, перенесших инфаркт миокарда без подъема сегмента ST.
Результаты ранее проведенного анализа клинико-анамнестических, лабораторных и инструментальных данных показали, что, несмотря на небольшой объем, изучаемая выборка является репрезентативной. Это подтверждается сопоставимостью полученных данных с результатами ранее проведенных крупных исследований [14—16].
Шестимесячный период наблюдения выбран как наиболее оптимальный ввиду синонимичности сроков оценки внегоспитального риска смерти у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) по шкале GRACE, а также ввиду вероятности накопления влияния иных факторов риска, не связанных с исходным эпизодом ОКС и перенесенной инфекцией.
Несмотря на не достигнутую значимость различий частоты летального исхода у пациентов, перенесших COVID-19 и не имевших COVID-19 в анамнезе, отмечается значимая тенденция. Уровень смертности в течение 6 мес согласно регистру GRACE для больных ИМбпST составил 6,2%, что сопоставимо с летальностью пациентов, не имевших COVID-19 в анамнезе [15]. В исследовании EPICOR приведены данные о 3,9%-й смертности в течение первого года после ИМ [16]. Смертность среди перенесших COVID-19 сопоставима с данными исследований, включавших пациентов с ОКС, в так называемое дореперфузионное время. По данным исследования ЛИС-1, в 2005 г. летальность после ИМ составляла 19,9% [17]. В 2010 г. M. Nakamura с соавт. представили результаты наблюдения за 293 больными с ИМбпST, перенесшими ЧКВ: общая смертность в течение 30 дней составила 1,8%, а через 2 года достигла 6,3% [2]. Другие данные получены в Тайваньском исследовании больных с ОКС, в котором летальность в течение года у пациентов с ИМбпST составила 10,1% [1].
Несмотря на не достигнутую статистическую значимость различий летальности в исследуемых нами группах, средний срок дожития у пациентов группы COVID(+) был существенно меньше, а разница составила 0,5 мес (p<0,0001). Особое внимание обращает на себя тот факт, что у всех умерших причиной летального исхода была исключительно патология сердечно-сосудистой системы, преимущественно тромботической этиологии (повторный ИМ, тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) по ишемическому типу).
Выжившие пациенты отличались среди прочего более молодым возрастом, низким уровнем креатинина, высокой СКФ и более низким риском по шкале GRACE. Независимыми предикторами летального исхода в течение 6 мес стали: повышение уровня СРБ ≥ 17,3 мг/л, уменьшение протромбинового времени < 9,5 с, снижение СКФ < 46,9 мл/мин/1,73 м2 и повышение титра IgG к SARS-CoV-2 ≥ 234,9 Ед/л.
Следует отметить, что повышение концентрации СРБ является общепринятым фактором риска смерти у пациентов с ишемической болезнью сердца, а также осложненного течения в отдаленном периоде [18, 19]. В нашем исследовании у пациентов, умерших в течение 6 мес, отмечены существенно более высокие значения СРБ по сравнению с выжившими.
Статистически значимых различий по анализируемым параметрам коагулограммы в нашем исследовании не было, однако по данным однофакторного и многофакторного анализа определено статистически значимое влияние на риск летального исхода снижения показателя протромбинового времени < 9,5 с. Полученные данные несколько отличаются от представленных в других исследованиях, в которых изучены отдаленные исходы у пациентов с ИМ [20, 21]. Как правило, увеличение протромбинового времени сопровождалось повышением риска летального исхода у больных с ИМ. Полученные нами данные предстоит изучить более детально в дальнейшем, однако обращают на себя внимание в первую очередь различия в тактике забора крови для анализа коагулограммы в нашем исследовании и ранее опубликованных. В представленных исследованиях забор крови, как правило, осуществлялся после введения на догоспитальном этапе парентеральных антикоагулянтов, показанных пациентам с ИМ. В нашем исследовании забор крови осуществлялся непосредственно при поступлении в стационар и до начала терапии антикоагулянтами — в связи с тем, что введение парентеральных антикоагулянтов пациентам с ОКСбпST, согласно протоколам скорой медицинской помощи, на догоспитальном этапе не показано.
Абсолютно новым выявленным фактором риска стало повышение титра IgG к SARS-CoV-2, при этом в структуре однофакторного анализа повышение IgG ≥ 234,9 Ед/л увеличивало шансы летального исхода в течение 6 мес после ИМбпST в 24,7 раза, а в составе многофакторной модели отношение рисков увеличилось в 4 раза. Развитие ИМбпST в течение 28 дней после появления симптомов COVID-19 сопровождалось увеличением шансов летального исхода в течение периода наблюдения в 33,2 раза. Полученные данные свидетельствуют о необходимости более глубокого изучения степени влияния перенесенной новой коронавирусной инфекции на риск развития сердечно-сосудистых осложнений.
Отдельного внимания заслуживают результаты анализа влияния лекарственной терапии на исходы у больных изучаемой когорты. В ходе однофакторного анализа установлено, что двойная антитромботическая терапия в 2,8 раза снижает шансы развития летального исхода в течение 6 мес. Аналогичные результаты получены при приеме иАПФ, БРА, и бета-блокаторов. Прием статинов в 16,7 раза снижал шансы летального исхода. Полученные данные подтверждаются результатами проведенных ранее крупных исследований и метаанализов [22]. Кроме того, отмечено положительное влияние приема статинов на уровень СРБ. Терапия статинами статистически значимо снижает риск летального исхода в течение года у пациентов после ИМ с более высокими значениями СРБ [23—26]. Однако обращает на себя внимание значительное увеличение шансов развития летального исхода на фоне приема нитратов. Данные о влиянии приема нитратов на отдаленные прогнозы до сих пор остаются противоречивыми. Результаты, полученные в нашем исследовании, могут быть следствием того, что нитраты получали в основном пациенты с неполной реваскуляризацией миокарда и многососудистым поражением коронарных артерий.
В ходе проведенного анализа установлено, что пациенты с инфарктом миокарда без подъема сегмента ST, ранее перенесшие COVID-19, по сравнению с пациентами без COVID-19 в анамнезе имеют меньший срок дожития. Частота развития летальных исходов в течение 6 мес от инфаркта миокарда без подъема сегмента ST, подтвержденного уровнем сердечного тропонина I (>99-го процентиля ВРП), у данной категории больных составила 13,8%. Среди умерших пациентов чаще встречались больные, перенесшие COVID-19. Развитие инфаркта миокарда без подъема сегмента ST в течение 28 дней после появления клинических признаков COVID-19 сопровождалось значительным увеличением шансов летального исхода в течение 6 мес. Независимыми предикторами смерти в течение 6 мес оказались: уровень C-реактивного белка ≥ 17,3 мг/л, протромбиновое время < 9,5 с, скорость клубочковой фильтрации < 46,9 мл/мин/1,73 м2 и IgG к SARS-CoV-2 ≥ 234,9 Ед/л.
Участие авторов:
Концепция и дизайн — М.Г. Чащин, А.Ю. Горшков, О.М. Драпкина; сбор и обработка материалов — М.Г. Чащин; статистическая обработка данных — М.Г. Чащин, А.Ю. Горшков; написание текста — М.Г. Чащин; редактирование — М.Г. Чащин, А.Ю. Горшков, О.М. Драпкина.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Литература / References:
Подтверждение e-mail
На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.
Подтверждение e-mail
Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.
