Введение

Новая коронавирусная инфекция (COVID-19), распространение которой началось в 2019 г., стала причиной пандемии, объявленной в марте 2020 г. [1]. Несмотря на массовую вакцинацию населения против возбудителя SARS-CoV-2 и разработку все новых мер борьбы, инфекция продолжает поражать людей всех возрастных категорий независимо от места проживания. На данный момент в мире зарегистрировано >200 млн случаев заражения COVID-19, а число погибших от данного заболевания превышает 4 млн [2].

Входными воротами для COVID-19 являются эпителий верхних дыхательных путей и слизистая оболочка желудочно-кишечного тракта, тем не менее вирус SARS-CoV-2 способен поражать и другие системы организма: сердечно-сосудистую, нервную и кроветворную, а также почки [3].

Вовлечение почечной ткани в патологический процесс при заражении коронавирусами зафиксировано и ранее. Во время эпидемии, вызванной вирусом SARS-CoV в 2002 г., частота острого повреждения почек (ОПП) составляла 6,7% от общего количества случаев. При этом смертность в этой группе достигала 91,7% [4]. По некоторым данным, в результате эпидемии, вызванной коронавирусом MERS-CoV в 2012 г., показатель летальности пациентов с ОПП был высок, но не отличался от показателей общей летальности при этом заболевании [5].

В ходе пандемии, вызванной COVID-19, по ранним данным, ОПП выявлено у 0,9—29% пациентов и ассоциировано с неблагоприятным прогнозом [6, 7]. Анализ выживаемости показал, что вероятность летального исхода в этой группе выше, чем у пациентов с COVID-19 и хроническими заболеваниями [8]. Это может быть объяснено взаимным отягощением дыхательной недостаточности (ДН) и ОПП [9]. Комбинация двух указанных состояний повышает вероятность смерти пациента в 2 раза [10].

Нарушение функции почек приводит к увеличению объема циркулирующей крови, инфильтрации легочной ткани лейкоцитами, гиалинизации мембран и диффузному альвеолярному повреждению. При этом отек легких имеет смешанную природу: гидростатическую и негидростатическую [11]. В свою очередь потребность в механической вентиляции у пациентов с ДН приводит к вентилятор-ассоциированному поражению почек (ventilator-induced kidney injury) [12]. Повышение уровня внутригрудного давления у пациентов, находящихся на механической вентиляции легких с положительным давлением, коррелирует со снижением почечного потока плазмы (прим. авт.: почечный поток плазмы — объем плазмы крови, доставляемый в почки в единицу времени), скорости клубочковой фильтрации и диуреза [13]. Еще одна группа влияний механической вентиляции легких с положительным давлением включает нейрогормональные изменения. Зарегистрировано повышение уровня ренина, альдостерона плазмы и тонуса симпатической нервной системы, что также сопровождается уменьшением почечного кровотока, задержкой жидкости и, как следствие, олигурией [14]. Наконец, влияние гипоксии на мышечную ткань способно приводить к рабдомиолизу, что в свою очередь ассоциировано с повреждением почечной ткани [15].

Цель обзора литературы — обобщение имеющихся данных о поражении почек у пациентов с новой коронавирусной инфекцией.

Методология поиска источников

Для поиска источников литературы использованы следующие базы данных: PubMed, MedLine, Google Scholar, Science Direct, eLibrary. Охват поиска включал статьи, опубликованные с 1983 по 2021 г. Рассмотрены источники на русском и английском языках. Поиск проведен по следующим ключевым словам: «коронавирус», «COVID-19», «SARS-CoV-2», «острое повреждение почек», «хроническая болезнь почек», «acute kidney injury», «renal failure», «chronic kidney disease» и их комбинациям.

Патоморфологические изменения в почках при COVID-19

Поражение почечной ткани вирусами SARS-CoV и SARS-CoV-2 происходит путем их связывания с рецептором — мембранным белком, ангиотензинпревращающим ферментом 2-го типа (АПФ 2) и последующим проникновением в клетки [16]. АПФ 2 экспрессируется на апикальной поверхности проксимальных канальцев, подоцитах и мезангиальных клетках [17]. Для сравнения — в легочной ткани наблюдается значительно меньшее содержание описываемого фермента [18]. Кроме того, для проникновения внутрь клетки рассматриваемый вирус использует цитопротеазу TMPRSS2 [15].

Другим рецептором мембран клеток для SARS-CoV-2 является CD147, который также экспрессируется на проксимальных канальцах нефрона [19, 20]. Следовательно, можно ожидать формирования гистологических изменений в этих структурах у пациентов с COVID-19, осложненным поражением почечной ткани.

При световой микроскопии тканей почек пациентов, погибших от ДН вследствие COVID-19, выявлено острое повреждение проксимальных почечных канальцев, которое имело различные гистологические признаки — от потери щеточной каймы до некроза и отслоения эпителия канальцев. Это может указывать на прямое цитопатическое действие вируса на ткань почки. В некоторых препаратах обнаружены признаки пиелонефрита с многочисленными очагами бактериального обсеменения. Выявлена обструкция перитубулярных капилляров коркового вещества и клубочковых петель эритроцитарными агрегатами без их фрагментации [6]. Преобладание окклюзии в клубочковых петлях может указывать на предшествующую длительную гипотонию.

Благодаря электронной микроскопии удалось обнаружить коронавирусоподобные частицы в цитоплазме эпителия проксимальных канальцев и подоцитах. Это еще раз подтверждает способность SARS-CoV-2 напрямую инфицировать подоциты и эпителий почечных канальцев, что клинически проявляется ОПП и протеинурией. Вирусные частицы не найдены в клубочках и эндотелиальных клетках сосудов почек [21].

Однако существует мнение, что повреждение почек при COVID-19 происходит только по причинам гемодинамических изменений и «цитокинового шторма», а не прямого поражения органа [22, 23].

При иммуногистохимическом исследовании биоптатов почечной ткани пациентов с COVID-19, осложненным ОПП, выявлено большое количество CD68⁺ макрофагов в интерстиции канальцев во всех препаратах, а также CD8⁺ T-клеток в некоторых из них. Отложение комплекса мембранной атаки (C5b-9) наблюдалось во всех случаях [24].

Отражением системных процессов являются вторичные изменения в почках в виде накопления пигментных цилиндров. В сочетании с высоким уровнем креатинфосфокиназы в крови это указывает на последствия рабдомиолиза [6].

Еще одним вариантом поражения почечной ткани при COVID-19 является коллапсная гломерулопатия. Этот морфологический вариант первичного фокально-сегментарного гломерулосклероза чаще регистрируется среди афроамериканского населения с носительством определенных аллелей риска APOL1. Гистологическими проявлениями этого варианта являются сегментарный или глобальный коллапс клубочковых капилляров, гипертрофия и гиперплазия вышележащих клубочковых эпителиальных клеток. В канальцах обнаруживаются дегенеративные и регенеративные изменения с очаговой атрофией и интерстициальным фиброзом [25]. В основе коллапсной гломерулопатии, по всей видимости, лежит повреждение подоцитов циркулирующими цитокинами, а также прямое цитотоксическое действие вируса на подоциты [15].

Факторы риска развития острого повреждения почек у пациентов, инфицированных SARS-CoV-2

На данный момент нельзя с абсолютной уверенностью заявлять о соответствии определенных факторов риска рассматриваемому осложнению. Тем не менее имеющиеся данные указывают на различную частоту возникновения ОПП среди пациентов с COVID-19 при сравнении статистических данных разных стран. Так, ОПП регистрировалось чаще в США и странах Европы, чем в Китае [26]. Пожилой возраст, мужской пол, негроидная раса ассоциированы с более частым возникновением ОПП и неблагоприятным прогнозом. При этом связь данных исходов с индексом массы тела слабая [27]. Факторами риска среди хронических неинфекционных заболеваний являются артериальная гипертензия, хроническая сердечная недостаточность, сахарный диабет, хроническая болезнь почек (ХБП), хроническая обструктивная болезнь легких [28].

В группу факторов риска, обусловленных особенностями генотипа, входят APOL1 генотип и полиморфизм генов АПФ 2 [25, 29].

Лабораторные методы диагностики острого повреждения почек у пациентов с COVID-19

В исследовании, проведенном в г. Ухань (КНР) с включением 710 пациентов, госпитализированных с диагнозом COVID-19, выявлено 22 (3,2%) случая формирования ОПП [7]. В качестве лабораторного подтверждения ОПП у пациентов применяли следующие критерии: повышение уровня креатинина крови на 0,3 мг/дл и более в течение 48 ч или увеличение на 50% от исходного уровня в течение 7 дней [30]. По результатам исследования, у 110 (15,5%) пациентов определялись повышенные значения уровня креатинина крови. Протеинурия зарегистрирована у 44%, а гематурия — у 26,9% пациентов. Кроме того, ОПП возникало чаще и развивалось быстрее у пациентов с повышенным уровнем креатинина крови при поступлении на стационарное лечение. У пациентов со значениями креатинина крови в пределах нормы смертность составила 9,2%, в то время как в группе пациентов с повышенным уровнем креатинина этот показатель достиг 30,9%.

В исследовании, выполненном C. Huang и соавт., ОПП как осложнение COVID-19 выявлено у 7% госпитализированных пациентов. Помимо описанных выше лабораторных исследований, проведено определение РНК вируса в моче с помощью полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией в реальном времени. С помощью этого метода РНК вируса выявлена у 15% пациентов [31]. При этом выделение из мочи самого вируса, а не его фрагментов на данный момент остается невозможным [15].

При сравнении частоты выявления ОПП в группах с различной степенью тяжести COVID-19 получены следующие данные: у пациентов с тяжелым течением инфекционного процесса ОПП зарегистрировано в 66% случаев, тогда как у пациентов с легким и среднетяжелым течением — в 9%. Кроме того, установлено отсутствие статистически значимой разницы в частоте выявления протеинурии и гематурии у пациентов с различной степенью тяжести заболевания. Однако более выраженная гематурия встречалась чаще у тяжелобольных пациентов (p<0,05). Важно, что у некоторых больных указанные изменения зарегистрированы при поступлении или в 1-е сутки госпитализации, что позволяло начать ранние мероприятия по защите почек.

Определение уровня азота мочевины крови также было информативным: у пациентов с тяжелым течением этот показатель был выше, чем у пациентов с легкой и средней степенью тяжести заболевания (p<0,001) [8].

Существует мнение о возможной роли тромботической ангиопатии в развитии поражения почек при COVID-19. Лабораторным маркером для ее подтверждения является повышенный уровень D-димера [26]. У пациентов с ОПП и показаниями к заместительной почечной терапии (ЗПТ) уровни D-димера, C-реактивного белка и ферритина сыворотки крови были статистически значимо выше, чем у пациентов с менее выраженными проявлениями поражения почечной ткани [32].

F. Husain-Syed и соавт. оценили эффективность определения тканевого ингибитора матриксной металлопротеиназы-2 и белка-7, связывающего инсулиноподобный фактор роста, для стратификации риска возникновения и контроля течения ОПП у пациентов, инфицированных SARS-CoV-2. Полученные результаты приводят к выводу, что данные диагностические маркеры позволяют определить пациентов со стабильным течением ОПП и тех, у кого это осложнение будет прогрессировать и может обусловить потребность в проведении ЗПТ. Кроме того, авторы отметили, что уровень α1-микроглобулина был значительно выше у пациентов, у которых в последующем развилось ОПП (p=0,030) [33].

Сравнение прогноза для пациентов с хронической болезнью почек и присоединившимся COVID-19 и с COVID-19, осложненным острым повреждением почек

При сравнении риска госпитальной летальности он оказался выше у пациентов с COVID-19, осложненным ОПП, чем у пациентов с ХБП, госпитализированных по причине инфицирования вирусом. Для пациентов с терминальной стадией ХБП этот показатель равен 11%, в то время как при ОПП, требующего ЗПТ, он составлял 58% [34]. Тем не менее ХБП остается одним из ведущих факторов риска заражения и тяжелого течения COVID-19 [35, 36].

Пациенты с ХБП имеют более высокий риск возникновения инфекций верхних дыхательных путей [37] и пневмоний [38], а смерть в результате пневмонии наступает в 14—16 раз чаще, чем у пациентов без данной патологии [39]. Частота случаев тяжелого течения COVID-19 в этой группе статистически значимо выше, чем в группе пациентов без ХБП [8]. При оценке сопутствующих хронических заболеваний среди госпитализированных пациентов с COVID-19 на втором месте после артериальной гипертензии находилась ХБП [34]. У находящихся в отделениях реанимации пациентов с этой инфекцией чаще всего наблюдались ХБП и хроническая сердечная недостаточность, частота их выявления была равной [40].

Ведение пациентов с COVID-19, осложненным острым повреждением почек

Нет данных, указывающих на то, что имеются различия в ведении пациентов с ОПП, вызванным SARS-CoV-2, от ОПП иной этиологии. Поэтому общие рекомендации по данному состоянию справедливы для этой группы пациентов [30].

Важным моментом в ведении пациентов с COVID-19, осложненным ДН и ОПП, является принятие решения о необходимых объемах жидкостей, вводимых внутривенно. Показано, что при развитии острого респираторного дистресс-синдрома эффективным является сохранение нейтрального или отрицательного баланса жидкости [41]. В комбинации с сопровождающими данное состояние гипертермией и кишечными проявлениями формирующаяся гипотония способствует возникновению и прогрессированию ОПП [42]. Поэтому предполагается, что применение внутривенной инфузионной терапии и вазопрессоров снижает риск возникновения ОПП [26].

Среди препаратов, широко применяемых при COVID-19, некоторые обладают доказанной нефротоксичностью. К таким лекарственным средствам относится, например, ремдесивир, зафиксированным побочным действием которого является ОПП [43]. Гидроксихлорохин способен вызывать дозозависимое острое повреждение канальцев [44]. Парацетамол, применяемый в качестве антипиретика, может вызвать некроз эпителиальных клеток проксимальных и дистальных канальцев почек [45].

Контроль назначения данных препаратов оказался эффективным в предотвращении развития ОПП [46].

Ключевым моментом снижения вероятности летального исхода у пациентов с COVID-19 и ОПП может быть ЗПТ [24]. Частота применения гемодиализа в амбулаторных условиях у пациентов с COVID-19 (n=850) указана в исследовании M. Argenziano и соавт. Доля больных с ОПП составила 33,9% (n=288), а для 13,9% (n=117) пациентов потребовался гемодиализ. Аналогичные данные получены о пациентах с COVID-19, находящихся в отделении реанимации, показатели составили 78,9 и 35,2% соответственно [42].

Выводы

Имеющиеся на настоящий момент данные указывают на важность контроля функции почек у пациентов с COVID-19. Это обусловлено значительным ухудшением прогноза и высокой летальностью при развитии ОПП. Ведение этих пациентов усложняется текущим поражением легких и ДН, при которых невозможно проводить инфузионную терапию в должном объеме.

Гистологическим проявлением поражения вирусом SARS-CoV-2 почечной ткани является главным образом вовлечение подоцитов и проксимальных канальцев в патологический процесс. Прямое цитопатическое действие вируса на почки является дискуссионным.

ХБП признана одним из основных факторов риска тяжелого течения COVID-19. При этом у пациентов с острым повреждением почечной ткани летальность значительно выше, чем при ХБП даже в терминальной стадии.

Участие авторов: концепция исследования — А.В. Будневский, А.В. Концевая; сбор и обработка информации — А.Я. Кравченко, Т.А.Черник; написание и редактирование текста — А.В. Будневский, А.В. Концевая, А.Я. Кравченко, Т.А. Черник.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.