Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Головатюк К.А.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России

Каронова Т.Л.

Институт эндокринологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России

Михайлова А.А.

Научно-образовательный центр ФГБНУ «Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского»;
ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России

Лагутина Д.И.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России

Черникова А.Т.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России

Васильева Е.Ю.

АО «Курорт Белокуриха»

Шляхто Е.В.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр имени В.А. Алмазова» Минздрава России

Возможности применения колекальциферола в комплексной терапии в остром периоде COVID-19

Авторы:

Головатюк К.А., Каронова Т.Л., Михайлова А.А., Лагутина Д.И., Черникова А.Т., Васильева Е.Ю., Шляхто Е.В.

Подробнее об авторах

Журнал: Профилактическая медицина. 2022;25(12): 106‑113

Просмотров: 1377

Загрузок: 59


Как цитировать:

Головатюк К.А., Каронова Т.Л., Михайлова А.А., Лагутина Д.И., Черникова А.Т., Васильева Е.Ю., Шляхто Е.В. Возможности применения колекальциферола в комплексной терапии в остром периоде COVID-19. Профилактическая медицина. 2022;25(12):106‑113.
Golovatyuk KA, Karonova TL, Mikhailova AA, Lagutina DI, Chernikova AT, Vasilyeva EYu, Shlyakhto EV. Cholecalciferol as part of complex therapy for acute COVID-19. Russian Journal of Preventive Medicine. 2022;25(12):106‑113. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/profmed202225121106

Рекомендуем статьи по данной теме:
Ва­ри­абель­ность по­ка­за­те­лей смер­тнос­ти от бо­лез­ней ор­га­нов ды­ха­ния в ре­ги­онах Рос­сий­ской Фе­де­ра­ции в пе­ри­од пан­де­мии COVID-19 и три пре­ды­ду­щих го­да. Про­фи­лак­ти­чес­кая ме­ди­ци­на. 2024;(4):82-88
Струк­тур­но-фун­кци­ональ­ный ста­тус сер­деч­но-со­су­дис­той и ды­ха­тель­ной сис­тем, пси­хо­эмо­ци­ональ­ные на­ру­ше­ния у па­ци­ен­тов с COVID-19 на мо­мент вы­пис­ки из ста­ци­она­ра. Про­фи­лак­ти­чес­кая ме­ди­ци­на. 2024;(5):60-68
При­ме­не­ние сис­тем­ных глю­ко­кор­ти­ко­идов у гос­пи­та­ли­зи­ро­ван­ных па­ци­ен­тов с COVID-19. Про­фи­лак­ти­чес­кая ме­ди­ци­на. 2024;(5):75-80
Ка­чес­тво жиз­ни сту­ден­тов ву­зов в ус­ло­ви­ях пан­де­мии COVID-19. Про­фи­лак­ти­чес­кая ме­ди­ци­на. 2024;(5):92-96
Слу­чай ма­ни­фес­та­ции анев­риз­мы стен­ки ле­во­го же­лу­доч­ка у па­ци­ен­та с син­дро­мом Мар­фа­на пос­ле пов­тор­но­го ин­фи­ци­ро­ва­ния SARS-CoV-2. Про­фи­лак­ти­чес­кая ме­ди­ци­на. 2024;(6):88-90
Эф­фек­тив­ность и бе­зо­пас­ность но­во­го се­лек­тив­но­го пе­ро­раль­но­го ин­ги­би­то­ра фак­то­ра Ха ами­ди­на гид­рох­ло­ри­да в про­фи­лак­ти­ке тром­бо­эм­бо­ли­чес­ких ос­лож­не­ний у гос­пи­та­ли­зи­ро­ван­ных па­ци­ен­тов с COVID-19: ре­зуль­та­ты мно­го­цен­тро­во­го прос­пек­тив­но­го ран­до­ми­зи­ро­ван­но­го кон­тро­ли­ру­емо­го ис­сле­до­ва­ния. Фле­бо­ло­гия. 2024;(2):154-162
Осо­бен­нос­ти на­ру­ше­ния обо­ня­ния в ас­пек­те сис­те­мы трой­нич­но­го нер­ва. Вес­тник ото­ри­но­ла­рин­го­ло­гии. 2024;(2):33-39
Ус­пеш­ное при­ме­не­ние пуль­мо­наль­ной вы­со­ко­час­тот­ной пер­кус­си­он­ной вен­ти­ля­ции у па­ци­ен­та с край­не тя­же­лым те­че­ни­ем но­вой ко­ро­на­ви­рус­ной ин­фек­ции: кли­ни­чес­кое наб­лю­де­ние. Анес­те­зи­оло­гия и ре­ани­ма­то­ло­гия. 2024;(3):81-86
Эф­фек­тив­ность и бе­зо­пас­ность но­во­го се­лек­тив­но­го пе­ро­раль­но­го ин­ги­би­то­ра фак­то­ра Ха ами­ди­на гид­рох­ло­ри­да в про­фи­лак­ти­ке тром­бо­эм­бо­ли­чес­ких ос­лож­не­ний у гос­пи­та­ли­зи­ро­ван­ных па­ци­ен­тов с COVID-19: ре­зуль­та­ты мно­го­цен­тро­во­го прос­пек­тив­но­го ран­до­ми­зи­ро­ван­но­го кон­тро­ли­ру­емо­го ис­сле­до­ва­ния. Фле­бо­ло­гия. 2024;(2):154-162
Ред­кий ва­ри­ант тром­бо­за на фо­не но­вой ко­ро­на­ви­рус­ной ин­фек­ции. Кар­ди­оло­гия и сер­деч­но-со­су­дис­тая хи­рур­гия. 2024;(3):329-334

Введение

Исследования последних лет, в том числе выполненные на территории Российской Федерации, показали, что, несмотря на активно проводимые мероприятия, направленные на ликвидацию дефицита витамина D, сохраняется высокая распространенность недостатка и дефицита витамина D, независимо от географического расположения регионов [1, 2].

Результаты ранее проведенных исследований продемонстрировали связь между низким уровнем 25-гидроксивитамина D (25(OH)D) в сыворотке крови и увеличением риска заболеваемости и тяжелого течения инфекционных заболеваний, включая острую респираторную вирусную инфекцию (ОРВИ) [3]. В последнее время, особенно в период пандемии новой коронавирусной инфекции, с учетом известных иммуномодулирующих эффектов витамина D становится актуальным изучение вклада дефицита витамина D в течение и прогноз COVID-19, а также возможностей применения препаратов витамина D для профилактики и лечения.

Известно, что витамин D участвует в формировании врожденного и приобретенного иммунного ответа [4]. Установлено, что в основе протективного действия витамина D лежит несколько патогенетических механизмов, в том числе снижение жизнеспособности и репликации вирусов за счет индукции кателицидина и дефензинов, снижение активности нейтрофилов и супрессия избыточной функции Т-хелперов 1-го типа [5—7]. Кроме того, результаты исследований, проведенных у больных COVID-19, показали, что степень выраженности цитокинового шторма, характерного осложнения синдрома множественной активации макрофагов, может зависеть от уровня обеспеченности витамином D [8].

В настоящее время хорошо изучена степень обеспеченности витамином D у больных COVID-19. Так, в недавно опубликованном M. Pereira и соавт. метаанализе продемонстрирована высокая распространенность дефицита витамина D у больных COVID-19 (ОШ 1,64; 95% ДИ 1,30—2,09) [9]. В исследовании показано, что для больных с низким уровнем 25(ОН)D характерно более тяжелое течение коронавирусной инфекции, а также выявлена связь между низким уровнем 25(ОН)D и увеличением как длительности госпитализации (ОШ 1,81; 95% ДИ 1,41—2,21), так и риска смертности (ОШ 1,82; 95% ДИ 1,06—2,58) [9]. В метаанализе, проведенном O. D’Ecclesiis и соавт. и включившем 10 проспективных и 5 ретроспективных исследований, также получены данные, свидетельствующие о связи дефицита витамина D с более высоким риском летального исхода при COVID-19 [10].

Результаты немногочисленных отечественных исследований показали, что выраженный дефицит витамина D увеличивает риск тяжелого течения новой коронавирусной инфекции в 3,79 раза, а риск летального исхода — в 4 раза [11]. Кроме того, определены пороговые значения концентрации 25(OH)D в сыворотке крови, ассоциированные с тяжелым течением заболевания и смертностью при COVID-19: 11,7 нг/мл и 11,4 нг/мл соответственно [12]. Дополнительно в исследовании, проведенном на базе ФГБУ «ФНКЦ ФМБА России» (Москва), выявлена высокая распространенность дефицита витамина D у больных, получавших лечение в условиях ОРИТ: всего дефицит выявлен у 83% больных, в том числе тяжелый дефицит — у 46% больных [13].

На основании представленных данных можно предположить, что добавление к основной терапии COVID-19 препаратов витамина D может способствовать улучшению течения и прогноза заболевания. В литературе встречаются результаты интервенционных исследований, направленных на изучение влияния терапии колекальциферолом или кальцифедиолом на течение COVID-19. Так, применение колекальциферола и кальцифедиола в различных дозах и схемах показало некоторые клинические и лабораторные преимущества по сравнению с отсутствием добавок витамина D, при этом терапия кальцифедиолом способствовала более быстрому достижению нормального уровня обеспеченности витамином D [14, 15]. Однако имеются и противоположные результаты, в соответствии с которыми добавление к терапии препаратов витамина D не ассоциировано с улучшением течения COVID-19 [16]. Все это свидетельствует о необходимости проведения дальнейших, особенно интервенционных исследований.

Цель исследования — оценить влияние терапии колекальциферолом в дозе 100 000 МЕ на клинические и лабораторные показатели у больных со средним и тяжелым течением COVID-19, госпитализированных в инфекционный стационар.

Материал и методы

Одноцентровое открытое интервенционное рандомизированное исследование проведено в соответствии с принципами Хельсинкской декларации и одобрено этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России (протокол №1011-20-02C, 30.11.20). Все пациенты подписали информированное добровольное согласие на участие в исследовании.

Критерии включения: возраст от 18 до 75 лет; диагноз COVID-19 средней и тяжелой степени тяжести, подтвержденный лабораторно (методом РТ-ПЦР) и инструментально (по данным МСКТ ОГК); согласие на участие в исследовании.

Критерии исключения: состояния, влияющие на всасывание и метаболизм витамина D, такие как первичный гиперпаратиреоз или гиперкальциемия другой этиологии; клинически значимые заболевания желудочно-кишечного тракта и печени, мочевыделительной системы (расчетная скорость клубочковой фильтрации по CKD-EPI менее 45 мл/мин/1,73 м2); перенесенные онкологические заболевания (менее 5 лет назад) и гранулематозные заболевания; беременность и лактация; алкогольная и наркотическая зависимость.

Критерии невключения: пациенты с известной аллергической реакцией на водный раствор колекальциферола в анамнезе; пациенты, ежедневно принимавшие препараты витамина D в дозе более 1000 МЕ до отборочного визита.

В настоящее исследование включены соответствующие указанным критериям 129 больных (63 женщины, 66 мужчин), госпитализированных в инфекционный стационар ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России (Санкт-Петербург) с COVID-19 средней и тяжелой степени тяжести в период с декабря 2020 г. по февраль 2021 г.

Госпитализированные больные методом таблицы случайных чисел распределены в две группы в отношении 1:1: пациентам 1-й группы (n=65) в дополнение к основной терапии COVID-19 добавлен двукратный прием колекальциферола (аквадетрим, Medana Pharma S.A., Польша) в дозе 50 000 МЕ в 1-й и на 8-й дни госпитализации (суммарная доза 100 000 МЕ); больные 2-й группы (n=64) колекальциферол не получали.

У всех больных проанализированы антропометрические и клинические данные: рост, масса тела, индекс массы тела (ИМТ), а также наличие сопутствующей патологии. Оценены также степень тяжести заболевания, необходимость кислородной поддержки, день госпитализации от момента появления первых симптомов, количество койко-дней, частота переводов в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ). Степень тяжести COVID-19 оценивали в соответствии с временными методическими рекомендациями Министерства здравоохранения Российской Федерации (9-я версия от 26.10.20) [17] на основании данных клинической картины заболевания, в том числе проявлений острого респираторного дистресс-синдрома, острой дыхательной недостаточности, уровня SpO2, С-реактивного белка (СРБ) и других белков острой фазы, а также изменений органов грудной клетки по данным мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ).

Такие лабораторные показатели, как уровень 25(OH)D в сыворотке крови, белки острой фазы — С-реактивный белок (СРБ), лактатдегидрогеназа (ЛДГ), ферритин, а также показатели клинического анализа крови оценены в 1-й день госпитализации, до инициации основной терапии. На 9-й день госпитализации выполнена оценка уровней 25(ОН)D сыворотки крови, СРБ, а также клинического анализа крови. Уровни СРБ, ЛДГ измеряли на анализаторе иммунохимическом электрохемилюминесцентном Cobas e411 (Roche Holding AG, Швейцария), референсные диапазоны: 0—5 мг/л, 133—225 Ед/л соответственно. Уровень 25(OH)D и ферритина определяли на анализаторе биохимическом модульном Architect c8000 Processing Module (Abbott Laboratories, США) с использованием калибраторов и контрольных сывороток производителя, референсные диапазоны: 3,4—155,9 нг/мл и 64—111 нмоль/л соответственно. Забор образцов крови для определения уровня 25(OH)D сыворотки крови выполняли утром из локтевой вены, после чего кровь центрифугировали, разделяли на аликвоты и хранили в морозильной камере при температуре –70°C.

Дополнительно проанализированы результаты инструментальных исследований (объем и степень поражения легких по результатам МСКТ органов грудной клетки). Степень поражения легочной ткани установлена в соответствии с временными методическими рекомендациями Министерства здравоохранения Российской Федерации (9-я версия от 26.10.20): КТ1 (минимальный) — объем поражения <2%; КТ2 (средний) — объем поражения 25—50%; КТ3 (значительный) — объем поражения 50—75%; КТ4 (субтотальный) — объем поражения >75% [17].

Оценен характер основной терапии COVID-19. В период выполнения исследования лечение проводилось в соответствии с временными методическими рекомендациями Министерства здравоохранения Российской Федерации (9-я версия от 26.10.20) [17].

Для расчета размера выборки использовано программное обеспечение Power and Sample Size 2022 (Sealed Envelope, Великобритания). При 95% доверительном интервале (ДИ), 80% мощности и предполагаемой 10% доле выбывших участников из протокола исследования оптимальный размер выборки определен как 118 больных (59 в каждой группе). Статистический анализ выполнен в программе Jamovi, v. 2.3.2, 2022 (Jamovi Project, Австралия). Данные представлены в виде медианы и межквартильного размаха (25-й; 75-й персентили): Me [Q25; Q75]. Для оценки статистической значимости различий между двумя независимыми группами использовали U-критерий Манна—Уитни. Для оценки статистической значимости различий между двумя зависимыми показателями использовали W-критерий Уилкоксона. Для корреляционного анализа применяли критерий корреляции Спирмена. При оценке статистической значимости полученных результатов выбрана вероятность случайной ошибки менее 5% (p<0,05).

Результаты

В исследование включены 129 больных COVID-19 средней и тяжелой степени тяжести, госпитализированных в инфекционный стационар в период с декабря 2020 г. по февраль 2021 г. Характеристика больных представлена в табл. 1.

Таблица 1. Характеристика исходных клинических данных и лабораторных показателей у больных COVID-19 средней и тяжелой степени тяжести (1-й день госпитализации)

Параметры

1-я группа (n=65)

2-я группа (n=64)

p

Возраст, годы

57 [51; 66]

64 [55; 70]

0,03

Пол, женщины, n (%)

31 (47,7)

32 (50,0)

0,86

ИМТ, кг/м2

29,5 [25,5; 32,9]

28,9 [25,5; 31,4]

0,41

Ожирение, n (%)

28 (43,1)

22 (34,9)

0,43

СД, n (%)

17 (26,2)

24 (38,1)

0,84

ГБ, n (%)

46 (70,8)

49 (76,6)

0,31

ИБС, n (%)

16 (24,6)

14 (21,9)

0,12

Нейтрофилы, ·109

4,5 [2,4; 7,1]

4,2 [2,9; 5,9]

0,80

Лимфоциты, ·109

1,3 [0,8; 1,5]

1,04 [0,7; 1,4]

0,25

Соотношение содержания нейтрофилов и лимфоцитов

3,7 [2,2; 6,3]

4,3 [2,8; 7,8]

0,15

СРБ, мг/л

48,7 [21,1; 134,1]

49,78 [18,0;1 07,032]

0,73

Ферритин, нг/мл

610 [243; 610]

446,1 [237,8; 825,9]

0,12

ЛДГ, Ед/л

351 [261; 483]

327,5 [265,0; 495,25]

0,80

25(OH)D, нг/мл

17,8 [11,7; 25,4]

15,4 [11,0; 22,9]

0,47

Примечание. Данные представлены в виде медианы и межквартильного размаха — Me [Q25; Q75], а также в виде абсолютных и относительных частот — n (%). ИМТ — индекс массы тела; СД — сахарный диабет; ГБ — гипертоническая болезнь; ИБС — ишемическая болезнь сердца; СРБ — С-реактивный белок; ЛДГ — лактатдегидрогеназа; 25(OH)D — 25-гидроксивитамин D.

Как видно из табл. 1, возраст больных 1-й группы отличался от возраста больных 2-й группы: 57 [51; 66] лет и 64 [55; 70] года соответственно (p=0,03). Остальные исходные параметры в обеих группах не различались.

Уровень 25(OH)D в сыворотке крови в 1-й день госпитализации был одинаковым у пациентов исследуемых групп (p>0,05) и в среднем составил 17,8 [11,7; 25,4] нг/мл у пациентов 1-й группы и 15,4 [11,0; 22,9] нг/мл у пациентов 2-й группы (p=0,47). При оценке обеспеченности витамином D на момент госпитализации у 19 (14,7%) больных отмечен нормальный уровень 25(ОН)D, в то время как у 31 (24%) больного имелся недостаток, а у 79 (61,3%) больных — дефицит витамина D. Анализ уровня 25(OH)D выполняли в замороженных образцах сыворотки крови после окончания исследования, в связи с чем на момент рандомизации результат не был известен. Учитывая наличие плейотропных эффектов терапии колекальциферолом только у лиц с исходным недостатком и дефицитом витамина D [18], из окончательного анализа мы исключили данные 19 больных COVID-19 с исходным уровнем 25(OH)D в сыворотке крови более 30 нг/мл.

Таким образом, после исключения пациентов с нормальным уровнем обеспеченности витамином D детально проанализированы исследуемые показатели у 110 больных COVID-19 с исходным недостатком и дефицитом витамина D (табл. 2).

Таблица 2. Клинические и инструментальные данные, характер терапии больных COVID-19 средней и тяжелой степени тяжести с исходной недостаточностью и дефицитом витамина D

Параметры

1-я группа (n=56)

2-я группа (n=54)

p

День госпитализации от момента появления первых симптомов

8 [6; 10]

8 [6; 10]

0,37

Количество койко-дней

18 [14; 22]

17 [14; 23]

0,97

Степень тяжести

средняя, n (%)

52 (80)

51 (79,7)

0,36

тяжелая, n (%)

13 (20)

13 (20,3)

0,65

Исход

выписаны, n (%)

56 (100)

54 (100)

0,93

частота переводов в ОРИТ, n (%)

0

3 (6)

летальный исход, n (%)

0

0

Объем поражения легочной ткани, %

39 [30; 50]

30 [20; 45]

0,06

SpO2,%

95 [92; 97]

95 [92; 97]

0,51

Оксигенотерапия, n (%)

38 (68)

32 (59)

0,35

Терапия ГКС, n (%)

56 (100)

54 (100)

Дексаметазон, n (%)

47 (83,9)

43 (79,6)

0,67

Дексаметазон, мг

20 [14; 32]

24 [12; 32]

0,71

Преднизолон, n (%)

15 (26,7)

11 (20,3)

0,53

Преднизолон, мг

240 [203; 243]

210 [150; 240]

0,55

Терапия ингибиторами рецепторов IL-6, n (%)

16 (28,5)

18 (33,3)

0,59

Олокизумаб, n (%)

13 (23,2)

15 (27,7)

0,40

Левилимаб, n (%)

2 (3,5)

2 (3,7)

0,38

Тоцилизумаб, n (%)

4 (7,14)

3 (5,55)

0,74

Примечание. Данные представлены в виде медианы и межквартильного размаха — Me [Q25; Q75], а также в виде абсолютных и относительных частот — n (%). ОРИТ — отделение реанимации и интенсивной терапии; ГКС — глюкокортикостероиды; IL-6 — интерлейкин-6.

Как видно из представленных данных, больные обеих исследуемых групп не различались по характеру основной терапии (p>0,05), длительности госпитализации, степени тяжести и исходам заболевания (p>0,05).

Результаты лабораторных показателей в динамике в зависимости от характера терапии колекальциферолом представлены в табл. 3.

Таблица 3. Сравнительная характеристика лабораторных показателей больных COVID-19 средней и тяжелой степени тяжести (1-й и 9-й дни госпитализации)

Параметры

1-я группа (n=56)

2-я группа (n=54)

1-й день

9-й день

p

1-й день

9-й день

p

Уровень обеспеченности витамином D, n (%)

норма

13 (23)

1 (2)

недостаток

20 (36)

20 (36)

<0,001

11 (20)

3 (6)

0,03

<0,001*

дефицит

36 (64)

23 (41)

43 (80)

50 (92)

Уровень 25(OH)D, нг/мл

16,4 [11,0; 21,8]

22,8 [17,7; 27,7]

<0,001

13,9 [9,7; 17,4]

10,6 [8,4; 14,9]

<0,001

<0,001*

Нейтрофилы, ·109/L

4,3 [2,9; 6,0]

8,6 [5,17; 10,6]

<0,001

4,3 [2,9; 5,8]

6,4 [5,2; 8,6]

0,001

0,047*

Лимфоциты, ·109/L

1,3 [0,9; 1,5]

1,86 [1,3; 2,6]

<0,001

1,0 [0,7; 1,3]

1,58 [1,0; 2,0]

<0,001

0,03*

Соотношение содержания нейтрофилов и лимфоцитов

3,5 [2,2;5,3]

4,52 [2,62; 6,99]

0,058

4,7 [2,6; 7,3]

4,4 [2,73; 7,0]

0,87

0,71*

СРБ, мг/л

48,2 [22,7; 135,3]

2,0 [0,8; 4,7]

<0,001

47,5 [17,5; 99,0]

3,57 [1,45; 9,2]

<0,001

0,03*

Примечание. Данные представлены в виде медианы и межквартильного размаха — Me [Q25; Q75], а также в виде абсолютных и относительных частот — n (%). СРБ — С-реактивный белок. * — различия на 9-й день между группами.

Установлено, что медиана уровня 25(OH)D в сыворотке крови на фоне терапии колекальциферолом на 9-й день госпитализации у пациентов 1-й группы возросла на 40,7 [14,0; 78,4]% и в среднем составила 22,8 [17,7; 27,7] нг/мл. У 13 (23%) пациентов уровень обеспеченности витамином D соответствовал норме, у 20 (36%) пациентов отмечен его недостаток, а у 23 (41%) — дефицит. В то же время у пациентов 2-й группы медиана уровня 25(OH)D снизилась до 10,6 [8,4; 14,9] нг/мл, а Δ25(OH)D составила –18,2 [–28,8; 0,1]%. Лишь один пациент в этой группе на 9-й день госпитализации имел уровень 25(ОН)D выше 30 нг/мл, у 3 (6%) пациентов сохранялся недостаток, а у 50 (92%) — дефицит витамина D. При оценке показателей клинического анализа крови на фоне терапии колекальциферолом отмечены более высокие значения нейтрофилов и лимфоцитов на 9-й день госпитализации (p=0,047; p=0,025). Кроме того, уровень СРБ на 9-й день госпитализации был ниже у пациентов, получающих терапию витамином D в дополнение к стандартной терапии (p=0,028) (рисунок).

Влияние терапии колекальциферолом на лабораторные показатели, оцененные на 9-й день госпитализации, у больных COVID-19 средней и тяжелой степени тяжести.

Корреляционный анализ выявил наличие отрицательной связи между уровнем 25(OH)D и значением СРБ на 9-й день госпитализации (r= –0,28; p=0,02). Кроме того, выявлена отрицательная связь между уровнем 25(OH)D и количеством койко-дней (r = –0,23; p=0,006).

Обсуждение

При анализе полученных данных наблюдались различия в возрасте пациентов 1-й и 2-й групп: 57 [51; 66] лет и 64 [55; 70] года соответственно (p=0,03). Хорошо известно, что факторами риска тяжелого течения коронавирусной инфекции в настоящее время являются возраст старше 75 лет, а также мужской пол, морбидное ожирение и онкологические заболевания вне ремиссии, что подтвердили результаты систематического обзора A. Booth и соавт. [19]. Таким образом, различия в возрасте больных, получавших терапию колекальциферолом, не должны были существенно повлиять на результаты исследования.

Работы, опубликованные в последние годы, подтверждают высокую распространенность недостатка и дефицита витамина D у больных, госпитализированных в инфекционный стационар. По данным последних систематических обзоров и метаанализов, выявлена отрицательная связь между уровнем обеспеченности витамином D и течением/прогнозом новой коронавирусной инфекции [20, 21]. Таким образом, помимо известных факторов, отягощающих течение COVID-19 [19], низкий уровень 25(OH)D в настоящее время рассматривается как дополнительный модифицируемый фактор риска тяжелого течения COVID-19.

В мировой литературе встречаются разные схемы лечения препаратами витамина D в дополнение к основной терапии COVID-19. Однако на сегодняшний день нет окончательной позиции относительно их эффективности. Противоречивые выводы, вероятно, можно объяснить разными дозами, частотой приема, а также размерами и характером выборки пациентов, включенных в исследования. Так, результаты ряда исследований не показали статистически значимых различий дополнительного приема витамина D по сравнению с контрольной группой, получающей стандартную терапию COVID-19 [22, 23]. В то же время появляется все больше данных, свидетельствующих о положительных плейотропных эффектах терапии препаратами витамина D на течение и прогноз COVID-19 [14, 24].

Так, в испанском исследовании показано, что применение колекальциферола в дозе 10 000 МЕ/сут в течение 7 и 14 дней лечения повышало уровень 25(OH)D в сыворотке в среднем до 29 нг/мл, в то время как у пациентов, получающих 2000 МЕ/сут, — до 19 нг/мл (p<0,0001). Авторами отмечено, что прием колекальциферола в насыщающих дозах ассоциирован со снижением длительности госпитализации [25]. В другом исследовании применение колекальциферола в болюсных дозах от 224 000 до 500 000 МЕ в течение 3—14 дней у пациентов с исходно низким уровнем 25(OH)D ассоциировалось со снижением 14-дневной смертности при условии достижения значений 25(OH)D >30 нг/мл [26]. Некоторыми авторами рассматривалось применение кальцифедиола (25(ОН)D) с целью более быстрого достижения нормального уровня 25(OH)D в сыворотке крови по сравнению с колекальциферолом. Исследователи показали, что использование кальцифедиола (доза 532 мкг при поступлении и затем 266 мкг на 3-й, 7-й, 14-й, 21-й и 28-й дни) ассоциировано с более низкой смертностью в течение первых 30 дней у 79 больных, получавших лечение в стационаре [27].

Несмотря на показанные ранее положительные эффекты от применения колекальциферола в дозе 200 000 МЕ и более, в настоящем исследовании локальным этическим комитетом одобрена доза в виде 100 000 МЕ. Использование данной дозы в виде двух приемов по 50 000 МЕ — в 1-й и на 8-й дни госпитализации в дополнение к стандартной терапии приводило к увеличению уровня 25(OH)D в сыворотке крови на 40,7%, что свидетельствует о достижении более высоких концентраций в короткие сроки, несмотря на наличие инфекционного процесса. Такое повышение концентрации способствует отсутствию развития тяжелого дефицита, обусловленного инфекцией COVID-19 и ее терапией [28]. В то же время пациенты без дополнительной терапии колекальциферолом имели отрицательную динамику уровня 25(ОН)D в сыворотке крови, что может быть связано как с самим течением заболевания, так и с частым использованием глюкокортикостероидов (ГКС) у больных COVID-19. В настоящем исследовании не оценивалось содержание метаболитов витамина D и конечных продуктов в виде 1,25(OH)2D и 24,25(OH)2D, однако, по данным ряда исследований, ГКС повышают активность 24-гидроксилазы и приводят к ускорению катаболизма 25(ОН)D [29, 30].

В проведенном исследовании не получены значимые различия при сравнении количества летальных исходов и продолжительности госпитализации в обеих группах (p>0,05). Такой результат, вероятно, может быть связан с недостижением уровня 40—60 нг/мл 25(OH)D в сыворотке крови, рекомендованного ранее в зарубежных публикациях [25]. В нашем исследовании при сопоставлении исследуемых показателей установлена отрицательная корреляционная связь между уровнем 25(OH)D на 9-й день госпитализации и количеством койко-дней (r= –0,23; p=0,006).

Известно, что тяжелое течение COVID-19 характеризуется рядом иммунологических изменений, в том числе снижением абсолютного количества лимфоцитов в остром периоде заболевания. Результаты предыдущих исследований показали положительную связь между низким уровнем 25(OH)D и значениями лимфоцитов [12]. В настоящем исследовании при сравнении показателей клинического анализа крови на 9-й день госпитализации у пациентов, получавших насыщающую терапию колекальциферолом, отмечены более высокие показатели нейтрофилов и лейкоцитов (p=0,047; p=0,025).

Влияние терапии колекальциферолом на показатели острой фазы также активно обсуждается в мире. A. Rastogi и соавт. показали значительное снижение уровня фибриногена после добавления терапии колекальциферолом, при этом по другим белкам острой фазы такой закономерности не было [31]. В настоящем исследовании показана отрицательная корреляционная связь между уровнем 25(OH)D и СРБ на 9-й день госпитализации (r= –0,28; p=0,022). Показано также, что уровень СРБ на 9-й день госпитализации был ниже у пациентов, получавших терапию колекальциферолом в дополнение к стандартному лечению, по сравнению с пациентами, которые не получали терапию витамином D (p=0,03). Положительный эффект терапии колекальциферолом в виде снижения СРБ при воспалительных заболеваниях ранее продемонстрирован в систематическом обзоре N. Chen и соавт. [32]. Среди возможных механизмов влияния витамина D на уровень СРБ помимо участия в иммунном ответе и усилении противомикробных свойств иммунных клеток, включая моноциты и макрофаги [4—8], описано, что 1,25(OH)2D ингибирует продукцию моноцитами интерлейкина (IL)-6, который является основным регулятором синтеза СРБ в печени [33].

Следует также отметить, что лечение COVID-19 не должно завершаться на этапе выписки больного из стационара, так как значительное число пациентов имеют стойкие нарушения со стороны легочной, сердечно-сосудистой, нервной, эндокринной и скелетно-мышечной систем как в ранний, так и в отдаленный периоды после перенесенной инфекции, что требует комплексного лечения в амбулаторных условиях [34]. Принимая во внимание данные российского эпидемиологического исследования, продемонстрировавшего высокую распространенность дефицита и недостатка витамина D у населения России [35], а также учитывая плейотропные эффекты данного нутриента на механизмы воспаления, как основного патогенетического механизма пост-ковидного синдрома, лечение дефицита витамина D после перенесенного COVID-19 является важным элементом комплексной терапии. Однако, эффективность такой терапии у больных с пост-ковидным синдромом требует уточнения путем проведения дополнительных исследований.

Ограничения исследования

Ограничениями проведенного исследования являются применение колекальциферола в дозе 100 000 МЕ, отсутствие возможности определения содержания 25(ОН)D в период скрининга и включения больных в исследование, невозможность проведения анализа метаболитов витамина D, а также полученные различия в возрасте больных исследуемых групп.

Заключение

Таким образом, использование водного раствора колекальциферола в режиме болюсных доз суммарно 100 000 МЕ приводит к повышению уровня 25(OH)D в сыворотке, а также ассоциировано с более высокими значениями нейтрофилов, лимфоцитов и более низким уровнем С-реактивного белка в остром периоде COVID-19, вне зависимости от характера проводимой терапии (глюкокортикостероиды, ингибиторы IL-6). Полученные данные позволяют рассматривать применение колекальциферола в качестве дополнения к стандартной терапии COVID-19 средней и тяжелой степени тяжести. Однако требуется проведение дополнительных исследований, направленных на изучение эффектов терапии колекальциферолом в остром периоде COVID-19.

Финансирование. Исследование выполнено при финансовой поддержке Министерства науки и высшего образования Российской Федерации (соглашение №075-15-2022-301 от 20.04.2022).

Участие авторов: концепция и дизайн исследования — Т.Л. Каронова, Е.В. Шляхто; сбор и обработка материала, написание текста — К.А. Головатюк, А.А. Михайлова, Д.И. Лагутина, А.Т. Черникова; статистическая обработка данных — К.А. Головатюк, А.А. Михайлова; лабораторные исследования — Е.Ю. Васильева; редактирование — Т.Л. Каронова, Е.В. Шляхто.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.