Введение
Пандемия новой коронавирусной инфекции начиная с 2020 г. и до настоящего времени остается серьезным вызовом системе здравоохранения и здоровью населения во всем мире [1]. По мере неуклонного увеличения числа переболевших COVID-19 все более актуальной становится проблема профилактики, в частности вакцинопрофилактики, повторного заболевания и связанных с ним осложнений.
Вопрос вакцинации против вируса SARS-CoV-2 лиц, перенесших ранее COVID-19, нашел отражение во временных методических рекомендациях Минздрава России, а также в нескольких исследованиях [2—4]. Однако в целом этот вопрос еще недостаточно изучен. В частности, не разработаны подходы к оценке на этапе отдаленного наблюдения приверженности последующей вакцинации против SARS-CoV-2 пациентов, перенесших COVID-19, к сравнительной оценке состояния иммунного статуса у вакцинированных и невакцинированных в отдаленном постковидном периоде [5]. В связи с изложенным изучение данной проблемы представляется актуальным и практически значимым.
Цель исследования — оценить приверженность последующей вакцинации против SARS-CoV-2 пациентов, перенесших COVID-19, и их иммунный статус по результатам длительного наблюдения (через 12 мес и более после выписки из стационара).
Материал и методы
Проанализированы данные наблюдения 775 пациентов с установленным в стационаре диагнозом COVID-19 (возраст 57,5±1,4 года), из них 392 (50,6%) мужчин и 383 (49,4%) женщин, включенных в регистр ТАРГЕТ-ВИП. Дизайн исследования подробно изложен в предшествующих публикациях [6, 7]. Длительность наблюдения после госпитального лечения по поводу подтвержденной инфекции COVID-19 составила 13,7±3,0 мес. Группы сравнения перенесших COVID-19 пациентов составили: 190 (24,5%) вакцинированных за период наблюдения против SARS-CoV-2 и 585 (75,5%) невакцинированных. Сопоставлены характеристики пациентов: возраст, пол, наличие сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и некардиальных хронических заболеваний, тяжесть течения COVID-19, фактор курения, статус вакцинации против гриппа до и после госпитализации. Репрезентативную выборку составили 283 (36,5%) пациента (возраст 56,9±12,7 года; 44,9% мужчин), пришедших на амбулаторный прием в среднем через 14,6±4,1 мес после выписки из стационара, у которых оценен иммунный статус (титры IgG типов S и N, а также IgM). Данная выборка разделена на две группы сравнения: 97 (34,3%) вакцинированных против SARS-CoV-2 и 186 (65,7%) невакцинированных, сопоставлены указанные характеристики и показатели иммунного статуса пациентов данных групп. Определение титров иммуноглобулинов к SARS-CoV-2 выполнено с помощью наборов реагентов SARS-CoV-2-IgG количественный-ИФА-БЕСТ, SARS-CoV-2-IgM-ИФА-БЕСТ, SARS-CoV-2-IgG-ИФА-БЕСТ (АО «Вектор-Бест», Россия), предназначенных для качественного и количественного иммуноферментного выявления иммуноглобулинов. Набор для количественного определения иммуноглобулинов класса IgG к поверхностному S-гликопротеину SARS-CoV-2 (включая рецептор-связывающий домен RBD) в сыворотке крови методом твердофазного анализа использовали для оценки гуморального иммунного ответа на перенесенную инфекцию, вызванную вирусом SARS-CoV-2, а также для определения уровня поствакцинального иммунитета, сформированного на S-белок (включая RBD) вируса SARS-CoV-2. Набор для количественного определения иммуноглобулинов класса IgG к протеину нуклеокапсида (N) использовали для оценки гуморального иммунного ответа на перенесенную инфекцию, вызванную вирусом SARS-CoV-2.
Для статистической обработки данных использовали методы описательной статистики. Числовые данные представлены в виде среднего значения ± стандартное отклонение (M±SD). Статистическая значимость различий числовых данных оценена с помощью теста Стьюдента, категориальных данных — с применением критерия хи-квадрат (χ2). Различия считались статистически значимыми при p<0,05. Статистическую обработку данных проводили с помощью программы SPSS Statistics 20.0 (IBM, США).
Результаты
Между группами вакцинированных против SARS-CoV-2 и невакцинированных не выявлено значимых различий в возрасте, гендерных характеристиках, в доле случаев ССЗ, хронических некардиальных заболеваний и их сочетаний, в доле курящих (табл. 1).
Таблица 1. Характеристика находившихся под наблюдением в течение 12 мес пациентов, вакцинированных и не вакцинированных против SARS-CoV-2 после перенесенной инфекции COVID-19
| Характеристика пациентов | Вакцинированные против SARS-CoV-2 (n=190) | Не вакцинированные против SARS-CoV-2 (n=585) | p |
| Возраст, годы | 57,5±14,1 | 59,1±14,7 | >0,05 |
| Соотношение мужчин/женщин, n (%) | 99 (52,1) / 91(47,9) | 293 (50,1) / 292 (49,9) | 0,63 |
| Наличие ССЗ, n (%) | 101 (53,2) | 310 (53,0) | 0,97 |
| Хронические некардиальные заболевания, n (%) | 90 (47,4) | 288 (49,2) | 0,66 |
| Сочетание ССЗ и хронических некардиальных заболеваний, n (%) | 123 (64,7) | 408 (69,7) | 0,20 |
| Лечение в РО поводу COVID-19, n (%) | 9 (4,7) | 54 (9,2) | 0,49 |
| КТ3—4, n (%) | 89 (46,8) | 317 (54,2) | 0,08 |
| Лечение в РО и/или КТ3—4, n (%) | 89 (46,8) | 322 (55,0) | 0,048 |
Примечание. ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания; ОР — отделение реанимации; КТ3—4 — степень поражения легких по данным компьютерной томографии.
В группе невакцинированных в постковидном периоде была больше доля пациентов с анамнезом лечения в отделении реанимации по поводу COVID-19 и/или поражения легких 3—4-й степени по данным компьютерной томографии (КТ3—4): 55,0% по сравнению с 46,8% (p=0,048).
Доля курящих была меньше, хотя и незначимо, среди перенесших COVID-19 пациентов, вакцинированных против SARS-CoV-2 (3,7%; 7 из 190 человек), по сравнению с невакцинированными (6,0%; 35 из 583 человек) (p=0,22). При этом доля отказавшихся от курения, напротив, была выше, но также незначимо, среди вакцинированных (22,1%; 42 из 190 человек), чем среди невакцинированных (19,2%; 112 из 583 человек) (p=0,39).
При сравнении групп вакцинированных и невакцинированных в постковидном периоде, осуществивших амбулаторный визит через 12 мес после выписки из стационара (табл. 2), не выявлено статистически значимых различий по тем же характеристикам, что и в табл. 1. Отсутствие значимых различий тяжести клинического течения перенесенной ранее коронавирусной инфекции, возможно, обусловлено меньшим числом наблюдений.
Таблица 2. Характеристика пациентов, вакцинированных и не вакцинированных против SARS-CoV-2, из числа пришедших на амбулаторный прием через 12 мес после перенесенной инфекции COVID-19
| Характеристики пациентов | Вакцинированные против SARS-CoV-2 (n=97) | Не вакцинированные против SARS-CoV-2 (n=186) | p |
| Возраст, годы | 56,3±12,3 | 56,4±12,8 | > 0,05 |
| Соотношение мужчин/женщин, n (%) | 43 (44,3) / 54 (55,7) | 84 (45,2) / 102 (54,8) | 0,89 |
| Наличие ССЗ, n (%) | 47 (48,5) | 79 (42,5) | 0,34 |
| Хронические некардиальные заболевания, n (%) | 43 (44,3) | 86 (46,2) | 0,76 |
| Сочетание ССЗ и хронических некардиальных заболеваний, n (%) | 60 (61,9) | 114 (61,3) | 0,84 |
| Лечение в РО поводу COVID-19, n (%) | 5 (5,2) | 16 (8,6) | 0,29 |
| КТ3—4, n (%) | 46 (47,4) | 103 (55,4) | 0,20 |
| Лечение в РО и/или КТ3—4, n (%) | 46 (47,4) | 104 (55,9) | 0,17 |
Примечание. ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания; ОР — отделение реанимации; КТ 3—4 — степень поражения легких по данным компьютерной томографии.
В рамках регистра ТАРГЕТ-ВИП в случайной репрезентативной выборке перенесших COVID-19 пациентов (283 человека) во время амбулаторного визита в ФГБУ «НМИЦ терапии и профилактической медицины» Минздрава России взяты пробы крови с последующим определением титров антител к вирусу SARS-CoV-2.
Из данных табл. 3 следует, что титр антител IgG типа N повышен в 50,4% случаев, титр антител IgG типа S (полуколичественно) — в 98,6% случаев, титр антител IgG типа S (количественно) — также в 98,6% случаев, при этом среднее значение было 420±163 BAU/мл (норма <10 BAU/мл), т.е. в 42 раза выше порогового значения нормы.
Таблица 3. Число пациентов с повышенным и нормальным уровнем титра антител к SARS-CoV-2 (IgG*) и средние значения титра через 12 месяцев после перенесенной инфекции COVID-19
| Группы пациентов и среднее значение титра | IgG (N) | IgG (S) полуколичественный метод | IgG (S) количественный метод |
| С повышенным титром IgG, n (%) | 139 (50,4) | 278 (98,6) | 273 (98,6) |
| Среднее значение титра | 4,0±2,3 | 15,4±2,4 | 426±156 |
| С нормальным титром IgG, n (%) | 141 (49,6) | 4 (1,4) | 4 (1,4) |
| Среднее значение титра | 0,6±0,4 | 0±0 | 6±0 |
| Все пациенты | 280 | 282 | 277 |
| Среднее значение титра | 2,3±2,4 | 15,2±3,0 | 420±163 |
Примечание. * — антитела (класс IgG) к типам N и S белков вируса SARS-CoV-2. Антитела IgG к вирусу SARS-CoV-2, полуколичественный метод (тип N) ≤1,4 — уровень не повышен. Антитела IgG к вирусу SARS-CoV-2, полуколичественный метод (тип S) ≤1,1 — уровень не повышен. Антитела IgG к вирусу SARS-CoV-2, количественный метод (тип S) <10 BAU/мл — уровень не повышен.
Из пациентов, осуществивших амбулаторный визит, 97 (34,3%) пациентов были вакцинированы против SARS-CoV-2 в среднем через 12,3±2,7 мес после выписки из стационара и за 2,0±2,5 мес до амбулаторного визита. Средний возраст вакцинированных был 57,0±12,4 года, 43 (44,3%) мужчины. Группу сравнения составили 186 невакцинированных пациентов, средний возраст составил 56,8±12,9 года, 84 (45,2%) мужчины.
Из данных табл. 4 следует, что у больных, вакцинированных против вируса SARS-CoV-2 после перенесенного COVID-19, по сравнению с невакцинированными пациентами был выше уровень IgG типа S и не было значимых различий в уровнях IgG типа N и IgM. При сопоставлении титров IgG типа S в группах вакцинированных и невакцинированных пациентов в случае использования полуколичественного метода разница данного показателя составляла лишь 8,8% и была статистически незначимой (p>0,05), а при использовании более точного, количественного, метода выявлена выраженная значимость различий — 34,0% (p<0,001). Таким образом, для определения различий титров IgG типа S между группами сравнения применим только более чувствительный, количественный, метод.
Таблица 4. Средние значения титров антител к вирусу SARS-CoV-2 (IgG и IgM) у вакцинированных и невакцинированных пациентов через 12 мес после перенесенной инфекции COVID-19
| Число пациентов | IgG (N), коэффициент позитивности | IgG (S полуколич.), RLU | IgG (S колич.), BAU/мл | IgM, коэффициент позитивности |
| Вакцинированные пациенты (n=97) | 2,6±2,9 (p>0,05) | 16,0±1,7 (p>0,05) | 505±103* (p<0,001) | 1,7±2,1 (p>0,05) |
| Невакцинированные пациенты (n=186) | 2,1±2,0 | 14,7±3,4 | 376±171 | 1,8±2,6 |
Примечание. * — статистическизначимые различия между вакцинированными и невакцинированными пациентами. RLU — relative light unit (относительная световая единица); BAU — binding antibody unit (единица связывания антител).
В табл. 5 приведены данные о титре IgM у пациентов, перенесших COVID-19, в том числе у вакцинированных и не вакцинированных против SARS-CoV-2 в отдаленном периоде наблюдения после госпитального лечения по поводу COVID-19.
Таблица 5. Число пациентов с повышенным и нормальным уровнем титра антител к вирусу SARS-CoV-2 (IgM) и средние значения титра у пациентов через 12 мес после перенесенной инфекции COVID-19
| Группы пациентов и среднее значение титра | IgM | ||
| вакцинированные против SARS-CoV-2 | не вакцинированные против SARS-CoV | все | |
| С повышенным титром IgM, n (%) | 41 (42,3) | 59 (35,8) | 100 (38,2) |
| Среднее значение титра | 3,1±2,6 | 3,9±3,4 | 3,6±3,1 |
| С нормальным титром IgM, n (%) | 56 (57,7) | 106 (64,2) | 162 (61,8) |
| Среднее значение титра | 0,6±0,2 | 0,5±0,3 | 0,5±0,2 |
| Все пациенты | 97 | 165 | 262 |
| Среднее значение титра | 1,7±2,1 | 1,8±2,6 | 1,8±2,4 |
Примечание. Антитела IgM к вирусу SARS-CoV-2, полуколичественный метод (тип S) ≤1,1 — уровень не повышен.
В среднем для всей группы пациентов титр IgM был умеренно повышен (коэффициент сопряженности составил 1,8 при норме ≤1,1), но его повышение зарегистрировано лишь в 38,2% случаев. Однако у этих пациентов повышение титра IgM не сопровождалось ни данными анамнеза о недавно перенесенной повторной коронавирусной инфекции, ни клиническими симптомами болезни. Информативность и целесообразность определения титра IgM у пациентов в отдаленном периоде после перенесенной коронавирусной инфекции с целью исключения случаев недавно перенесенной повторной инфекции COVID-19 неясны и требуют уточнения в ходе дальнейших исследований и накопления массива данных.
В группе перенесших ранее COVID-19 пациентов, вакцинированных против SARS-CoV-2, по сравнению с невакцинированными была статистически значимо выше частота вакцинации против гриппа как до COVID-19 — в 34,8% случаев (64 из 184 пациентов с наличием данных) по сравнению с 21,9% случаев (125 из 571 человека с наличием данных) (p=0,0004), так и после референсной госпитализации по поводу коронавирусной инфекции — в 37,0% случаев (70 из 189 пациентов с наличием данных) по сравнению с 15,0% случаев (83 из 552 человек с наличием данных) (p<0,0001). Эти данные также указывают на то, что после COVID-19 по сравнению с периодом до коронавирусной инфекции в группе вакцинированных против SARS-CoV-2 возросла, хотя и незначимо, доля привитых против гриппа (с 34,8% до 37,0%; p=0,65), при этом в группе невакцинированных против SARS-CoV-2 доля привитых против гриппа статистически значимо снизилась (с 21,9% до 15,0%; p=0,003). Статус приверженности/неприверженности вакцинации против гриппа до и после референсной госпитализации («да—да», «нет—нет») сохранялся неизменным в группах вацинированных и не вацинированных против SARS-CoV-2: в 67,9% случаев (125 из 184 человек) и в 80,6% (445 из 552 человек) (p=0,0004).
Обсуждение
Полученные в настоящем исследовании данные указывают на то, что за период длительного наблюдения пациентов (в среднем 14 мес) после госпитального лечения по поводу COVID-19 лишь меньшинство (24,5%) из них вакцинированы против SARS-CoV-2. Вакцинация до референсной госпитализации была невозможна, так как в период включения в исследование еще не были созданы вакцины против SARS-CoV-2. Данные о приверженности вакцинопрофилактике у лиц, перенесших ранее коронавирусную инфекцию, нами найдены лишь в одной работе — популяционном исследовании, проведенном в Индонезии. В публикации по результатам этого исследования указана более высокая приверженность вакцинопрофилактике повторного заболевания COVID-19 у перенесших ранее COVID-19 пациентов (65%) [8]. Большинство научных работ, посвященных исследованиям в области приверженности вакцинации против SARS-CoV-2, сосредоточены на отношении к вакцинации и готовности получить вакцину, а не на оценке доли вакцинированных [9]. По данным систематического обзора и метаанализа, включающего 58 656 опрошенных, отобранных из 28 крупных национально-репрезентативных выборок исследований в 13 странах, со временем намерение вакцинироваться уменьшалось. Так, в исследованиях, в которых собирались данные на ранней стадии пандемии, доля лиц, намеревающихся вакцинироваться, составляла 79% по сравнению с 60% в исследованиях, проводившихся через полгода после начала пандемии. Нежелание вакцинироваться было ассоциировано с женским полом, молодым возрастом, низким уровнем дохода и образования, а также с состоянием здоровья [10]. В исследовании UCL COVID-19 Social Study, проведенном с участием 32 361 опрошенного, 16% респондентов продемонстрировали высокий уровень недоверия к вакцинам, что ассоциировалось с низким уровнем образования, более низким годовым доходом, несоблюдением государственных рекомендаций по COVID-19, при этом 14% респондентов сообщили о нежелании получать вакцину от COVID-19, а 23% не были уверены. Основными предикторами как неопределенности в отношении вакцины против SARS-CoV-2, так и отказа от нее, были группы опрошенных с низким доходом, не вакцинированных против гриппа в предшествующем году, не соблюдавших правительственные рекомендации по COVID-19, а также лица женского пола и проживающие с детьми [5].
При сравнении групп вакцинированных и не вакцинированных против SARS-CoV-2 пациентов, т.е. приверженных и не приверженных вакцинопрофилактике повторного заболевания COVID-19, выявлена статистически значимо более высокая частота анамнеза тяжелого и жизнеугрожающего течения заболевания в группе непривитых (не приверженных вакцинации). Возможно, это отчасти обусловлено более тяжелым состоянием пациентов в постковидном периоде, в связи с чем им труднее было приложить усилия для прибытия на место вакцинации, преодолеть организационные трудности. Данный факт требует уточнения по результатам накопления данных при более длительном наблюдении пациентов в исследовании. В доступных нам источниках литературы не удалось найти описания подобных различий.
Среди вакцинированных против SARS-CoV-2 доля курящих пациентов после перенесенной инфекции COVID-19 была меньше, чем среди невакцинированных (3,7% по сравнению с 6,0%; p=0,22). При этом доля отказавшихся от курения была, напротив, несколько выше среди привитых (22,1% по сравнению с 19,2%), но также статистически незначимо (p=0,39). Для решения вопроса о статистической значимости различий доли курящих и отказавшихся от курения среди вакцинированных и невакцинированных пациентов, ранее перенесших COVID-19, необходимо получение большего объема данных в ходе продолжения наблюдения в рамках настоящего исследования. Сходные данные о более низкой приверженности вакцинации против SARS-CoV-2 у курящих получены в ряде других исследований [11], а также в исследованиях, посвященных вакцинопрофилактике гриппа. Так, в многоцентровом проспективном исследовании эффективности вакцинопрофилактики гриппа у 817 лиц с болезнями системы кровообращения доля курящих оказалась статистически значимо выше среди невакцинированных пациентов [12].
В нашей работе зафиксирована более высокая частота вакцинации против гриппа (как до, так и после коронавирусной инфекции) среди вакцинированных против SARS-CoV-2. Это объясняется прежде всего общностью приверженности пациентов различным рекомендациям врачей, в том числе рекомендациям по вакцинопрофилактике различных инфекционных заболеваний. В ряде исследований ранее выявлена более высокая приверженность вакцинопрофилактике у пациентов, комплаентных врачебным рекомендациям по здоровому образу жизни, по коррекции факторов риска и медикаментозной терапии хронических заболеваний [13, 14]. По-видимому, сходное отношение пациентов к вакцинопрофилактике против гриппа и против SARS-CoV-2 также объясняется данными закономерностями.
Наличие у вакцинированных против SARS-CoV-2 пациентов более высокого титра IgG типа S объясняется как перенесенной ранее коронавирусной инфекцией, так и фактом вакцинации [15, 16]. Напротив, уровень титра IgG типа N объясняется только анамнезом COVID-19 [17], поэтому не выявлено значимых различий данного показателя в группах вакцинированных и не вакцинированных против SARS-CoV-2. Сходные данные получены в продолжающемся в настоящее время исследовании СИРИУС (Состояние Иммунной системы и исходы у лиц, вакциниРованных протИв вирУСа SARS-CoV-2), в котором исследовали уровень антител к S-белку в различные периоды после введения вакцин, одобренных к применению на территории России. Выраженный и статистически значимый прирост уровня IgG к S-белку наблюдался на 42-й день в группе вакцинированных «Гам-КОВИД-Вак». В данном исследовании оценивали исходный уровень IgG к S-белку. Однако в данное исследование не включались лица с перенесенной ранее коронавирусной инфекцией [18]. В другом иследовании изучали уровень титра IgG типа N у 2421 донора плазмы, перенесшего COVID-19. У 97,6% доноров титр IgG к N-белку против SARS-CoV-2 оставался положительным в конце периода наблюдения со средним временем наблюдения 16 нед. У всех 10 пациентов, за которыми была возможность наблюдать более 40 нед (в среднем 44 нед после перенесенного заболевания), титр IgG к N-белку все еще был положительным [19].
В ряде исследований продемонстрировано, что гибридный иммунитет, полученный от предшествующей инфекции и вакцинации, может обеспечить как количественные, так и качественные преимущества за счет «импринтинга популяций эффекторных CD4+ Т-лимфоцитов с улучшенными противовирусными свойствами и повышения эффективности и широты ответов В-клеток и антител» [16, 20].
Вопросы сопоставления приверженности пациентов первичной и повторной вакцинации против SARS-CoV-2, иммунного статуса у лиц, перенесших COVID-19 однократно и повторно, будут проанализированы нами в последующих статьях по результатам наблюдения пациентов через 24—36 мес после перенесенной инфекции COVID-19.
Заключение
В рамках регистра ТАРГЕТ-ВИП в ходе длительного наблюдения (в среднем 14 мес) 24,5% пациентов после COVID-19 вакцинированы против SARS-CoV-2 с целью профилактики повторной коронавирусной инфекции. При сопоставлении групп, вакцинированных и не вакцинированных против SARS-CoV-2 в отдаленном постковидном периоде, не выявлено статистически значимых различий возраста, гендерных характеристик, доли случаев ССЗ, хронических некардиальных заболеваний и их сочетания, доли курящих. В группе невакцинированных была значимо больше доля случаев наличия в анамнезе факта лечения в отделении реанимации и/или поражения легких 3—4-й степени по данным КТ. В группе вакцинированных против SARS-CoV-2 была больше доля лиц, вакцинированных также против гриппа (как в период до COVID-19, так и за период наблюдеиия), что указывает на общность приверженности пациентов вакцинации против обоих вышеуказанных вирусных заболеваний.
Через год после выписки из стационара титр антител IgG типа N был повышен в 50,4% случаев, а титр антител IgG типа S как при полуколичественном, так и при количественном методах определения — в 98,6% случаев, при этом среднее значение титра IgG типа S было в 42 раза выше нормы. На этапе амбулаторного визита у вакцинированных пациентов в среднем через 2 мес после вакцинации, которая, в свою очередь, проводилась через 12 мес наблюдения после COVID-19, уровень IgG типа S был на 34% выше, чем у невакцинированных пациентов, перенесших ранее COVID-19; уровни IgG типа N в группах сравнения статистически значимо не различались. Как количественный, так и полуколичественный методы оценки частоты наличия повышенного титра IgG типа S показали свою высокую эффективность, однако для сравнения данного показателя между группами приемлем только количественный метод.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов